阿胶质量安全分析研究进展.pdf

畜牧与饲料科学Animal Husbandry and Feed Science孔浩，田汝芳，曹桂云，等.阿胶质量安全分析研究进展J.畜牧与饲料科学，2 0 2 3,44(4)：10 9-115.D0I:10.12160/j.issn.1672-5190.2023.04.015阿胶质量安全分析研究进展2023,44(4):109-115孔浩，田汝芳，曹桂云，孟兆青（山东宏济堂制药集团股份有限公司，山东济南2 50 10 0)摘要：阿胶在我国有着悠久的应用历史，作为一种药食同源产品，其滋补和养生功能受到越来越多消费者的关注，市场需求持续增加。由于原料供应不足以及产品质量安全评价方法不健全，导致市场上的阿胶产品质量参差不齐，其关键问题实际为产业链问题，涉及养殖、生产、贮存、运输等各个领域。从阿胶的原料控制以及产品生产、流通等方面综述了阿胶质量安全评价的研究进展，对各环节存在的问题进行了剖析，以期为阿胶产业高质量发展提供参考。关键词：阿胶；质量评价；质量安全；产业链中图分类号：R282.74;R284Research Progress in Quality and Safety Evaluation of Asini Cori CollaKONG Hao,TIAN Rufang,CAO Guiyun,MENG Zhaoqing(Shandong Hongjitang Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Jinan 250100,China)Abstract:As a medicine and food homologous product,Asini Cori Colla has a long history of application in China.The marketdemands are steadily rising as its nourishing and health-preserving functions are favored by more and more consumers.Due toinsufficient supply of raw materials and imperfect evaluation methods for product quality and safety,the quality of Asini CoriColla product in the market varies.The main issue is actually an industrial chain problem,involving various fields such asfarming,production,storage and transportation.In this paper,the research progress in quality and safety evaluation of Asini CoriColla is summarized from the aspects of raw material control,production and circulation,and the problems in each link of theindustrial chain are analyzed,in hoping to provide references for the high-quality development of Asini Cori Colla industry.Keywords:Asini Cori Colla;quality evaluation;quality and safety;industrial chain文献标志码：A文章顺序编号：16 7 2-519 0(2 0 2 3)0 4-0 10 9-0 7阿胶（Asini CoriColla)始载于神农本草经，列为上品。中华人民共和国药典2 0 2 0 年版规定阿胶为马科动物驴Equus asinusL.)的干燥皮或收稿日期：2 0 2 3-0 4-12项目来源：山东省重点研发计划（重大科技创新工程）(2021CXGC010511)。作者简介：孔浩（19 8 9 一），男，硕士，主要研究方向为中药产品开发与质量控制。通信作者：孟兆青（19 7 9 一），男，博士，主要从事中药研发工作。+i+场监督管理局,2 0 18.30 宜宾市市场监督管理局.富硒农产品硒含量要求：DB5115/T172020S.宜宾：宜宾市市场监督管理局,2 0 2 0.31宁夏回族自治区食品科学技术学会富硒畜产品富硒羊肉及可食内脏硒含量要求：T/NSFST001一2020S.银川：宁夏回族自治区食品科学技术学会，2020.32安康市市场监督管理局.富硒食品硒含量分类标准：DB6124.012010S.安康：安康市市场监督管理鲜皮经煎煮、浓缩而制成的固体胶。阿胶与人参、鹿茸并称为中药三宝，是我国第一批“药食同源”中药材，作为传统滋补类中药，阿胶越来越受到人们的追捧，阿胶市场规模也不断扩大。在原料、工艺、加工、储存、流通过程等环节中存在差异,阿胶产品质量安全方面仍存在争议。本文从阿胶原料、生产加工、药物残留、贮存环境等方面对阿胶品质的影响进行了综述，以期建立良好的质量安全评价体系。+局,2 0 10.33中华全国供销合作总社富硒农产品：CH/T1135一2017S.北京：中华全国供销合作总社，2 0 17.34北京市有机农业产业联盟.富硒农产品：T/OAIA0001一2018S.北京：北京市有机农业产业联盟，2 0 18.35队陕西省市场监督管理局.富硒羊肉：DB61/T557.14一2012S.西安：陕西省市场监督管理局，2 0 12.36中国营养学会.中国居民膳食指南（2 0 2 2)M.北京：人民卫生出版社，2 0 2 2.（责任编辑：赵俊利）1101阿胶主要成分阿胶含有多种成分，主要成分包括蛋白质、糖类物质、脂肪酸、氨基酸、多种微量元素等。阿胶具有补血滋阴、润燥、止血之功效，被誉为补血“圣药”，有研究表明阿胶的补血作用主要是由阿胶所含的蛋白质、氨基酸和人体必需的微量元素共同协调完成1。阿胶内蛋白质含量约占阿胶总量的60%85%，其蛋白质种类主要有3种：驴血清白蛋白、驴胶原蛋白i（I)型和驴胶原蛋白2（I）型,其中血清白蛋白的含量最高2 。有研究表明，阿胶中的血清白蛋白存在于驴真皮中,是其中的主要蛋白组分,对于阿胶补血作用至关重要3。糖类也是阿胶的主要组成部分之一，约占阿胶的8%10%4,其中大部分为寡糖，除寡糖外,阿胶中还含有其他多种多糖类成分，如硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、糖胺聚糖等,其中硫酸皮肤素是一种血管保护剂,有抗血栓的作用5-7 。阿胶还含有多种脂肪酸,李兰杰等8 通过构建驴骨、驴皮与阿胶中总脂肪酸成分的指纹图谱，发现阿胶中含有35种脂肪酸，其中含量较高的有亚油酸（45.2 5%），油酸（2 0.59%）和棕榈酸（13.8 5%）。另外，阿胶含有多种氨基酸,葛重宇等9 对18 家企业阿胶中氨基酸的含量分析与比较研究发现阿胶中含有17种氨基酸,尤以甘氨酸和脯氨酸含量最高，氨基酸总含量为6 6.1%8 2.0%，阿胶中含有的人体必需氨基酸占总氨基酸含量的15.9 8%2 0.2 2%。阿胶当中的微量元素种类多达2 7 种，其中Fe、畜牧与饲料科学Cu、Zn、M n 等必需微量元素中Fe元素的含量较高可能与阿胶作为补血“圣药”治疗血虚等症有关4,10 。2阿胶产业及生产情况中华人民共和国药典2 0 2 0 年版规定，阿胶的制法为：将驴皮浸泡去毛，切块洗净，分次水煎，滤过，合并滤液，浓缩（可分别加人适量的黄酒、冰糖及豆油)至稠膏状,冷凝,切块,晾干,即得。目前我国有2 0 0 多家规模以上阿胶生产企业，2 0 2 1年阿胶产能约157 50 t，市场规模约42 0 亿元。山东省是阿胶发源地和主要生产聚集区域，根据国家药品监督管理局公布的阿胶药品文号持有企业中，山东省阿胶持有企业有13家，占总数量的31%。山东省重点阿胶生产企业有东阿阿胶股份有限公司、山东宏济堂制药集团股份有限公司、山东福牌阿胶股份有限公司等3阿胶质量安全分析阿胶的研究多为药理性和真伪性，但质量安全方面研究较少，虽然中华人民共和国药典2020年版对阿胶增加了驴源多肽成分测定，但阿胶仍然缺乏能够反映其质量属性的评价标准，阿胶的生产过程复杂且各生产企业工艺不同，阿胶的质量受多种因素影响（见图1)。阿胶质量安全隐患不但危害消费者的健康，也阻碍行业的良性发展。3.1原料阿胶的主要原料为驴皮，驴皮的质量是保障第44卷驴皮原料生产基源工艺质量标准生产阿胶设备包装运输材料贮存环境图1阿胶质量安全影响因素第4期阿胶质量及真伪的必要条件，驴皮质量和产量受驴业养殖的影响较大，据中国统计年鉴数据提供，2020年我国毛驴存栏2 32.4万头，驴的存栏量从1993年开始下降，2 0 16 一2 0 19 年连续4年稳定在260万头左右，2 0 2 0 年较2 0 19 年下降了10.6%12 。随着毛驴养殖数量的减少，驴皮货源逐渐成为限制阿胶产业发展的瓶颈，阿胶行业也迫切需要解决驴皮来源的问题，在这种背景下，驴皮的替代品成为阿胶行业乃至社会关注的焦点。3.1.1牛皮代替驴皮牛皮是市场上常见用于替代驴皮的原料之一，本草纲目关于牛皮方面记载为“二皮可通用”“牛皮胶制作不甚精，止可胶物，故不堪入药也”，另记载“大抵古方所用多是牛皮，后世乃贵驴皮”，说明牛皮和驴皮当时可通用，但驴皮熬制的胶更好。但随着对牛皮胶与驴皮胶功效认识的改变,进而演变成驴皮胶13。中药部颁标准规定，牛皮经煎煮、浓缩制成的固体胶为黄明胶，但由于黄明胶市场需求量有限，牛皮价格偏低，部分商家就将牛皮作为驴皮的替代品用于阿胶生产。2 0 16年，浙江省药品监督管理局发布了当年的第2 期药品质量公告，多家公司的阿胶类产品均被查出含有牛皮源成分14,这说明许多厂家用牛皮代替驴皮投料。沙小梅等15 采用高效液相色谱-质谱联用技术对不同阿胶块中不同胶类来源进行研究，可以准确检测出阿胶、牛明胶和猪明胶的共有特征性多肽。关于阿胶类产品，除采取DNA等鉴定技术外，无其他有效方法对其鉴定。为杜绝阿胶掺杂其他皮源的现象，中华人民共和国药典2 0 2 0年版对驴源多肽进行了规定，要求阿胶按干燥品计，含特征多肽以驴源多肽A（C4i H e s Ni 2 O 13)和驴源多肽A2（Cs i H s 2 N18 O 1s）的总量计应不得少于0.15%。从法规方面对阿胶生产过程起到了一定的约束作用，那些不符合药典规定的产品也会被淘汰。3.1.2进口驴皮代替国产驴皮中国驴与非洲驴同源，理论上可用于阿胶的生产16-17 ,因此多家生产企业把目光瞄向了进口皮,用进口皮作为阿胶原料的替代品。我国进口驴皮的量也持续增加，在2 0 18 一2 0 2 0 年，进口驴皮约2.5万t,2021年我国驴皮进口国增加至16 个，原料供应不断扩大。胡元发等18 通过比较进口（埃及)驴皮与国产（甘肃省)驴皮制备阿胶的质量，发现进口与国产驴皮制备阿胶中铅、镉、砷、汞、铜、孔浩等：阿胶质量安全分析研究进展铬6 种元素限度均相当,4种氨基酸含量与比例均一致，符合中华人民共和国药典2 0 2 0 年版要求，但从驴皮的性状方面，中华本草中，我国毛驴的体色主要以黑、栗、灰三种为主，相比国产驴，由于生活环境影响，进口驴个头偏小，毛呈灰色或棕灰色，两种来源的驴皮其内在质量方面仍需进一步研究。除此之外，中华人民共和国药典2 0 2 0年版规定阿胶性状为棕色至黑褐色，而进口驴皮制备的阿胶成品呈棕褐色18 ,二者在外观上也是存在明显差异,因此两者功效有无差异,还有待于做进一步验证。3.1.3其他杂皮代替驴皮本草纲目曾记载并对以马、牛、驴皮为原料熬制的胶类的用途、疗效加以区别，驴皮熬胶方面表述为“胶食主鼻洪吐血,肠风血痢,崩中带下,其生皮覆症疾人，良。”这说明从功效方面与现在阿胶功效一致。而关于马皮功效的表述是“主治妇人临产,赤马皮催生，良”，而且业内也有马皮“催生下血”的说法，可见采用其他杂皮替代驴皮熬制的胶类和阿胶从药效方面仍存在差异。更有甚者,采用杂皮、革、其他动物的下脚料冒充驴皮熬制阿胶，此类原料熬制的阿胶已不是阿胶，按照中华人民共和国药品管理法的规定，属于假药。因此，驴皮的供给对阿胶产业和产品质量影响较大，如何保障驴皮来源稳定可控成为阿胶行业的难题，为保障驴业的稳定，国家也推出相关政策措施鼓励驴业养殖,2 0 2 1年将驴列人全国畜禽遗传改良计划（2 0 2 1一2 0 35年），驴产业也作为一个新兴产业逐渐被社会认知，各种养驴技术也得到推广和关注，相信经过社会各界的努力，我国驴皮供应将持续稳定，阿胶质量也能得到保障。3.2生产工艺阿胶生产最早可追溯至神农本草经，阿胶工业化生产主要过程可归纳为配料、泡皮、割皮、洗皮、焯皮、化皮、浓缩、提沫、均质、凝胶、切胶、晾胶、灭菌、包装等工序（见图2）。目前阿胶生产企业均按照药典规定方法生产，但各生产企业生产工艺参数存在差异性，原料、溶剂量、提取时间、辅料量等均未做统一规定，这就造成了阿胶内部成分的差异性。齐晓丹等19 对不同化皮、浓缩工艺对阿胶中核苷和氨基酸的影响进行了对比研究,发现化皮温度、时间对阿胶中核苷的含量影响显著，对氨基酸影响不大，说明不同生产工艺生产的阿111112畜牧与饲料科学泡皮割皮第44卷洗皮焯皮化皮浓缩提沫包装胶在核苷含量方面存在一定的差异。徐菲菲等2 0 对不同化皮温度和时间处理驴皮后产物的性质进行研究发现，化皮温度和时间的增加会提高出胶率,而提取出的蛋白质组成并没有改变。另外,阿胶生产过程中，常加人冰糖、黄酒、植物油等辅料，不同的生产厂家和生产工艺的辅料加人量也不同，一定程度上也影响阿胶质量，因此，需要阿胶行业槟弃门户偏见，统一阿胶生产标准。3.3重金属残留动物皮中含有很多毛囊，当血液为毛囊输送营养的时候，如果血液中存在重金属,则容易在毛囊处沉积。在动物生长的过程中，若食用的饲料或水等因素遭受了重金属污染，重金属就可能会进人动物血液中参与血液循环,进而在毛囊处沉积2 1-2 。阿胶是以新鲜或干燥的驴皮经煎煮、浓缩而制成，阿胶的生产过程，主要为提取、均质、切胶等，在生产过程中，如果不法商家混人含有重金属的原料，很有可能造成产品重金属超标。刘晓等2 3 对44份驴皮中5种重金属进行检测，发现驴皮中存在铅超标的现象。黄世琼等2 4 对12 个不同地区驴皮中的铜、铅、镉、铬、砷、汞6 种元素测定，发现除汞未被检出外，其他重金属均可检出，不同地区驴皮中的铜、铅、镉、铬、砷含量差异明显。孙茜茜等2 5 对市场的6 0 份阿胶样品及30 份黄明胶样品的重金属含量进行评价，发现阿胶重金属综合情况处于安全状态，铅、铬的含量部分存在临界状态。迟少云等2 6 对阿胶片、阿胶胶囊、阿胶口服液等10 0 份阿胶类保健食品的铬、铅、汞、砷4种重金属含量测定分析发现，阿胶类保健食品质量总体良好，但阿胶口服液类及阿胶膏类保健食品中砷与铅的含量较高。阿胶生产过程中可通过增加一定的螯合剂去除一定比例重金属离子，但由于螯合剂的种类和浓度等存在差异性，会对重金属去除效果和产品质量有一定影响2 7 ,因此,阿胶重金属控制应从源头抓起，对于阿胶生产企业应加强原料驴皮的重金属管控，同样在产业上游的养殖等行业，也应规灭菌图2 阿胶的主要生产工艺流程范毛驴的生长环境和饲料指标，控制养殖方式及原料来源。3.4药物残留由于原料驴皮的特殊性，阿胶药物残留可从农药残留和兽药残留两方面分析。农药残留方面，中医药国际参考报道称我国出口日本的阿胶原粉经日本厚生劳动省指定机构检测，在农药残留、兽药残留、重金属、二氧化硫等2 43项检测中,结果均为零。王莹2 8 对12 0 种中药材中19 8 个农药指标进行了测定，其中在阿胶丁中分别检测出了马拉氧磷和氟氰戊菊酯，而阿胶丁的生产工艺和阿胶类似，说明在阿胶中也可能存在农药残留。在兽药残留方面，由于毛驴在饲养过程中存在生病及饮食污染的现象，比如驴流感、驴沙门菌病、大肠杆菌病、布鲁菌病、癣病、螨病等2 9 ,因此,在毛驴生长过程中需要进行药物治疗。因为药物在动物体内代谢有一定的代谢周期，若药物在体内未完全代谢，就会有药物引人驴皮中，进而引入阿胶产品中。目前对于阿胶中有关药物残留的报道及研究资料较少，药物残留方面仍有大量工作待开展。3.5其他残留阿胶的原料驴皮来源于毛驴，而驴肉具有高蛋白质、高必需氨基酸、高不饱和脂肪酸和低脂肪、低胆固醇、低热量的“三高三低”特点，因此有饲养者为了提高毛驴瘦肉率，会在饲养过程中非法添加2-受体激动剂，这有可能会在驴皮中残留。励炯等30 通过建立2-受体激动剂残留的分析方法检测了2 0 批次阿胶，其中3个批次检出了2-受体激动剂，检出成分均为盐酸克伦特罗。2016版食品安全抽检实施细则规定，畜肉制品中2-受体激动剂不得检出，但部分不法分子为增大利益，冒险非法添加，进而引入阿胶成品中，因此对于阿胶的质量控制需紧跟时代发展，应用多种分析技术和方法对阿胶产品质量进行分析，可考虑增加非法物质的添加等指标的检测，不断完善阿胶的质量控制方法和内容。晾胶切胶凝胶均质第4期3.6包装2015年12 月1日国家药包材标准开始执行，药包材的质量标准有所提高。阿胶为固体类药品、保健食品，常见包装形式有：药用复合膜、药用铝塑泡罩等，这些包装材料也是药品行业常用包装31,但随着此类包装材料的应用，一些潜在的问题及现象也接连产生，在包装过程中也存在一些潜在的影响产品质量的风险。药用包装用复合膜是一种与药品直接接触的包装材料，是用各种塑料与纸、金属或其他塑料薄膜通过黏合剂复合而形成的包装膜，常见的药用复合膜主要有：聚酯（PET）、聚乙烯（PE）、聚丙烯(PP)等。不同的药用复合膜材料，由于其组成配方、生产工艺以及原辅料和化学助剂等的不同,造成其性能也不一样，对所包装药物制剂的质量稳定性影响也不一样，可能残留一些有毒有害物质向药品中迁移32-33,所以在选择药包材时,要注意其本身的安全性，以防有毒物质向药品迁移,或吸附药品有效成分。铝塑泡罩是由药用PVC和药品包装用铝箔通过将泡罩基材加热成型后再热压封合的工艺完成，广泛应用于片剂、胶囊剂等药品的内包装31。因其所用材料多为塑膜和铝箔，故称为铝塑泡罩包装。由于铝箔材料是采用的电解铝，经压延处理制作而成，制作过程中易产生针孔，铝箔针孔有穿透性缺陷，严重影响铝箔的阻隔性，很容易让氧气、水蒸气和光线穿透，铝塑泡罩药品上常见的5种缺陷主要为穿泡、毛毛、污渍、麻面和磕边等，从而影响产品质量及商业价值。基于机器视觉技术，运用算法可以对这些缺陷进行分类34。另外铝箔如果厚度不均匀，会影响黏合剂涂布量的均匀性，进而影响铝箔与塑料硬片的热合强度，导致密封不严等问题的发生。3.7储存条件新生产的阿胶，火毒气盛，服用后容易使人生发火热毒证，一般会陈放一定时间，使火毒之气脱后再用35。清代本草从新记载：“诸胶之类，皆以陈久者为佳,或取其烈性减,或取其火气脱也”。民国曹炳章在增订伪药条辨中也指出：“至五六十年以上者，色转黄而质松脆更佳。肺痨服之,殊有奇功”。可见，自古以来，陈阿胶备受医家推崇。而阿胶如果放得“陈”,除了对包装要求严格外,其储存条件也非常重要，若存储不当反而会破坏阿胶孔浩等：阿胶质量安全分析研究进展的质量和疗效。阿胶属于胶类药，在夏季温度过高时，会发软发黏，严重者会粘连成坨及内包破坏的现象，一旦内包装破坏，阿胶就会受到污染，易滋生微生物，导致药效改变、消失甚至产生毒害作用。传统上阿胶的保存是以油纸包好后埋人密闭的谷糠容器内，待夏至季节将胶取出，放人石灰干燥器内干燥之后再埋人谷糠中避免粘连、破裂36 ，这仅适用于数量较小的阿胶存放，而对于大批量生产的阿胶企业应通过改善存储条件及环境以便于阿胶的保存，为阿胶的使用和用药安全提供有力的保障。4阿胶的质量标准情况阿胶主要成分为蛋白质及生产过程中降解产生的多肽和氨基酸，由于驴皮同其他杂皮熬制的胶类具有同源性，化学性质相似,并且由于阿胶主要药效物质基础不明确、活性成分不清晰、药理学研究缺乏权威、强有力的实验数据支持等弊端，导致阿胶质量控制难度较大，近红外光谱技术在阿胶产品辨识上应用前景广阔，但其药效及药效物质的专属性成分的质量控制仍需进一步完善37 。自19 7 7 年中国药典将阿胶收录后，阿胶的质量标准也在不断更新和完善（见表1)。由于胶类中药的成分、性状及内在质量较为复杂，主要活性成分不明确等原因，使得阿胶的质量控制方面仍有一定的局限性，但随着阿胶相关理论研究不断深入，更多、更先进的分析技术和质量控制理念将运用到阿胶的质量控制方面，阿胶质量控制水平也将不断提高38-39 。5总结与展望阿胶作为一种加工品，在质量控制方面，需从全链条各环节进行把控。目前对原料驴皮质量控制方面相关报道较少，仅有极少数企业采用DNA等先进技术进行控制，而关于有效成分及定量指标监测的方法几乎没有。阿胶质量安全评价是一个全产业链的课题，首先，由于阿胶的原料驴皮涉及养殖业，建议对驴生产环境、食用饲料、用药安全等方面进行把控。其次，由于驴皮的物质基础复杂,药效成分不够明确，目前仅从对驴皮的真伪性方面控制，因此，呕须探讨研究出驴皮的有效成分及特征性成分，以便对后端阿胶产业进行指导。再次，由于各家阿胶生产配方及参数虽大致相同，但也存在差异，这需要行业及相关管理部门对阿胶的生产工艺及参数进行优化统一，建立完善的质113114中国药典版本1977年版中国药典1985年版中国药典2000年版中国药典2005年版中国药典2010年版中国药典2015年版中国药典2020年版中国药典畜牧与饲料科学表1历年中国药典收录或更新阿胶记载内容收录类别中草药及其制剂收录药材部分新增阿胶归经内容；修订阿胶功能主治成方及单味制剂新增测定挥发性碱性物质药材及饮片部分新增薄层鉴别、水不溶物、总氮含量测定修订薄层色谱鉴别和水不溶物的测定，增加重金属及有害元素检测及阿胶中L-药材及饮片部分羟脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸的含量测定药材及饮片部分增加高效液相色谱质谱联用法鉴别驴源成分药材及饮片部分第44卷收录或更新新增高效液相色谱质谱联用法定量测定驴源特征多肽的含量量把控体系，进行全过程质量控制。同时，要加强阿胶贮存和运输方面的要求，利用现代科学技术与方法改善存储环境，减少因外部因素引起的阿胶质量变化。阿胶属于药食同源产品，在我国两千年以来阿胶一直作为保健品和药品应用于养生和临床用药。近几年，随着阿胶市场不断扩大，受利益驱使，导致阿胶市场十分混乱，质量安全问题频频发生，阿胶质量安全受到关注。自2 0 16 年以来，国家药品监管部门持续开展了胶类专项检查、飞行检查等工作，从生产、市场等各方面对阿胶的质量进行了监督和把控。2 0 2 0 年12 月31日，随着新版中华人民共和国药典的实施，加强对阿胶的质量要求，未达到标准的产品将逐步淘汰。阿胶质量安全评价不仅是行业问题，也是关乎民生的问题，只有全方位建立阿胶质量评价体系，才能从根本上保障广大人民群众的饮食及用药安全，推动阿胶产业的健康发展。参考文献：1 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