FOLFOX6_FOLFIRI优化给药全身化疗联合TACE治疗结直肠癌肝转移.pdf

371实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 临床研究DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.059FOLFOX6/FOLFIRI 优化给药全身化疗联合 TACE 治疗结直肠癌肝转移邱国钦，陈玉强，许英艺，林智才，刘昌华厦门大学附属成功医院暨陆军第七十三集团军医院肿瘤中心，福建 厦门 361003通信作者：刘昌华，E-mail：摘要：目的 观察 FOLFOX6/FOLFIRI 方案（奥沙利铂或伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）优化给药全身化疗联合经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）治疗结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的疗效和安全性。方法 回顾性分析 2009 年 11 月至 2018 年 11 月本院收治的 89 例 CRLM 患者，分为两组：化疗联合 TACE组 45 例采用 FOLFOX6 和（或）FOLFIRI 方案常规剂量优化给药的全身化疗联合 TACE；单纯化疗组 44 例仅采用 FOLFOX6和（或）FOLFIRI 方案全身化疗；均 28 d 为 1 个周期。治疗 2 个周期后比较两组患者的近期疗效及不良反应发生情况，并随访比较患者的 1、2 和 3 年生存率。结果 化疗联合 TACE 组治疗的客观缓解率为 71.1%，高于单纯化疗组的 47.7%（P0.05）；患者 1、2 和 3 年生存率和中位生存期分别为 91.1%、55.6%、31.1%和 30.8 个月，均高于单纯化疗组的 70.5%、31.8%、13.6%和18.8个月（均P0.05）。化疗联合TACE组除出现短暂发热和轻度肝区胀痛等栓塞后综合征外，肝功能损害较单纯化疗组严重，而骨髓抑制、消化道反应和神经毒性等均较单纯化疗组轻（均 P0.05）。结论 对于不可切除的 CRLM，FOLFOX6/FOLFIRI 方案优化给药的全身化疗联合 TACE 治疗较传统全身化疗具有更高的近期疗效，可延长患者生存期，且不良反应可耐受。关键词：结直肠癌；肝转移；全身化疗；介入治疗；经导管肝动脉化疗栓塞；临床疗效Optimized administration of FOLFOX6/FOLFIRI systemic chemotherapy combined with TACE in treatment of colorectal liver metastases Qiu Guoqin,Chen Yuqiang,Xu Yingyi,Lin Zhicai,Liu ChanghuaDepartment of Oncology,Chenggong Hospital Affi liated to Xiamen University,the Ground Force 73rd Military Hospital of The Chinese Peoples Liberation Army,Xiamen 361003,ChinaCorresponding to:Liu Changhua,E-mail:Abstract:Objective To observe the efficacy and safety of FOLFOX6/FOLFIRI regimen(oxaliplatin or irinotecan+calcium folinate+5-fluorouracil)optimized systemic chemotherapy combined with transcatheter hepatic arterial chemoembolization(TACE)in the treat-ment of colorectal liver metastases(CRLM).Methods A total of 89 patients with CRLM admitted to our hospital from November 2009 to November 2018 were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups:the chemotherapy+TACE group(45 patients treated with FOLFOX6/FOLFIRI regimen with routine dose optimization for systemic chemotherapy combined with TACE)and the che-motherapy group(44 patients receiving only systemic chemotherapy of FOLFOX6/FOLFIRI regimen).A course of treatment was both 28 days.After 2 cycles of treatment,the short-term efficacy and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups,and the 1-,2-,and 3-year survival rates of patients were compared during follow-up.Results The objective response rate of the che-motherapy+TACE group was 71.1%,which was higher than that of the chemotherapy group(47.7%,P0.05).The 1-,2-and 3-year sur-vival rates and median survival time of the chemotherapy+TACE group were 91.1%,55.6%,31.1%and 30.8 months,respectively,which were all higher than those of the chemotherapy group(70.5%,31.8%,13.6%and 18.8 months,all P0.05).Post-embolism syndromes such as transient fever and mild pain in the liver area occurred in the chemotherapy+TACE group.Liver function damage was more serious in the chemotherapy+TACE group than that in the chemotherapy group(P0.05),while bone marrow suppression,digestive tract reaction and neurotoxicity were less serious than those in the chemotherapy group(all P3 个月，KPS 评分60 分；（3）年龄 2075 岁；（4）无手术指征或患者拒绝手术；（5）化疗方案为 F0LF0X6 和（或）FOLFIRI 方案。排除标准：（1）肝外脏器转移；（2）肝功能 Child-Pugh C 级，门脉癌栓主干完全阻塞而无侧支循环；（3）肝转移灶占全肝 70%；（4）合并其他系统严重疾病，可能影响疗效与安全性判断者；（5）V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）和 V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体 B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）检测非野生型；（6）联合其他抗肿瘤治疗者；（7）临床资料不完整者。化疗联合 TACE 组患者年龄 2279 岁，单纯化疗组年龄2476 岁。两组患者性别、年龄和原发部位等一般资料比较，差异均无统计学意义（均 P0.05，表 1），具有可比性。本研究已通过陆军第七十三集团军医院医学伦理委员会审批。1.2治疗方法单纯化疗组采用 FOLFOX6 或 FOLFIRI 方案全身化疗：奥沙利铂 85 mg/m2静脉滴注 2 h 或伊立替康 180 mg/m2静脉滴注 1 h，d1，d15；亚叶酸钙 400 mg/m2静脉滴注 2 h，d1；5-氟尿嘧啶400 mg/m2静推，继以 2 400 mg/m2持续静脉泵入46 h，d1，d15；28 d 为 1 个周期。化疗联合 TACE 组采用 FOLFOX6 或 FOLFIRI方案优化给药全身化疗联合 TACE 治疗。具体用法：对化疗方案中的 d1 用药进行改良优化，即TACE 术当天先给予亚叶酸钙 400 mg/m2静脉滴注2 h。Seldinger 技术经股动脉穿刺置管，若为右半结肠癌则将导管插至肠系膜上动脉，左半结肠癌则插管至肠系膜下动脉，直肠癌则插管至双侧髂内动脉直肠支。造影观察肿瘤血供情况后进行肿瘤供养动脉区域灌注化疗（根据不同方案：奥沙利铂 85 mg/m2或伊立替康 180 mg/m2、5-氟尿嘧啶 400 mg/m2的各 1/2 量）。再将导管插入至腹腔干或肝总动脉造影，了解肝转移灶的位置及供血情况，并超选插管至肝肿瘤供养动脉进行区域灌注化疗（5-氟尿嘧啶 400 mg/m2的另 1/2 量）。然后行瘤灶栓塞，栓塞剂为超液化碘油与化疗药物（奥沙利铂 85 mg/m2或伊立替康 180 mg/m2的另 1/2 量）的混悬剂，栓塞度以造影剂流动停滞，碘油用量根据病灶的数目大小、血供及碘油聚积情况而定，本组碘油用量 525 mL，并酌情加用明胶海绵颗粒强化栓塞。最后患者回病房后继以 5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2持 续 静 脉 泵 入 46 h。2 周 后 按 原FOLFOX6 或 FOLFIRI 方案全身化疗 1 次（同单纯Key words:colorectal cancer;liver metastasis;systemic chemotherapy;interventional therapy;transcatheter hepatic arterial chemoem-bolization;clinical efficacy373实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 化疗组 d15 用法），28 d 为 1 个周期。两组患者均每 2 个周期进行 1 次疗效评价，若未出现肿瘤进展或严重不良反应则继续治疗至6 个周期。其中化疗联合 TACE 组若肝病灶内碘油沉积致密，转移灶坏死明显，则在 TACE 时仅行灌注化疗而不加栓塞。若病情进展，则 FOLFOX6 和FOLFIRI 互换方案继续治疗，而化疗联合 TACE 组仍联合 TACE 治疗。1.3疗效评价两组患者均于治疗前及治疗后 3 d 和 1 周查血常规和肝肾功能；治疗前及治疗后 1 个月行上腹部和盆腔 CT 检查；并记录治疗的不良反应；治疗2 个周期后比较两组患者的近期疗效及不良反应发生情况。按改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）评价近期疗效：完全缓解（complete remission，CR），所有靶病灶的瘤内动脉强化消失；部分缓解（partial remission，PR），存活靶向病变直径之和减少30%；疾病进展（progressive disease，PD），靶瘤直径增大20%或出现新肿瘤；疾病稳定（stable disease，SD），介于 PR 和PD 之间6。以 CR+PR 计算客观缓解率（objective response rate，ORR）。1.4随访同一化疗方案治疗 6 个周期后，若病情稳定则随访，治疗结束后 1、3 和 6 个月各复诊 1 次，继而每 6 个月复诊 1 次。随访检查项目包括 CT、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）及相关实验室检查。自治疗之日计算患者的 1、2 和 3年生存率和中位生存时间（median survival time，MST），至死亡、失访或生存 3 年随访截止日为随访终点，并计算所有死亡患者的平均生存时间。1.5统计学分析应用 SPSS 22.0 软件进行数据分析。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用 2检验。计量资料采用均数 标准差（xs）表示，组间比较采用 t 检验。生存分析采用 Log-rank 检验。以 P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1近期疗效比较化疗联合 TACE 组 45 例患者完成 TACE 治疗212 次，平均 7.4 次/例；联合全身化疗 212 个周期，平均 6.8 个周期/例。单纯化疗组 44 例患者完成全身化疗424个周期，平均13.3个周期/例。化疗联合 TACE 组 ORR 为 71.1%，高于单纯化疗组的 47.7%（P80 分3739肝转移灶数量0.5800.4463 个12153 个3329肝转移灶最大径0.9270.3365 cm14185 cm3126Child-Pugh0.1140.736A 级2526B 级2018化疗方案1.2730.529FOLFOX6118FOLFIRI913两方案交替2523注TACE：经 导 管 肝 动 脉 化 疗 栓 塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization）374Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 MST 为 30.8 个月（95%CI：19.9434.66 个月），长于单纯化疗组的 18.8 个月（95%CI：15.8821.73个月），差异具有统计学意义（2=7.702，P=0.006）。2.3不良反应比较化疗联合 TACE 组患者除出现 TACE 特有的短暂发热和轻度肝区胀痛等栓塞后综合征外，一过性肝功能损害较单纯化疗组严重（均 P0.05，表3），均经对症处理后 1 周内逐渐缓解；而恶心呕吐、口腔炎、腹泻、骨髓抑制和神经毒性等均较单纯化疗组轻（均 P0.05）。两组患者均未出现不可耐受或影响进一步治疗的毒性反应。3讨论CRLM 是结直肠癌治疗的重点和难点之一，患者预后极差，未经治疗的 MST 仅 6.9 个月，不可切除的 5 年生存率 5%7-8。但与其他肿瘤不同，CRLM 患者中约 2/3 仅发生肝转移，而无肝外转移，这给 TACE 的应用提供了可行条件。与正常肝组织75%由门静脉供血不同，CRLM 肝病灶 90%95%由肝动脉供血。而肿瘤生长活跃需要大量的血和氧，且其被杀伤力度与化疗药物浓度呈正相关，药物浓度增加 1 倍，可提高肿瘤细胞杀伤力 10 倍9。TACE 通过导管将高浓度化疗药物直接注入肿瘤所在部位，可在其间质部位产生炎性反应，引起纤维组织增生，抑制肿瘤生长，同时可导致供瘤动脉血管内膜损伤，使血管狭窄或闭塞，血流减慢，与全身化疗比较，可提高肿瘤组织的局部药物浓度968 倍10，从而达到提高化疗效果并减少全身不良反应。药代动力学研究也显示，经肝动脉灌注 5-氟尿嘧啶和 5-氟脱氧尿苷,其 97%99%经肝脏清除和代谢，进入体循环的药物很少，肝摄取率注TACE：经 导 管 肝 动 脉 化 疗 栓 塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization）图 1化疗联合 TACE 组与单纯化疗组结直肠癌肝转移患者的生存曲线比较Fig.1Comparison of survival curves of patients with colorectal liver metastases between the chemotherapy+TACE and chemo-therapy groups累积生存率（%）化疗联合 TACE 组单纯化疗组化疗联合 TACE 组-删失单纯化疗组-删失100806040200102030生存时间（月）405060表 3化疗联合 TACE 组与单纯化疗组结直肠癌肝转移患者不良反应情况比较（例）Table 3Comparison of adverse reactions of patients with colorectal liver metastases between the chemotherapy+TACE and chemotherapy groups(case)不良反应化疗联合 TACE 组（n=45）单纯化疗组（n=44）2值P 值12 级34 级发生率（%）12 级34 级发生率（%）肝区胀痛23562.25011.424.6650.01发热11228.9204.59.4080.002转氨酶升高31375.69225.022.7470.01恶心呕吐24257.830579.54.8890.027口腔炎204.46213.64.2100.040腹泻408.98318.24.1210.042骨髓抑制17548.9241281.810.6270.001周围神经炎9224.414643.24.3260.038注TACE：经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization）表 2化疗联合 TACE 组和单纯化疗组结直肠癌肝转移患者疗效比较（例，%）Table 2Efficacy comparison of patients with colorectal liver metastases in the chemotherapy+TACE and chemotherapy groups(case,%)组 别例 数CRPRSDPDORR化疗联合 TACE 组451（2.2）31（68.9）9（20.0）4（8.9）32（71.1）*单纯化疗组440（0.0）21（47.7）10（22.7）13（29.5）21（47.7）注TACE：经 导 管 肝 动 脉 化 疗 栓 塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization）；CR：完 全 缓 解（complete remission）；PR：部分缓解（partial remission）；SD：疾病稳定（stable disease）；PD：疾病进展（progressive disease）；ORR：客观缓解率（objective response rate）；*与单纯化疗组比较，2=5.050，P=0.025375实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 高达 95%以上，首过效应显著11。在此基础上进行肝动脉碘油栓塞，可通过周围小动脉进入肝窦，选择性沉积在肿瘤组织，导致肿瘤缺血坏死，并延长化疗药物与肿瘤细胞的直接接触时间，起到化疗和栓塞的双重作用12。因而从理论上讲，TACE对于 CRLM 局部病灶的疗效要优于全身化疗。Gruber-Rouh 等13对 564 例 CRLM 患者进行3 384 次 TACE 治疗，局部用药包括单用丝裂霉素、丝裂霉素+吉西他滨/伊立替康/伊立替康和顺铂，栓塞剂为碘化油和淀粉微球，结果显示，局部肿瘤控制率（disease control rates，DCR）为 64.9%，患者 1、2 和 3 年生存率和 MST 分别为 62%、28%、7%和 14.3 个月，疗效较好。一项回顾性研究分析81 例行 TACE 治疗的不可切除 CRLM 患者，分为局部用药中雷替曲塞+奥沙利铂+吡柔比星组 61例和氟脲苷+奥沙利铂+吡柔比星组 20 例，两组ORR 分别为 67.2%和 45.0%，DCR 分别为 86.9%和 80.0%，中 位 总 生 存 期（overall survival，OS）分别为 14.0 个月和 13.0 个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为 2.1 个月和 2.4 个月，基于雷替曲塞或氟脲苷的 TACE 均是 CRLM 安全有效的治疗14。一项 Meta 分析共纳入 5 项常规 TACE（n=746）和 5 项药物洗脱微球TACE（n=222）治疗不可切除和化疗难治性 CRLM的前瞻性研究；结果显示，两种 TACE 均可延长患者生存期和缓解症状，ORR、1 年生存率以及MST 分别为 23%和 36%、70%和 80%以及 16 个月和 16 个月15。最近 1 项单中心研究结果显示，TACE 治疗 53 例全身化疗失败的不可切除 CRLM患者的 ORR 和 DCR 分别为 52.8%和 79.2%，中位 OS 和 PFS 分别为 15 个月和 6 个月，也显示出TACE 较好的局部控制率和生存益处16。但由于 CRLM 患者可能存在隐匿性肝外转移，加上 TACE 药物受肝脏首过效应的影响，在其他血管中药物浓度低，在延长 PFS 和 OS 方面，单独应用 TACE 并不比全身化疗更具优势17。因此目前多主张 TACE 联合全身化疗，在提高局部疗效的同时减少肝外转移机会，进而更好地改善患者 OS 率。一项回顾性研究分析 86 例孤立性不可切除的 CRLM 患者，其中 40 例 TACE 联合全身化疗，局部用药为氟脲苷，全身化疗方案为含奥沙利铂或伊立替康 靶向治疗，中位 OS 为 32.8 个月，高于 46 例仅接受全身化疗的患者的 15.3 个月（P0.05）；多因素分析提示，TACE 联合全身化疗是影响生存的独立预测因子18。国内研究也得到类似结果19，对 40 例 CRLM 患者进行 TACE 联合全身化疗，局部用药包括奥沙利铂、顺铂、5-氟尿嘧啶、多柔比星和丝裂霉素等，全身化疗包括FOLFOX、FOLFIRI 和 XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案；这 40 例患者的 1、3 和 5 年生存率和 MST 分别为 92.5%、32.5%、7.5%和 30.5 个月，均高于对照组 40 例单纯全身化疗患者的 85.0%、10.0%、2.5%和 17.5 个月（均 P0.05），且不增加不良反应发生率。而另有研究报道，86 例 CRLM患者接受TACE 联合SOX 方案（替吉奥+奥沙利铂）全身化疗，其 ORR、DCR 以及年和年生存率分别为 69.8%、86.0%、76.7%和 46.5%，均高于单纯 TACE 治疗的对照组（51.2%、72.1%、55.8%和 34.9%），差异均具有统计学意义（均 P0.05）5。这表明 TACE 与全身化疗的联合应用可以进一步提高疗效，延长患者生存期。然而 TACE 联合全身化疗的最佳组合，目前国内外尚无统一标准。不同研究在 TACE 及全身化疗使用的化疗药物、剂量和治疗间隔时间等方面各不相同，疗效也有较大差异。而 GERCOR 研究将FOLFOX 和 FOLFIRI 方案按“伊立替康-奥沙利铂”和“奥沙利铂-伊立替康”的不同顺序静脉化疗，结果两组 ORR 均为 55%左右，中位 OS 均为 21 个月左右，奠定了这 2 种方案迄今仍同为晚期结直肠癌化疗的一线标准方案且可互换为二线方案20。因此，本研究中，化疗联合 TACE 组在不调减 FOLFOX/FOLFIRI 方案剂量的情况下，对方案中第 1 天给药方法进行优化，通过 TACE 进一步提升局部药物浓度，并有效阻断肝转移灶动脉供血，使其缺血坏死，减轻肿瘤负荷，降低全身化疗的耐药机会；同时通过保留方案中第 1 天的5-氟尿嘧啶持续静脉泵入和第 15 天的全身化疗，尽可能提高全身化疗药物浓度，促使药物到达肿瘤周围由肝动脉和门静脉混合形成的新生毛细血管网，杀死或抑制残存肿瘤细胞，从而使局部治疗和全身治疗达到最大程度的互补作用。结果显示，其 ORR 为 71.1%，优于单纯化疗组的 47.7%（P0.05）；患者的 1、2 和 3 年生存率以及 MST 分别为 91.1%、55.6%、31.1%和 30.8 个月，均高于对照组的 70.5%、31.8%、13.6%和 18.8 个月（均P0.05），表明该优化给药联合治疗在提高近期疗效和生存率方面均优于单独全身化疗。由于 TACE 导致组织缺血坏死，从而诱导细376Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 胞因子的表达和炎性反应表现，其术后一般会引发不同程度的栓塞后综合征。本研究中，化疗联合TACE 组患者除出现短暂发热（28.9%）和腹胀痛（62.2%）等 TACE 特有的栓塞后综合征外，转氨酶升高发生率为 75.6%，高于单纯化疗组的 25.0%（P0.05），但以 12 级反应为主，经对症处理后1 周内缓解，提示在 TACE 术前应正确评价肝功能储备，合理掌握栓塞剂量，并尽可应用微导管技术栓塞，术后加强保肝治疗，以降低肝功能损害。而骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、神经毒性和口腔炎等均较单纯化疗组轻（均 P0.05）。这表明化疗联合 TACE 组虽然未调减 FOLFOX/FOLFIRI 方案用药剂量，但与单纯化疗组的传统全身化疗比较，化疗药物仍然更多直接作用于肿瘤，加上 TACE 的肝脏首过效应，药物分流进入体循环相对更少，因而引起的全身不良反应也更轻。综上所述，对于不可切除或不愿手术的 CRLM患者，采用 FOLFOX6/FOLFIRI 方案的优化给药全身静脉化疗联合经供瘤动脉区域灌注化疗和肝动脉化疗栓塞比单纯传统全身化疗具有更高的近期疗效和生存获益，且不良反应可耐受，为 CRLM患者提供了一种安全有效的治疗新策略。参考文献：1 米迷,翁姗姗,陆德珉,等.2021 年晚期结直肠癌治疗研究进展J.实用肿瘤杂志,2022,37(1):23-28.2 Siegel 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