靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞治疗三重难治性多发性骨髓瘤的研究进展.pdf

综述通信作者:张金巧,Em a i l:z h j q 7 21 6 3.c o m靶向B CMA的嵌合抗原受体T细胞治疗三重难治性多发性骨髓瘤的研究进展陈 瑾,吕鸿雁,刘晗,刘建宁,卢佳配,张金巧(河北医科大学第三医院 血液内科,河北 石家庄0 5 0 0 5 1)摘 要:目前,尽管在以蛋白酶体抑制剂(P I s)、免疫调节剂(I M i D s)和抗C D 3 8单克隆抗体(M o A b s)等为主的新药时代下,多发性骨髓瘤(MM)患者的生存期得到了显著的提高,但复发与进展仍不可避免,复发后对后续治疗的反应持续时间越来越短,最终出现顽固性耐药。三重难治性多发性骨髓瘤(T C R MM)是目前治疗的难点。B细胞成熟抗原(B CMA)是MM理想的靶抗原,靶向B CMA的嵌合抗原受体T细胞(C A R-T)疗法产生了持久而深度的缓解,显著改善了T C R MM患者的预后。现结合相关文献对上述疗法在临床方面的最新进展进行综述,旨在为临床治疗提供更多理论参考。关键词:多发性骨髓瘤;分泌酶抑制剂;靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T细胞;嵌合抗原受体;T细胞治疗中图分类号:R 7 3 3.3 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 4-5 8 3 X(2 0 2 3)0 7-0 6 5 4-0 5d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 4-5 8 3 X.2 0 2 3.0 7.0 1 2 多发性骨髓瘤(m u l t i p l em y e l o m a,MM)是一种以骨髓中浆细胞异常增生并产生克隆性免疫球蛋白,以及骨骼破坏为特征的恶性肿瘤性疾病,其独特的生物学特性使大多数患者难逃原发耐药或疾病复发的不良结局。参考F r o s t&S u l l i v a n报告及国家癌症中心发布的 2 0 2 2年全国癌症报告1,中国MM新发患者2 0 2 0年人数为1 1.4万人,到2 0 2 4年达到1 6.7万人。MM的治疗往往使用治疗线(l i n e so f t h e r a p y,L OT)的数量指导预后。有研究2表明,与使用L OT相比,难治性药物/药物类别的数量更易区 分 同 质 患 者,三 重 难 治 性MM(t r i p l e-c l a s sr e f r a c t o r ym u l t i p l em y e l o m a,T C RMM)3是对至少1种蛋白酶体抑制剂(p r o t e a s o m ei n h i b i t o r s,P I s)、免疫调节剂(i mm u n o m o d u l a t o r yd r u g s,I M i D s)和抗C D 3 8单克隆抗体(m o n o c l o n a l a n t i-b o d i e s,M o A b s)难治。嵌合抗原受体T细胞治疗(c h i m e r i ca n t i g e nr e c e p t o r,C A R-T)是利用T细胞免疫消除MM细胞的新型免疫疗法。在这种细胞过继的免疫治疗中,首先将患者或健康人的T细胞在体外通过基因工程技术,插 入 可 识 别 肿 瘤 细 胞 并 能 激 活T细 胞 的C A R,再将经过体外扩增的C A R-T细胞回输,攻击表达相关抗原的肿瘤细胞。目前,C A R-T在治疗急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞瘤等疾病中取得了良好的效果。MM是C A R-T细胞治疗研究最多的血液系统肿瘤之一4。M e t a分析5显示,在接受C A R-T治疗(包含C A R靶向的7种抗原)的复发/难治性MM(r e l a p s e d/r e f r a c t o r yMM,R RMM)患者中,客观缓解率(O R R)为7 7%,微小残留病(m i n i m a lr e s i d u a l d i s e a s e,MR D)阴性率为7 8%,中位无进展生存期(m e d i a ns u r v i v a l,m P F S)8个月。34级细胞因 子 释 放 综 合 征(c y t o k i n er e l e a s es y n d r o m e,C R S)和神经毒性(n e u r o l o g i ct o x i c i t i e s,NT)分别为1 4%和1 3%,表明C A R-T治疗R RMM的有效性和安全性。C A R-T的出现彻底改变了MM的治疗前景。C A R-T治疗的靶点包括B细胞成熟抗原(Bc e l lm a t u r a t i o na n t i g e n,B CMA)、G蛋白偶联受体C类5组成员D、信号传导的淋巴细胞激活分子家族7、C D 1 9、C D 3 8、C D 1 3 8等6。其中,B CMA因其在骨髓瘤细胞中过表达,在其他组织中表达有限,使得其成为MM治疗中一个有吸引力的靶点7。正在进行中的C A R-T细胞研究概况,见表1。1 单靶点C A R-T1.1 I d e c a b t a g e n ev i c l e u c e l I d e c a b t a g e n ev i c l e u c e l(i d e-c e l)于2 0 2 1年3月被美国食品药品监督管理局(F o o da n dD r u gA d m i n i s t r a t i o n,F D A)批准、2 0 2 1年8月 被 欧 洲 药 品 管 理 局(E u r o p e a n M e d i c i n e sA g e n c y,EMA)批准。作为全球首款治疗MM的靶向B CMAC A R-T细胞药物,用于治疗先前L OT4(F D A)、3(EMA)(包 括P I s、I M i D s和 抗C D 3 8M o A b s)的R RMM,推 荐使用剂量为(3 0 0-4 6 0)1 06C A R-T细胞。456 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7表1 靶向B CMA的C A R-T产品数据汇总产品名称例数试验名称及阶段靶点先前L OTT C R MM(%)OR R(%)C R(%)疗效C R S 3级(%)N T 3级(%)i d e-c e l81 2 8 K a r MM a I期试验B CMA中位:68 4.07 3.03 3.0m P F S:8.8月mO S:1 9.4月5.03.0b b 2 1 2 1 797 2 C R B-4 0 2期试验B CMA中位:66 8.06 9.02 8.0 mDOR:1 7.0 0月4.04.0c i l t a-c e l1 07 4 L E G E N D-2期试验B CMA中位:3-8 7.87 3.0mDOR:2 3.2 6月m P F S:1 8.0 4月9.50.09 7 C AR T I TUD E-11 b/2期试验B CMA中位:68 7.69 7.98 2.5 m P F S、mO S未达到4.11 1.3BM 3 8C AR-T1 12 3 期试验B CMA/C D 3 8中位:4-8 7.05 2.5 m P F S:1 7.2 0月2 2.00.0G C 0 1 2 F1 22 8 期试验B CMA/C D 1 9中位:59 6.08 9.37 5.0 mDOR未达到7.10.0A L L O-7 1 51 34 2 UN I V E R S A L 期试验B CMA3五重难治:4 2.96 1.5(D L 3、D L 4)NAmDOR:8.3 0月2.00.0 注:B CMA:B细胞成熟抗原;C AR-T:嵌合抗原受体T细胞;L OT:治疗线;T C R MM:三重难治性多发性骨髓瘤;m P F S:中位无进展生存期;mO S:中位总生存期;mDOR:中位缓解持续时间;OR R:总客观缓解率;C R:完全缓解;NA:未获取;D L 3:剂量水平3;D L 4:剂量水平4 I d e-c e l结 构 包 含 抗B CMA单 链 可 变 片 段、C D 1 3 7共刺激基序和C D 3-z e t a信号域,是一种利用慢病毒载体转导靶向B CMA C A R基因的T细胞,能持久表达抗B CMAC A R分子,持续作用于骨髓瘤细胞,发挥抗肿瘤活性1 4。在不同的B CMA表达水平下,甚至在B CMA为可溶性的情况下,i d e-c e l在体外均能有效杀伤肿瘤细胞,且在MM小鼠模型中显示出快速、持续的消灭肿瘤细胞和1 0 0%的存活率。I d e-c e l的期试验8(C R B-4 0 1)结果显示,3 3例患者中,总客观缓解率(o b j e c t i v er e s p o n s er a t e,O R R)为8 5%,完全缓解率(c o m p l e t er e s p o n s e,C R)为4 5%,部 分 缓 解(p a r t i a lr e s p o n s e,P R)患 者MR D均为阴性,m P F S为1 1.8个月。2例(6%)发生3级C R S,1例(3%)发生可逆的4级NT。期试验1 5(K a r MM a)结果相似,纳入1 2 8例患者,先前L OT3,8 4%为T C R MM。O R R为7 3%,C R为3 3%。MR D达阴性占总体的2 6%,占C R患者的7 9%,m P F S和 中 位 总 生 存 期(m e d i a n o v e r a l ls u r v i v a l,mO S)分别为8.8个月和1 9.4个月。34级C R S发生率为5%,3级NT发生率为3%。细胞动力学分析8证实,在输注后6个月,4 9例中有2 9例(5 9%)发现C A R-T细胞,1 2个月时,1 1例中有4例(3 6%)发现C A R-T细胞,表明持久性良好。一项研究1 6评估了标准i d e-c e l在真实世界的临床结局。1 0 8例接受i d e-c e l治疗,剂量为一次性回输3 0 04 6 01 06C A R-T细胞,第3 0d时,O R R为8 3%,C R为3 4%,34级C R S发生率为4%。真实世界的研究与期相比较,更多患者为五类药物耐药且体能状态更差,但安全性及3 0 d的总缓解率与临床试验人群相当甚至更佳。但因上市时间较短,数据尚不充分,有待展开更大规模的探讨。1.2 b b 2 1 2 1 7 b b 2 1 2 1 7是在i d e-c e l基础上开发的产品,与i d e-c e l使用相同的C A R分子,但加入P I 3 K抑 制 剂-b b 0 0 7培 养,用 以 富 集 记 忆 型T细 胞。b b 2 1 2 1 7显著富集了记忆型T细胞的同时耗竭了高度分化或衰老的T细胞9。对记忆/衰老标志物的表达与临床结果相关性的研究9显示,与长效记忆型T细胞形成相关的C D 1 2 7高表达与缓解持续时间(d u r a t i o no f r e s p o n s e,D O R)呈正相关,而与D O R呈负相关的是与T细胞分化相关的多种标志物,表明记忆型T细胞的富集可能会改善R RMM患者的临床结局。b b 2 1 2 1 7的期 试 验(C R B-4 0 2),纳 入7 4例R RMM患者。第6 3届美国血液年会公布数据1 7,显示,截至2 0 2 1年2月1 6日共7 2例接受治疗,中位L OT为6,T C RMM占6 8%,清淋后接受1 5 01 06、3 0 01 06或4 5 01 06C A R-T细 胞 的 单 次 输 注。O R R为6 9%,C R为2 8%,非常好的部分缓解(VG P R)为5 8%,中位D O R(m e d i a nD O R,mD O R)为1 7个月。C R S发生率7 5%,主要为12级,NT发生率为1 5%,仅有3例为34级,表明整体安全性良好。1.3 C i l t a c a b t a g e n ea u t o l e u c e l C i l t a c a b t a g e n ea u t o l e u c e l(c i l t a-c e l,L C A R-B 3 8 M,J N J-4 5 2 8)是国内研发的靶向B CMA的C A R-T。因结合了具有“双抗原表位”特 异 性 的 单 链 可 变 片 段,所 以 包 含2个B CMA靶向单域抗体。2 0 2 2年2月获F D A批准,用于先前L OT4的MM患者,成为中国首个自主研发并在美国上市的细胞药物,也是继i d e-c e l之后全球第二款靶向B CMA的C A R-T。在疗效方面,c i l t a-c e l通常优于i d e-c e l1 0。L E G E N D-21 8是中国多中心的期试验,首次将c i l t a-c e l应用于人体,对安全性与疗效进行了长期的评估,是目前应用C A R-T治疗R RMM最长随访556 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7时间的试验。共纳入7 4例患者,中位L OT为3,大多数患者既往暴露于P I(7 3.0%)或I M i D(8 7.8%),6 4.9%的患者同时暴露于两者,自体造血干细胞移植后复发占2 4.3%,合并髓外病变(e x t r a m e d u l l a r yd i s e a s e,EMD)占2 9.7%。输注后3个月,7 0例存活以评 价 疾 病 状 态,O R R为8 7.8%,C R为7 3%,6 7.6%为MR D阴性。中位随访时间为4 7.8个月,mD O R为2 3.2 6个月,m P F S为1 8.0 4个月。C R S发生率为9 1.9%,其中34级C R S发生率为9.5%。试验截止时,仍存活的3 9例中,1 6例有持续的C R而无疾病进展,考虑c i l t a-c e l可能会改变骨髓瘤细胞的遗传学特征或肿瘤微环境,对于C A R-T治疗后进展超2年者,可能会促使骨髓瘤细胞对既往治疗药物重新敏感化。髓外浆母细胞具有高侵入性,对常规治疗耐药,合并EMD者反应持续时间通常明显缩短,但在该研究1 9中,存在1例无病生存期为6 0个月的合并广泛EMD的患者,反映了c i l t a-c e l对耐药的髓外浆母细胞的强大杀伤力。C A R T I TUD E-12 0是在 美 国 进 行 的 多 中 心 的1 b/2期试验。共纳入9 7例R RMM患者,中位L OT为6,T C R MM8 7.6%,五重耐药4 2.3%。清淋后单次输注目标剂量为0.7 51 06(0.51.01 06)C A R-T/k g。截至2 0 2 2年1月1 1日,O R R为9 7.9%,严格意义的完全缓解(s C R)为8 2.5%。6 1例可进行MR D评估的患者中,5 6例(9 1.8%)达到MR D阴性,MR D阴性持续时间6个月和1 2个月者分别为6 8%和5 5%。中位随访时间2 7.7个月,m P F S、mO S未达到。2 7个月时P F S率为5 4.9%,O S率7 0.4%。最常见的34级不良事件为血液学不良事件,但在第6 0 d大多可恢复至2级。C R S发生率为9 4.8%,其中34级C R S发生率为4.1%,34级NT发生率为1 1.3%,风险/获益情况有利。高危亚组大多数对c i l t a-c e l治疗亦有反应,经治疗O R R为9 5.1%1 0 0%。单药、低剂量即可引起深度且持久的缓解。c i l t a-c e l具有持续的临床获益,因m P F S未达到,许多患者临床获益仍在继续。在单次注入c i l t a-c e l后,从中位随访时间为1 2个月时6 7%的s C R到2 7.7个月时8 2.5%的s C R2 1,表明反应深度和持久性相关。2 双靶点C A R-T靶向B CMA的C A R-T疗效显著,但复发率仍高达4 5%2 2,其中4%3 3%出现B CMA的抗原丢失或下调,但是其他浆细胞标志物,如C D 3 8、免疫治疗靶点,如C S 1在即使疾病进展的情况下仍可稳定表达。在单靶点免疫疗法存在原发耐药和复发的情况下,为缓解这些限制,设计了双特异性C A R s1 1,成为克服抗原逃逸的有效方法。2.1 B CMA/C D 3 8(BM 3 8C A R-T)M e i等2 3设计的单中心期试验,构建了靶向B CMA和C D 3 8的人源化双特异性BM 3 8C A R-T。2 3例R RMM患者接 受 治 疗,结 果 显 示,O R R为8 7%,s C R为5 2.2%,VG P R为1 7.4%,MR D阴性率为8 7%。在合并EMD患者中,C R为5 6%,P R为3 3%,表明对EMD亦 有 很 好 缓 解。中 位 随 访 时 间 为9个 月,m P F S为1 7.2个月。2例复发患者在骨髓瘤细胞上仍存在B CMA和C D 3 8的表达,在9个月时,7 7.8%的患者体内可检测到BM 3 8C A R-T细胞,1 2个月时,6 2.2%的患者可检测到。C R S发生率为8 7%,其中大部分为12级(6 5%),未观察到NT。BM 3 8C A R-T可分别识别B CMA和C D 3 8,与C D 3 8结合可能有助于抗B CMA单链抗体与骨髓瘤细胞上的B CMA结合,同时B CMA的结合可以反向增强C D 3 8的结合,这种协同结合可能有助于增强BM 3 8C A R-T对B CMA+、C D 3 8+的肿瘤细胞的细胞毒性。同时,BM 3 8C A R-T在异种移植小鼠模型中也表现出很强的抗骨髓瘤活性。F e n g等2 4研究的国内首创的利用逆病毒载体技术构建双特异性C A R-T。B CMA-O R-C D 3 8-T a n-C A R或C D 3 8-O R-B CMA-T a n-C A R的抗原结合域由抗B CMA单链抗体和抗C D 3 8单链抗体组成,通过连接肽4串联连接。双抗原C A R修饰的靶向性并不 影 响 这 种C A R的 转 导 效 率,且 与 单 个 靶 向C A R-T细胞或C D 3 8-O R-B CMA-T a n-C A R细胞相比,B CMA-O R-C D 3 8-T a n-C A R细胞表现出更强的细胞毒性。这些B CMA-O R-C D 3 8T a n-C A R-T细胞可以在骨髓瘤小鼠中实现完全的肿瘤清除,并且未观察到复发,为B CMAC A R-T细胞疗法中抗原逃逸的挑战提供了有效的解决方案。2.2 B CMA/C D 1 9(G C 0 1 2 F)部分R RMM患者在治疗后无反应,可能因小部分骨髓瘤细胞克隆后可表达C D 1 9(分化较差的骨髓瘤细胞或骨髓瘤样干细胞)导致1 2。G C 0 1 2 F是全球首个基于F a s TC A R技术且同时靶向B CMA和C D 1 9的C A R-T产品,其制备时间大大缩短,仅需2 23 6h。我国期临床研究1 3显示,纳入2 8例R RMM患者,在清淋后分为3个剂量组(D L 1、D L 2、D L 3)接受G C 0 1 2 F的单次输注治 疗,分别为11 05、21 05、31 05C A R-T细胞/k g。中位诊断时间4年,656 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.7中位L OT为5,T C R MM患者9 6%。截至2 0 2 2年1月2 6日,3组O R R分别为1 0 0%、8 0%和9 3.8%,在2 7例 可 进 行MR D评 估 的 患 者 中,阴 性 率 为1 0 0%。所有患者中VG P R为8 5.7%,MR D阴性同时达s C R的患者7 5%。中位随访时间6.3个月,mD O R未达到。C R S主要为低级别,3级C R S仅有2例(7.1%),未观察到NT。G C 0 1 2 F治疗可获得深度且持久的缓解,且具有良好安全性,MR D阴性率非常高,其高效的制备工艺对高危R RMM患者尤为有利。3 通用型C A R-T(A L L O-7 1 5)通用型C A R-T对于疾病进展快的患者,有效避免了因制备时间过长而无法使用的情况。部分患者受放化疗或自身免疫抑制的影响,导致T细胞耗竭、衰老并发生功能缺陷,最终影响制备C A R-T细胞的质量,且自体C A R-T制备时易被肿瘤细胞污染,因肿瘤细胞经转导后也可表达C A R,其表面抗原可与自体的C A R结合,从而逃避靶向攻击,最后导致疗效不佳,通用型C A R-T作为同种异体C A R-T可有效规避,亦可进行针对不同靶点的C A R-T联合治疗以提高疗效,减少耐药。A L L O-7 1 5是一款靶向B CMA的同种异体通用型C A R-T,去除了T C R 和C D 5 2。2 0 2 1年4月,F D A授予A L L O-7 1 5再生医学先进疗法的资格认定,用于治疗R RMM患者。A L L O-7 1 5多中心的期临床试验2 5纳入4 7例R RMM患者,L OT3,五重难治4 2.9%。清淋后分为4个剂量组(D L 1、D L 2、D L 3、D L 4),分别为4 01 06、1 6 01 06、3 2 01 06和4 8 01 06C A R-T细胞。对2 6例D L 3和D L 4组的患者进行疗效分析显示,O R R为6 1.5%,VG P R为3 8.5%,VG P R的患者中,MR D阴性率为8 0%,中位随访时间7.4个月,mD O R为8.3个月。在该 研究中,较高 剂量组(3 2 0、4 8 01 06C A R-T)表现为较高的VG P R率和MR D阴性率。C R S发生率为5 2.4%,主要为低级别,仅有1例为3级C R S,3级以上感染的发生率为1 2.8%。显示了良好的安全性和疗效,但较其他自体C A R-T而言仍有待进一步提高。4 联合分泌酶抑制剂B CMA可被分泌酶从肿瘤细胞表面裂解,使得用于C A R-T细胞识别的配体密度降低,并释放可溶性 的B CMA,从 而 抑 制C A R-T的 功 能。靶 向B CMA的C A R-T联 合分 泌 酶 抑 制 剂(g a mm as e c r e t a s e i n h i b i t o r,G S I)治疗R RMM患者的期首次试验2 6显示,G S I可提高浆细胞表面B CMA密度2 7。在1 4例可评估疗效的患者中,1 3/1 4例获得缓解,8/1 4例疗效C R。在既往未接受B CMA治疗的患者中,中位P F S未达到,既往接受B CMA治疗的患者中,中位P F S为2个月(P0.0 1)。5 C A R-T治疗后复发C h e n等2 8回顾性分析了4 9例经C A R-T治疗后复发的患者,在整合了既往的治疗情况、疾病复发情况、合并症及并发症等多种因素的基础上,制定了后 续 抗 骨 髓 瘤 治 疗(s u b s e q u e n t a n t i-m y e l o m at h e r a p i e s,s AMT),该 治 疗 包 括 基 于 抗C D 3 8M o A b s、泊马度胺、二次C A R-T方案等,结果显示,在可评估的患者中,s AMT的O R R达3 5%,临床获益率为6 5%。在接受二次C A R-T患者中,尤其是人源性C A R-T患者的m P F S可达1 4.3个月。可见,二次C A R-T治疗的意义重大。6 小结与展望C A R-T治疗T C R MM疗效显著,在临床试验和真实世界中均显示了强大的抗T C R MM活性,且通过一次回输就可实现长期的疾病控制和缓解,有利于提高MM患者的生活质量甚至回归到正常生活。B CMA成为当下最热门的靶点,G P R C 5 D作为另一个有竞争力的靶点。尽管C A R-T为T C R MM患者的治疗提供了更多选择,但仍应基于疾病的相关因素进行个体化筛选。T C R MM患者仍面临诸多挑战,如治疗后的复发,复发的机制是什么,复发后的治疗方案如何选择,不同作用靶点如何选择最优。随着正在进行和未来进行的更多临床试验的不断完善,这些问题将得到解答,且C A R-T联合其他疗法的综合治疗有望成为治愈MM的新策略,为T C R MM患者带来临床获益。参考文献:1 Z h e n gR,Z h a n gS,Z e n g H,e ta l.C a n c e ri n c i d e n c ea n dm o r t a l i t y i nC h i n a,2 0 1 6J.JN a t l C a n c e rC e n t,2 0 2 2,2(1):1-9.2 G o e lU,C h a r a l a m p o u sC,K a p o o rP,e ta l.D e f i n i n gd r u g/d r u gc l a s sr e f r a c t o r i n e s s v sl i n e s o ft h e r a p yi n r e l a p s e d/r e f r a c t o r ym u l t i p l em y e l o m aJ.B l o o dC a n c e rJ,2 0 2 3,1 3(1):1 1.3 C o s t aL J,H u n g r i aV,M o h t yM,e ta l.H o wI t r e a t t r i p l ec l a s s r e f r a c t o r ym u l t i p l em y e l o m aJ.B rJH a e m a t o l,2 0 2 2,1 9 8(2):2 4 4-2 5 6.4 L iD,L iX,Z h o uWL,e t a l.G e n e t i c a l l ye n g i n e e r e dTc e l l s f o rc a n c e ri mm u n o t h e r a p yJ.S i g n a lT r a n s d u c tT a r g e tT h e r,2 0 1 9,4:3 5.5 Y a n gQ,L iX,Z h a n gF,e t a l.E f f i c a c ya n ds a f e t yo fC A R-Tt h e r a p y f o r r e l a p s e o r r e f r a c t o r y m u l t i p l e m y e l o m a:As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i sJ.I n t JM e dS c i,2 0 2 1,756 临床荟萃 2 0 2 3年7月2 0日 第3 8卷 第7期 C l i n i c a lF o c u s,J u l y2 0,2 0 2 3,V o l 3 8,N o.71 8(8):1 7 8 6-1 7 9 7.6 S o e k o j o C Y,C h n g W J.T r e a t m e n t h o r i z o n i n m u l t i p l em y e l o m aJ.E u r JH a e m a t o l,2 0 2 2,1 0 9(5):4 2 5-4 4 0.7 R i c k e r tR C,J e l l u s o v aJ,M i l e t i cAV.S i g n a l i n gb yt h et u m o rn e c r o s i sf a c t o rr e c e p t o rs u p e r f a m i l yi n B-c e l lb i o l o g y a n dd i s e a s eJ.I mm u n o lR e v,2 0 1 1,2 4 4(1):1 1 5-1 3 3.8 R a j eN,B e r d e j aJ,L i n Y,e ta l.A n t i-B CMA C A R T-C e l lt h e r a p yb b 2 1 2 1i nr e l a p s e do rr e f r a c t o r y m u l t i p l e m y e l o m aJ.NE n g l JM e d,2 0 1 9,3 8 0(1 8):1 7 2 6-1 7 3 7.9 M a n i e rS,I n g e g n e r eT,E s c u r eG,e ta l.C u r r e n ts t a t ea n dn e x t-g e n e r a t i o nC A R-Tc e l l si nm u l t i p l em y e l o m aJ.B l o o dR e v,2 0 2 2,5 4:1 0 0 9 2 9.1 0 C h e k o lA E,Y i b e l t a lS M,T a d e l eA F,e ta l.C i l t a c a b t a g e n ea u t o l e u c e l:T h es e c o n da n t i-B CMA C A R T-c e l lt h e r a p e u t i ca r m a m e n t a r i u m o fr e l a p s e do rr e f r a c t o r y m u l t i p l e m y e l o m aJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 2,1 3:9 9 1 0 9 2.1 1 D aVM,D i e t r i c hO,T r u g e rM,e ta l.H o m o z y g o u sB CMAg e n ed e l e t i o ni nr e s p o n s et oa n t i-B CMA C A R T c e l l si nap a t i e n tw i t hm u l t i p l em y e l o m aJ.N a tM e d,2 0 2 1,2 7(4):6 1 6-6 1 9.1 2 W a n g Y,C a oJ,G u W,e ta l.L o n g-t e r m f o l l o w-u p o fc o m b i n a t i o no fB-c e l lm a t u r a t i o na n t i g e na n dC D 1 9c h i m e r i ca n t i g e nr e c e p t o rTc e l l s i nm u l t i p l em y e l o m aJ.JC l i nO n c o l,2 0 2 2,4 0(2 0):2 2 4 6-2 2 5 6.1 3 D u J,J i a n g H,D o n g B,e t a l.U p d a t e d r e s u l t s o f am u l t i c e n t e r f i r s t-i n-h u m a n s t u d y o f B CMA/C D 1 9 d u a l-t a r g e t i n gf a s t C A R-T G C 0 1 2 Ff o rp a t i e n t s w i t hr e l a p s e d/r e f r a c t o r y m u l t i p l e m y e l o m a(R RMM)J.JC l i n O n c o l,2 0 2 2,1 6_s u p p l(4 0):8 0 0 5.1 4 F r i e d m a n KM,G a r r e t t T E,E v a n sJ W,e ta l.E f f e c t i v et a r g e t i n g o f m u l t i p l e B-C e l l m a t u r a t i o n a n t i g e n-e x p r e s s i n gh e m a t o l o g i c a lm a l i g n a n c e sb ya n t i-B-c e l l m a t u r a t i o na n t i g e nc h i m e r i ca n t i g e nr e c e p t o rTc e l l sJ.H u mG e n eT h e r,2 0 1 8,2 9(5):5 8 5-6 0 1.1 5 M u n s h iN C,A n d e r s o n L J,S h a h N,e ta l.I d e c a b t a g e n ev i c l e u c e l i nr e l a p s e da n dr e f r a c t o r ym u l t i p l em y e l o m aJ.NE n g l JM e d,2 0 2 1,3 8 4(8):7 0 5-7 1 6.1 6 H a n s e nD K,S i d a n aS,P e r e sL C,e t a l.I d e c a b t a g e n ev i c l e u c e lf o r r e l a p s e d/r e f r a c t o r ym u l t i p l em y e l o m a:R e a l-w o r l de x p e r i e n c e f r o mt h em y e l o m aC A R Tc o n s o r t i u mJ.JC l i nO n c o l,2 0 2 3,4 1(1 1):2 0 8 7-2 0 9 7.1 7 R a j eN S,S h a hN,J a g a n n a t hS,e ta l.U p d a t e dc l i n i c a la n dc o r r e l a t i v er e s u l t sf r o m t h ep h a s eIC R B-4 0 2s t u d yo ft h eB CMA-t a r g e t e dC A RTc e l l t h e r a p yb b 2 1 2 1 7i np a t i e n t sw i t hr e l a p s e da n dr e f r a c t o r y m u l t i p l em y e l o m aJ.B l o o d,2 0 2 1,1 3 8:5 4 8.1 8 Z h a oWH,W a n gB Y,C h e nL J,e t a l.F o u r-y e a r f o l l o w-u po fL C A R-B 3 8 Mi nr e l a p s e do rr e f r a c t o r y m u l t i p l em y e l o m a:Ap h a s e1,s i n g l e-a r m,o p e n-l a b e l,m u l t i c e n t e rs t u d yi nC h i n a(L E G E N D-2)