病原微生物在硬皮病发病机制中的作用.pdf

综述272JDiagn Ther Dermato-enereol,Jun.2023.Vol.30,No.3病原微生物在硬皮病发病机制中的作用刘若的12，张力天？，张悦12，杨斌1.21.广东医科大学，广东湛江524023；2.南方医科大学皮肤病医院，广东广州510091摘要系统性硬皮病（SSc）是一种以皮肤局部或广泛变硬和内脏进行性硬化为特点的自身免疫性结缔组织病。该病的发病机制尚未完全阐明，目前认为可能与环境因素诱发、表观遗传调控以及免疫系统紊乱有关。本文对病原微生物在硬皮病发病机制中的作用研究进展进行综述，表明病毒、细菌、支原体、寄生虫等病原微生物均可诱发硬皮病，人类疱疹病毒属及B19V、H BV等病毒可造成内皮功能障碍及成纤维细胞活化等病理改变，人体内外的微生物群的改变也与SSc病情转变相关，感染伯纳特氏立克次体、支原体和刚地弓形虫、棘球坳后出现的SSc可在抗病原体治疗后好转，这为SSc的发病机制探索开拓思路，为疾病的早期识别、干预和治疗提供新的启示关键词系统性硬皮病；病毒；细菌；寄生虫The role of pathogenic microorganisms in the pathogenesis of sclerodermaLIU Ruoyun-2,ZHANG Liian,ZHANG Yue-2,YANG Binl.21.Guangdong Medical University,Zhanjiang 524023,China;2.Dermatology Hospital,SouthernMedical University,Guangzhou 510091,ChinaCorresponding author:YANG Bin,E-mail:yangbinl AbstractSystemic sclerosis(SSc)is an autoimmune connective tissue disease characterizedby localized or widespread sclerosis of the skin and progressive sclerosis in the internal organs.The pathogenesis of this disease has not been completely elucidated.However,it is considered tobe associated with environmental factors,epigenetic mechanisms,and disorders of the immunesystem.This article reviews the research progress on the role of pathogenic microorganisms in thepathogenesis of scleroderma.It has been shown that scleroderma can be induced by infections withviruses,bacteria,mycoplasma,parasites,and other pathogenic microorganisms.Human herpes-virus and viruses such as B19V and HBV can cause pathological changes such as endothelial dys-function and fibroblast activation.Alterations in the microbiota inside and outside the body are alsoassociated with SSc.Treatments of pathogenic microorganisms improve SSc associated with infec-tions by pathogenic microorganisms such as C burneti,Mycoplasma and parasites,providing evi-dence of new insights in the pathogenesis of SSc,and early diagnosis,intervention and the treat-ment of this disease.Keywordssystemic sclerosis;viruses;bacteria;parasites系统性硬皮病（systemic sclerosis，SSc）的临床特征为D0I:10.3969/j.issn.1674-8468.2023.03.016001:10.3969/J1ssn.10468.2023.03.016通信作者：杨斌，主任医师，博士生导师，E-mail：y a n g b i n l s 基金项目：国家自然科学基金（8 2 0 7 3418）皮肤和内脏器官的纤维化导致器官结构改变及功能性和结构性的血管病变,最终可导致严重的器官功能障碍 。其发病机制尚未完全阐明，目前认为可能是由环境因素诱发、表观遗传机制支持、免疫系统紊乱等因素共同参与造成的结缔组织在损伤应答中的失调或修复功能的失调2 。在SSc中，人类疱疹病毒被认为是诱导SSc发生的重要微2732023年6 月皮肤性病诊疗学杂志第30 卷第3期生物因素3-5。其他病毒、细菌等病原微生物与SSc 的发病之间存在相关性的案例被陆续报道6-9。本文就病原微生物在硬皮病发病机制中的作用进行综述，以便为SSc的发病机制探索开拓思路，为疾病的早期识别、干预和治疗提供帮助。1人类疱疹病毒在SSc发病机制中的作用1.1EB病毒（EBV）在SSc发病机制中的作用EBV常与自身免疫病的发病及病情进展相关10 SSc患者的血液样本中可检测到EBV潜伏抗原和高滴度的EBV抗体U,且血液中的EBVDNA拷贝量与血管损伤的严重程度呈正相关，研究显示EBV重组单核细胞可以通过细胞间接触将病毒转染到内皮细胞中，而传染性EBV只存在于SSc单核细胞的一个亚群中，不存在于无症状EBV携带者的单核细胞中12 。EBV转化后，健康供体的B细胞能够产生抗拓扑异构酶抗体(Scl-70)13,使得研究者将EBV感染与SSc的发病联系在一起。Farina等14 发现EBV可以在体外使用单核细胞或树突细胞作为载体细胞持续感染人皮肤成纤维细胞。对EBV的抗病毒反应主要集中在TLR7/9-MyD88通路，同时在EBV感染的SSc成纤维细胞中TLR7/9、I RF5/7 和EBV-BZLF1裂解基因的表达增加。受感染的SSc成纤维细胞的分泌功能被上调,导致与TGF-1相关的-SMA和collagen-1水平升高15。被EBV感染或与其裂解抗原相互作用的细胞通常通过Toll样受体途径和I型IFN途径引发炎症反应，促进IFN调节因子（IRF）和IFN刺激基因(ISG)的活跃转录水平。整体增强的炎症活动可能导致SSc中的内皮细胞丢失和血管病变12 。上述过程的发生可共同促成SSc临床表现的出现1.2人巨细胞病毒（HCMV）在SSc发病机制中的作用HCMV也可诱发或促进SSc的发展16 。Ferri等17 首次报道了一例有基因易感性的女性在急性HCMV感染后被诊断为 SSc 的病例,其皮肤中可检测到病毒转录本。HCMV能够在体内外感染SSc中的两个主要的靶细胞：内皮细胞和成纤维细胞，导致内皮细胞凋亡和成纤维细胞异常激活18-19HCMV晚期蛋白UL94诱导的IgG抗体可以特异性识别病毒产物和自身抗原，并增强与内皮细胞（EC)表面整合素-NAG-2蛋白复合物的相互作用，从而导致细胞凋亡2 0 。在细胞凋亡的分子模拟机制中，还发现更多针对病毒蛋白的抗体与在EC表面表达的分子发生交叉反应2 1。同时,HCMV感染的NK细胞在硬皮病中具有增殖活性,并介导内皮细胞毒性出现提升2 。对于纤维化而言，HCMV可以在SSc中诱导促纤维化因子的快速和持续表达，也会改变各种细胞凋亡相关因子2 3。在转录后水平上，microRNA(miR）参与免疫激活、血管损伤和成纤维细胞激活2 4,miR-let-7a、m i R-10 a 等的表达水平在HCMV感染的早期和晚期发生紊乱，这在SSc的纤维化过程中发挥重要作用2 5另一项研究表明，SSc患者中存在特异性抗HCMVCD8*T细胞,在疾病持续时间较长和mRSS评分较高的患者中其反应增强2 6 。与健康对照(HC)相比,SSc患者中抗UL83等抗HCMV抗体的水平更高。而抗UL44抗体阳性的SSc患者则具有更高水平的抗CENPA/CENPB自身抗体和抗Ro52自身抗体5。此外,HCMV蛋白的一些免疫显性表位UL99被证明与DNA拓扑异构酶Scl-70具有同源性2 7 。提示了SSc中自身抗体的出现可能与抗HC-MV的免疫反应有关。1.3人疱疹病毒6 型(HHV-6)在SSc发病机制中的作用一项对皮肤组织的RNA-seq研究2 8 发现,HHV-6 的相关序列在SSc患者的皮损中有所增加。病毒载量与患者皮肤及内脏的受累程度、抗Scl 70抗体及对病毒的自然杀伤(NK)反应有关2 9。NK细胞上的杀伤性免疫球蛋白样受体KIR2DL2的表达增加了SSc患者对HHV-6感染的易感性及其发病风险30 。且HHV-6可在体内外感染EC,通过HHV-6U94介导的血管内皮细胞中sHLA-G的产生抑制血管生成31HHV-6A和6 B诱导的受损ECs可释放GREM1、T NF和MMP9等促纤维化因子，以HHV-6A的诱导作用最为明显2 。HHV-6A感染可导致HCMV感染中表现出非编码RNA失调2 5,这些非编码RNA已被证明与Wingless/Int（W NT）、转化生长因子（TGF）-和-catenin等纤维化相关信号通路的激活密切相关2 5。病毒交叉感染可能通过相互重新激活而协同作用，导致组织纤维化加重3.31。2真其他病毒在SSc发病机制中的作用2.1细小病毒B19(B19V）在SSc发病机制中的作用在SSc患者的血清中常可检测到B19V抗体33,在骨髓、皮肤组织中常可检测到B19VDNA 的两种基因型34。B19V可感染并激活正常人真皮成纤维细胞（normalhu-man dermalfibroblast，NH D Fs）并在其中持续存在，但不能持续复制。NHDFs被B19V感染后迁移性和侵袭性明显增加,并导致一些纤维化相关基因、炎性小体平台相关基因和金属蛋白酶基因的mRNA表达增加，SSc成纤维细胞中过度表达的MMP12可裂解人类微血管内皮细胞中的尿激酶型纤溶酶原激活剂受体从而阻止其促血管生成的作用35，B19V还可感染各组织的内皮细胞36 ,致内源性血管修复功能失调。此外，B19V的中止性感染会导致SSc患者单核细胞中TNF-的产生增加，诱导佛波酯分化的THP-1细胞中NLRP3介导的caspase-1激活和IL-1分泌37 。上述研究都提示了B19V可激活NHDFs并可能参与 SSc 中的炎症、纤维化及血管病变的过程138 O274J Diagn Ther Dermato-VVenereol,Jun.2023.Vol.30,No.32.2SARS-CoV-2在SSc发病机制中的作用新型冠状病毒出现后，有报道显示既往无自身免疫性疾病史的患者在确诊Covid-19或接种 SARS-CoV-2疫苗后出现合并SSc及雷诺现象6-8 ，且可在反复感染后出现明显的病情进展39。Covid-19可引发自身抗体的产生，使特异性自身抗体与内皮自身抗原交叉反应，促使易感人群中自身免疫性疾病的发生或加重。二者间的关系可用抗病毒保护基因的表达、高细胞因子血症和淋巴组织增生等机制来解释40 。其中,在Covid-19患者中可观测到与抗SARS-CoV-2IgG反应短暂相关的针对SSc相关自身抗原的IgG自身抗体41。此外,SARS-CoV-2感染还可累及血管内皮细胞及成纤维细胞42 ,且COVID-19与SSc两者均存在间质肺纤维化的损害，都提示了SARS-CoV-2在诱发和加重SSc中的潜在作用。3细菌在SSc发病机制中的作用3.1幽门螺杆菌(Hp)与SSc的发病43Hp可引起部分免疫性皮肤病Meta分析显示SSc中Hp的感染率较HC增加44,且Hp阳性的SSc患者的皮肤、胃肠道、关节等受累程度更高45。另外,Hp感染可造成小鼠肺组织损伤，这与炎症介质和内皮功能障碍标志物的表达增加相关，炎症介质IL-1可诱发成年小鼠的肺部炎症、气道增厚和纤维化，增强基质金属蛋白酶MMP-9和MMP-12的产生46 。MMPs是一种锌依赖性蛋白酶，可降解细胞外基质、促进组织重塑，在肺部炎症中发挥关键作用，提示Hp可能通过诱导血管病变和促纤维化的作用而导致感染早期的胶原沉积46 ,为SSc发病过程中的重要环节。使用抗生素诱导根除Hp可使Hp阳性SSc患者的雷诺现象得到明显改善，而经规范治疗后Hp未被根除的患者却未无良好转归47 ,推测是Hp感染导致了细胞因子和炎症指标水平的升高进而造成血管挛和血小板聚集48 。近期也有研究结果(49-50 1 显示，在SSc患者中Hp感染的发病率非常低,甚至可低于HC，SSc 患者和HC之间的抗Hp IgG没有差异,因此二者间的相关性尚不能完全确定。但在合并雷诺现象的患者中进行Hp的常规筛查并合理运用抗生素是合理且有必要的。3.2肠道菌群紊乱与SSc的发病胃肠道受累是SSc的早期系统损害表现。在SSc样疾病的小鼠模型中，生命早期使用抗生素可致肠道菌群失调,肺、皮肤纤维化加重51。肠道菌群紊乱在SSc中的影响逐步被学者们关注52-53“肠道皮肤轴”54 也被逐步验证。Volkmann等9 发现,与健康者相比SSc患者胃肠道菌群中益生菌丰度降低，而潜在致病菌属的丰度增加。有学者还对特定菌属与SSc胃肠道受累程度的相关性进行研究，发现普雷沃菌属在伴有严重胃肠道症状的SSc患者中更为丰富55。后续研究还发现合并胃肠道症状的 SSc患者的粪便微生物群的中真杆菌属和不动杆菌等的水平较高，而无胃肠道症状的SSc患者的肠道微生物群类似于健康者56 因此，研究者推测粪便菌群移植（fecalmicrobiotatransplantation,FMT）和运用益生菌的消化道微生物疗法来改善SSc症状57 或许可行。实验显示，在服用益生菌治疗的SSc患者的血液循环中,Th17明显下降58 ,胃食管反流症状得到明显改善，且肠道微生物群落的多样性呈增加趋势59。Fretheim等6 0 对FMT在系统性风湿性疾病患者中的安全性和有效性首次进行了评估，显示用体外培养的标准化单一供体细菌混合物进行FMT安全，可明显改善SSc患者的腹泻、腹胀和大便失禁等症状。41伯纳特氏立克次体(Cburnetii）与SSc的发病慢性Q热是一种潜在的致命疾病，在感染C burneti患者中的发病率为1%5%，通常表现为心内膜炎、感染性动脉瘤或感染性血管假体,还可诱发自身免疫性疾病及其他免疫综合征6 1。2 0 0 7-2 0 11年间荷兰发生大规模慢性Q热疫情，其中合并SSc的发病率为1.2 4%（4/32 2），Jansen等6 2】也报道了4例持续感染Cburneti的慢性Q热患者在发病前后被诊断为lcSSc的个案，但针对感染进行充分治疗后SSc仍然存在，提示慢性Q热和SSc之间可能存在关联，但无法推断出因果关系。值得注意的是，Cburneti感染和SSc都有树突状细胞中IFN-1途径的激活6 3,C burneti可能通过诱导慢性Q热患者免疫细胞产生CXCL10和CXCL11等趋化因子而促进早期SSc的进展6 4,其中CXCL10与血管损伤相关6 55支原体与SSc的发病Gavanescu等6 6 发现硬皮病的主要自身抗体靶点是中心体，通常由一对中心粒和称为周围物质的蛋白质组成。研究显示当支原体实验性感染小鼠时，可诱导中心体特异性自身抗体的产生。这表明机体感染支原体后对中心体蛋白的免疫耐受丧失，由此推测抗生素可用于治疗SSc67。Is h i 等6 8 报道了一名抗中心粒抗体阳性的SSc相关性肺动脉高压(SSc-associated pulmonary arterial hyper-tension,SScPAH)的女性患者在应用免疫抑制剂和血管扩张剂治疗后,抗中心粒抗体滴度降低且SScPAH中的肺部血流动力学得到改善并得以维持稳定，这也为前述理论提供了一定的临床基础。6刚地弓形虫（T.gondii）在SSc发病过程中的作用T.gondi是一种专门寄生在细胞内的原生生物虫，可感染几乎所有哺乳动物并在细胞中存活、复制6 9。大鼠感染T.gondi可能会促进粘膜下成分如肠神经系统的血2752023年6 月第30 卷第3期皮肤性病诊疗学杂志管和神经节的细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）重排7 0 。由于胶原降解水平低而合成增加,ECM的变化促进了纤维化7 1。此外,在弓形虫病的发病机制中,TCF-等炎症介质的产生和分泌可导致胶原蛋白合成失衡，从而促进类似的结果7 2 ,上述改变与SSc的特征相吻合，表明弓形虫与SSc的发生发展有关。尽管人类和啮齿动物都是弓形虫的宿主，但两者之间的先天免疫反应存在重大差异6 9。因此,利用动物模型研究弓形虫在SSc发病机制中的作用仍有争议。一项观察性研究发现，患有 SSc等自身免疫性疾病的患者，血清抗弓形虫抗体（ATxA）I g G 和IgM的比率高于对照组,且ATxA的存在与SSc的特征性自身抗体Scl-70相关7 3 欧洲患者表现更为明显。7丝结语与展望硬皮病的致病机制十分复杂,EBV、H CM V、H H V-6、B19V、SA RS-Co V-2 等病毒，以及Hp、肠道菌群等细菌，伯纳特氏立克次体、支原体、刚地弓形虫等病原体均可诱发硬皮病并影响其进展。人类疱疹病毒属及B19V、H BV等病毒可在SSc病程中感染皮肤组织及各类细胞，诱导内皮细胞和(或)成纤维细胞中促纤维化因子的表达以及导内皮细胞的调亡,检测全血和PBMC中的病毒载量或许可以作为评估活动性病毒感染的SSc患者群中内皮细胞功能障碍和血管损伤风险的有效工具。人体内外的微生物群的改变也与 SSc病情转变相关,在临床检验显示硬皮病患者合并病原体感染或再激活时，进行合理的针对性治疗或许可为早期病情控制和疾病发展进程的缓解提供一定的帮助。感染伯纳特氏立克次体、支原体和刚地弓形虫、棘球蜘后出现的SSc可在抗病原体治疗后好转，这为SSc的干预和治疗提供新的启示。参考文献1DENTON C P,KHANNA D.Systemic sclerosis J.Lancet,2017,390(10103):1685-1699.2SINK J R,CHIU Y E.Pediatric morphea state-of-the-artliterature review:reframing morphea as a systemic diseaseJ.Pediatr Dermatol,2021,38(5):1020-1031.3FERRI C,ARCANGELETTI M C,CASELLI E,et al.Insights into the knowledge of complex diseases:environ-mental infectious/toxic agents as potential etiopathogeneticfactors of systemic sclerosis J.J Autoimmun,2021,124:102727.4TRUCHETET M E,BREMBILLA N C,CHIZZOLINI C.Current concepts on the pathogenesis of systemic sclerosisJ.Clin Rev Allergy Immunol,2023,64(3):262-283.5EFTHYMIOU G,DARDIOTIS E,LIASKOS C,et al.Acomprehensive analysis of antigen-specific antibody re-sponses against human cytomegalovirus in 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