黄芪桂枝五物汤化裁防治奥沙利铂引起的外周神经毒性的临床观察.pdf

学号：032010153硕士学位论文黄黄桂枝五物汤化裁防治奥沙利柏引起的外 周神经毒性的临床观察 万方数据原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取 得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或 撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京中医 药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密b/（请在以上方框内打“小）：万方数据南京中医药大学硕士学位论文目录摘要.IllAbstract.IV前言.1第一章理论研究.21西医研究进展.21.1 奥沙利粕的雌.21.2 对奥沙利柏外周神经毒性的认识.21.3 西医对奥沙利粕外周神经毒性的防治手段.31.4 外周神经毒性与肌电图.52中医研究进展.62.1 中医基础理论与化疗外周毒性的病机探讨.62.2 中医药在治疗外周神经毒性的临床运用.73黄茂桂枝五物汤的临床及药理研究.93.1 组成与制方原理.93.2 临证加减.103.3 现代临床研究进展.103.4 药理研究.10第二章临床研究.121资料与方法.121.1 临床病例收集标准.121.2 诊断标准.131.3 外周神经毒性临床分级标准.161.4 肌电图的测定结果参考标准.161.5 临床研究的设计.171.6 统计学方法.192结果.202.1 患者的一般情况.202.2 主要疗效评价.202.3 安全性评价.：.283讨论.29万方数据目录3.1 临床数据分析.293.2 作用机制的探讨.303.3 不足与展望.314结论.32参考文献.33附录.36致谢.40万方数据南京中医药大学硕士学位论文摘要目的：通过观察黄芭桂枝五物汤化裁方对恶性肿瘤患者化疗后外周神经毒性症状分级、化疗前后肌电图等指标的影响，评价其临床综合疗效，从而为恶性肿瘤患者化疗后毒副反 应的防治手段提供可靠的临床数据和临床基础，增加提高化疗患者生活质量的手段。方法：采用前瞻性、随机对照的临床研究方法。选取样本量66例，使用随机区组设 计方案，以患者入组时间作为配伍因素，将入院后拟行FOLFOX6化疗方案并符合纳入标 准的恶性肿瘤患者入组并进行分组，分为治疗组（中药+化疗）33例和对照组（单纯化疗）33例，治疗组患者从第一次化疗开始口服中药，以黄茜桂枝五物汤为主方化裁，持续至六 个周期化疗结束，对照组采用单纯化疗；研究所需收集的数据包括患者化疗后的外周神经 毒性症状，第一次化疗前和六周期化疗结束后各条神经的运动神经传导速度（MNCV）与 感觉神经传导速度（SCV）,以及各项安全性指标，最后将数据进行分析总结。结果：1、治疗组外周神经毒性症状及体征的发生率明显小于对照组，且临床表现较对照组 轻微（P0.01）；2、化疗前后运动神经传导速度（MNCV）呈下降趋势，治疗组左侧尺神经、左侧腓 神经有统计学差异（尸0.05）；对照组化疗前后左侧正中神经、右侧正中神经、左侧尺神经、右侧 尺神经有统计学差异（尸0.05）；若综合运动神经的数据，化疗前后比较无统计学差异（P005）,化疗后组间比较无统计学差异（P0.05）。4、对于感觉神经传导速度（SCV）,化疗前后呈下降趋势，各条感觉神经化疗前后对 比均有统计学差异（PO.01）,两组化疗后数据对比有统计学差异（P0.01）。结论：黄黄桂枝五物汤化裁方在临床上对奥沙利铝化疗所致外周神经毒性的预防与治 疗是有意义的，能够防止化疗外周神经毒性的发生及加重。关键词：黄茜桂枝五物汤；奥沙利伯；神经毒性；肌电图川万方数据AbstractAbstractObjective:The aim of this study is to evaluate the effect of Huangqi Guizhi Wuwu Decoction on the peripheral neurotoxicity classification and the EMG before and after chemotherapy.It can provide a reliable clinical data and clinical basis for the prevention and treatment of adverse reactions after chemotherapy in the patients with malignant tumor.The ultimate goal is to improve the quality of life of the patients with chemotherapy.Method:A prospective,randomized controlled clinical study is used.The selected sample size is 66.Patients who met the inclusion criteria are enrolled and randomly grouped in the time as a compatibility factor by the use of randomized block design.Patients were treated with FolFox6.These patients were divided into the treatment group(traditional Chinese medicine+chemotherapy)and the control group(chemotherapy alone).Each group included 33 cases.The patients of the treatment group began oral Chinese medicine from the first chemotherapy to the end of six cycles of chemotherapy.They were treated with Huangqi Guizhi Wuwu Decoction.The patients of control group were treated with chemotherapy alone.The data needed fbr the study included peripheral neurological symptoms after chemotherapy,the motor nerve conduction velocity(MNCV)and sensory nerve conduction velocity(SCV)of each nerve before chemotherapy and after six cycles of chemotherapy.The data also included safety indicators.Finally,the data are analyzed and summarized.Results:1.The incidence of symptoms and signs of peripheral neurotoxicity in the treatment group is lower than in the control group.And clinical symptoms are mild compared with the control group(P0.01).2.The data of the motor nerve conduction velocity(MNCV)before and after chemotherapy shows a downward trend.In the treatment group,there is significant difference in the left ulnar nerve and the left ventricle(P 0.05).In the control group,there is significant difference in left median nerve,right median nerve,left ulnar nerve and right ulnar nerve before and after chemotherapy(尸0.05).3.There are significant differences in motor nerve conduction velocity(MNCV)of the right median nerve between the two groups(P0.05).There is no significant difference in other nerves between the two groups(P0.05).If you ignore the type of motor nerve,there is no significant difference between the two groups万方数据南京中医药大学硕士学位论文before and after chemotherapy(P0.05)and there is no significant difference between the two groups after chemotherapy(P0.05).4.The data of the sensory nerve conduction velocity(SCV)before and after chemotherapy shows a downward trend.The difierences between these sensory nerves before and after chemotherapy are statistically significant(尸0.01).There is significant difference between the two groups after chemotherapy(尸0.01).Conclusion:Huangqi Guizhi Wuwu Decoction is meaningful in the prevention and treatment of peripheral nerve toxicity caused by oxaliplatin chemotherapy.It can prevent the occurrence and aggravation of symptoms of peripheral nerve neurotoxicity.Key words:Huangqi Guizhi Wuwu Decoction;Oxaliplatin;Neurotoxicity;Electromyography万方数据南京中医药大学硕士学位论文前言近年来，随着人类社会的不断发展，人们的生活习惯以及饮食习惯也随之改变，面对 着来自四面八方的压力，人们有时不堪重负，越来越多的人缺乏规律的生活作息，时常无 法满足一日三餐的合理膳食，再加上人类自然生存环境的愈加严峻，综合导致了恶性肿瘤 的发病率逐年上升。每年的全球肿瘤报告数据都显示全球有一千万以上的新发癌症病 例，并逐年升高，2015年国际上专家对未来二十年恶性肿瘤的增长进行了预测，预计到 2025年可增至1900万人，2035年可增至2400万人。对于恶性肿瘤患者而言，化疗是主 要治疔手段之一，为了发挥化疗的最大功效，对可能引起化疗延期甚至终止的化疗不良反 应的防治成为大家研究的重点，其中外周神经毒性因其缓解慢且对日常生活的影响较大，故而引起了研究的热潮。众所周知，化疗药物中能引起神经毒性的主要有的类、烷化剂、紫杉类、长春碱类等。奥沙利钳是其中常用的粕类药物之一，它作为恶性肿瘤患者常用化疗药物，在临床上运用 十分广泛，其疗效也经大量临床试验证明，故而奥沙利伯在恶性肿瘤的治疗上扮演着不可 或缺的角色。临床上，防治神经毒性的西药众多，但尚无哪一类药得到众多专家学者的一致认可。西医治疗药物主要包括抗癫痫药物、钙镁合剂、核甘酸类、维生素类、抗氧化剂类、神经 生长因子及细胞保护剂类等，由于单药防治化疗引起外周神经毒性疗效在临床上不理想，故而不断尝试联合用药，但仍未有明确统一的答案。目前，中医作为我国的特色医学，中 医药防治化疗神经毒性已经成为研究的热点，不断涌现的中医治疗方法在临床上的运用也 愈加广泛，与此同时其疗效也得到了不少专家的认可。历史上，虽中医未曾出现神经毒性记载，但其类似手足麻木、刺痛等症状的记载可追 溯到春秋战国甚至更早的时代，中医治法也不断涌现，经几千年历史的不断磨砺与总结，前人留下了宝贵的经验。临床上，通过对导师使用中药治疗化疗外周神经毒性的经验总结，可以发现黄苗桂枝五物汤的运用十分常见，且通过对患者的临床观察，其疗效显著。为验 证黄茂桂枝五物汤防治化疗外周神经毒性的临床疗效，我们需行进一步的临床观察。万方数据第一章理论研究第一章理论研究1西医研究进展1.1 奥沙利粕的概述奥沙利的（OXA）是新的钳类衍生物的一种,机制是通过产生烷化结合物作用于DNA,抑制DNA合成与复制，从而达到抗肿瘤的疗效，且多项研究表明OXA与顺钳无交叉耐药。目前经国内外多方大量临床试验验证，OXA临床上可广泛运用于n、in、W期大肠癌、肝 癌（不适合手术切除和局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌）、胰腺癌和胃癌等治疗，近些年研究资料表明奥沙利钳对于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、睾丸肿瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等也均有效。1.2 对奥沙利钳外周神经毒性的认识化疗药物或多或少都会出现不同程度的毒副反应，奥沙利柏（OXA）主要毒副反应分 为血液学方面（主要表现为骨髓抑制：贫血，白细胞、粒细胞、血小板等降低）、非血液 学方面（主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应等）及神经系统方面（末梢神经炎为主）。由于目前临床上奥沙利钳的运用十分常见，随着现在生活水平的提高，越来越多的患者在 治疗的同时不断追求着生活质量的提升，故而对防治化疗毒副反应仍是研究的热点，其中 OXA的神经毒性作为对生活质量影响较深远的一项不良反应，我们应将目光更多的投向它。化疗药物致神经毒性主要包括三方面：1、中枢神经系统毒性（Central Nervous System toxicity）：主要表现为小脑和中枢神经等方面受损，可能会导致脑白质病变、脑膜刺激症、记忆力下降甚至痴呆等不同程度的临床症状；2、感受器毒性：主要表现为平衡系统和各 个感觉系统的症状，例如视力下降、味觉消失、听力下降，平衡失调等；3、外周神经毒 性（CIPN）：主要表现为脑神经、四肢末梢神经和/或自主神经等的不同程度损害。但就目 前现状而言，有关奥沙利钳神经毒性中CIPN临床发生率最高，各方面研究也最全面广泛。由奥沙利钳联合氟尿喀咤和亚叶酸钙的方案（FOLFOX方案）为治疗结直肿瘤的一线 治疗方案，具有操作简单、疗效确切、毒副反应可控等优点网，同时DeGramont等网研究 表明，奥沙利柏单药与FOLFOX方案在神经毒性上的发生率基本一致，表明此方案化疗后 外周神经毒性的产生也应是由奥沙利伯引起的，因而临床试验中大致可排除亚叶 酸钙等药物的影响，故临床上对于外周神经毒性防治的研究多采取FOLFOX方案。奥沙利华的外周神经毒性在临床上分为两种，一种为急性神经毒性，另一种是慢性神 经毒性。急性神经毒性的机制尚无明确定论，目前研究结果认可度较高的是急性离子通 道的病变，其在临床上发生率很高，化疗六周期以上发生率达80%-95%8，发生时间一 般在使用奥沙利钳期间，或者结束后数小时内，时间持续短暂，用药停止后可恢复，持续 时间一般不超过一周，临床上主要症状为四肢肢端或者口唇周围出现麻木或迟钝等反应，多为轻度，有时可伴有肌肉收缩痉挛，也有少数患者可能出现一过性咽喉麻木或痉挛，导 致呼吸困难或吞咽困难等严重反应。慢性神经毒性，又称蓄积性外周神经毒性，机制为多 周期使用奥沙利钳后因单一或多种机制导致药物蓄积所致的迟发型外周神经病变，其发 万方数据南京中医药大学硕士学位论文生率极高，高达98%的患者会出现这一不良反应，因其与药物累积计量相关，待停止化疗 数月时间后，症状可减轻，临床上主要症状表现为四肢感觉异常，同时也可能出现功能障 碍，精细感觉运动不协调，甚至无法生活自理。虽然奥沙利伯神经毒性理论上是可逆的，将近75%的患者可出现症状的减轻，但是仍有不少文献报道，待药物累积到一定程度时，影响到精细运动则会出现不可逆的情况【山，严重影响到了恶性肿瘤化疗患者的日常生活质 量。1.3 西医对奥沙利德外周神经毒性的防治手段1.3.1 临床一般措施由于患者在奥沙利的化疗期间若遇到金属、冷水、冷空气等冷刺激，或者进食冷的食 物和水均可能会出现神经毒性症状的发生或加重，应嘱咐患者注意保暖，饮用温水，戴好 手套，避免接触冷水、金属等物质。若患者化疗从外周静脉进入，可能会增加与末梢神经 的接触，导致发生或加重不良反应，故应建议患者行中心静脉导管置入术。在医生制定化 疗方案的同时，应注意临床用药剂量的控制，按照病人的一般情况及时调整，静脉滴注奥 沙利钳时应注意滴速的控制，以预防及减少急性神经毒性的发生和/或加重。患者外周神经 毒性的发生主要因药物蓄积，为了防止药物的蓄积过多导致神经毒性症状的加重或者出现 不可逆的神经损伤，临床上常采取“stop-and-go”方案，即若之前使用过含奥沙利的的化 疗方案的患者病情出现进展，结束时间超过六个月后才能重新选择奥沙利钳继续参与化疗 方案的制定。1.3.2 抗瘤痫类药抗癫痫类药可通过电压依赖从而阻断Na离子通道，以改善各种原因引起的神经痛，并有一定程度上能缓解肌强直。余明金等通过临床60例病例对照研究表明阿卡西平对 奥沙利钳神经毒性的防治有疗效，但也明确其研究存在不足之处，样本量的不足对结果产 生了影响，因此在疗效上未得到认可口巴加巴喷丁常被用来缓解神经病理性的疼痛，在 防治化疗神经毒性方面，NCCTG【均将加巴喷丁与安慰组进行随机对照试验结果显示无明 显统计学意义。因此抗癫痫类药物在防治化疗引起的神经毒性方面临床上未被广泛认可，此类药物在临床上也很少出现。133钙镁合剂钙镁合剂的组成成分是葡萄糖酸钙和硫酸镁，作用机理是通过Ca离子改变Na离子通 道，促进Na离子内流，并利用硫酸镁抑制神经纤维的应激性的作用，恢复镁依赖的ATP 酶功能从而促进钠泵运行。刘捷等【通过对92例使用mFolFox6方案的患者进行回顾性对 照研究，对照组未使用药物干预，治疗组在每周期奥沙利钳给药前30min静脉滴注加入了 10%的葡萄糖酸钙1g以及25%硫酸镁1g的100ml盐水，研究结果表明治疗组I级急慢性 神经毒性发生率小于对照组，具有统计学意义，而n级及以上则无统计学差异：周礼鳗等 口刀通过921例患者进行Meta分析，研究结果表明钙镁合剂对降低各等级神经毒性发生率 有效，低于1g或未在奥沙利伯化疗前后用药与安慰组对照均无统计学差异，表明低于一 3万方数据第一章理论研究定药物浓度的钙镁合剂无明显疗效。根据临床试验结果可以看出，钙镁合剂的药物浓度影 响到疗效，以及患者之间存在个体差异，无法判断每位患者的使用药物的起效浓度，故而 钙镁合剂的使用存在局限与不确定性。1.3.4 核甘酸类核昔酸类药物在临床上很少用于防治化疗神经毒性，虽有研究表明其在临床上有一定 效果，但对其疗效也缺乏有力的证据。曾有研究阿在应用奥沙利的化疗前应用三磷酸胞昔 二钠(CTP),结果显示使用CTP的治疗组神经毒性发生率较另一组明显减小，并且在化疗 第四周期给药，神经毒性反而减少，并没有随药物剂量累积而增加，研究结果证实了 CTP 的疗效，但因其样本量的限制，并没有得到认可。1.3.5 维生素类维生素类在临床上运用广泛，它参与周围神经髓鞘(Peripheral nerve myelin sheath)的 正常生理代谢，维持其完整性，对正常的神经传导功能具有保护功能。魏晓晨等阿通过纳 入14个研究小组，889例病例进行分析得出结论，维生素E在防治奥沙利柏所致周围神经 毒性(PNP)无明显效果，但其对于顺的有效，甲钻胺对于奥沙利伯及长春新碱所致PNP 有统计学意义，而对于紫杉类来说，甲钻胺与维生素E均可选，但甲钻胺疗效优于维生素 Eo然而，仍有研究表明，甲钻胺对奥沙利钳神经毒性无明显防治作用，维生素E对其有 效。因试验结果的差异，虽临床上维生素类使用较多，但疗效却不尽令人满意。136抗氧化类临床上用于缓解化疗神经毒性的抗氧化剂类药物主要是还原型谷胱甘肽(GSH),它 能够阻止奥沙利伯神经毒性的蓄积。张颂军即将临床上采用FolFox方案的病人分为2组，观察组使用还原型谷胱甘肽，对比化疗六周期后神经毒性发生率，结果表明观察组明显低 于对照组，故而得出结论表明还原型谷胱甘肽(GSH)对降低化疗神经毒性有效。但目前 临床上GSH主要用于防治化疗导致的肝脏功能的损伤，对于神经的保护却运用较少。137神经生长因子作为神经系统(Nervous System,NS)中最早被发现能够营养神经的生物活性因子，神经生长因子(NGF)能保护神经不受外界的伤害并恢复神经己受伤的损伤。多年来，众多 专家从动物实验到临床研究均证明了 NGF对化疗引起的神经损害具有保护作用。有研究 表明在诱导NGF合成中提出乙酣左旋肉碱能够减少紫杉醇及顺粕化疗所致外周神经毒性 反应，但目前疗效尚不确定，并且对奥沙利钳神经毒性的防治作用仍未有定论。138联合用药临床上单一药物预防化疗CIPN的作用效果明显受到了限制，近年来对联合用药的研 究己成为热门。有学者研究表明钙镁合剂联合还原型谷胱甘肽(GSH)可明显降低奥沙利 钳神经毒性的发生率，但缺乏其与单药组疗效的对比分析，无法确定联合用药疗效优于单 药。郭子寒等叫对此在研究分析中进行了完善，他们将34项研究，共3236例患者纳入研 完，研究结果将预防奥沙利的神经毒性的药物进行了疗效的排序，首先是钙镁合剂+还原 4万方数据南京中医药大学硕士学位论文型谷胱甘肽效果最佳，其次是甲钻胺，在之后是还原型谷胱甘肽、神经节昔酯、钙镁合剂，但这5种干预措施两两比较无明显统计学差异。钙镁合剂联合维生素类的疗效也被进行了 研究，试验中将钙镁合剂和甲钻胺单药进行比较，结果示钙镁合剂与甲钻胺单药疗效无明 显统计学差异，联合用药疗效优于单药。陈建时等卬】也进行了临床观察，将128患者分为 三组，C组（维生素B6+钙镁合剂）奥沙利的神经毒性发生率明显低于A组（维生素B6）和B组（钙镁合剂）。综合数年来多项对照研究，大多学者认为联合用药优于单药防治效 果，但仍有研究得出无明显差异的结果。L3.9总结目前，奥沙利钳广泛运用于临床，此类化疗药物的毒副反应也成为了影响患者的治疗 效果以及生存质量的重要因素，严重者甚至会导致化疗无法进行下去，故而对于防治不良 反应的研究仍在不断开展。奥沙利柏的外周神经毒性作为其主要毒副反应之一，多年来的 研究也源源不断，结果表明奥沙利的所致急慢性外周神经毒性机制均尚不明确，根据理论 知识对其进行了各种动物实验、临床实验等研究，但仍未得到国际统一认定。国际上对奥 沙利钳神经毒性的临床症状进行了分级，目前也未有统一的标准，随着大家的深入了解，分级也会越来越准确。当然，其中最重要的是层出不全的防治手段，但临床上的疗效还是 和理论产生了差距，这对临床上患者现状的评估造成了一定的影响，也对之后临床治疗方 案的选择与实施造成困难。因近年来西医方面对奥沙利柏的治疗方面并没有新的进展，中 医药因其在临床上的疗效受到众多患者的肯定，使得中医学者对其研究也越加深入，为恶 性肿瘤患者带来了福音。1.4 外周神经毒性与肌电图肌电图是将一个针电极插入一块特定肌肉并分析这块肌肉电活动的过程。这种电活动 是肌肉本身产生的，而并不是为了刺激肌肉的电刺激。其实肌电图本身是与神经检测没有 联系，是通过检查需要检测的神经所支配的肌肉直接了解肌肉的信息，同时通过神经与肌 肉的联系来间接获取想要的神经的信息【切。奥沙利柏的神经毒性主要是外周神经毒性，从而导致周围神经损伤，周围神经损伤一 般都可破坏所涉及的神经髓鞘和轴索，很少仅仅损伤髓鞘或者轴索，肌电图就可以通过这 些来判断神经损伤的类型、损伤的严重程度和损伤的定位。脱髓鞘性损伤四可以分为在三种类型，一是神经全长均有电兴奋传导缓慢，称为均匀 脱髓鞘；二是节段性神经传导缓慢，又叫节段性脱髓鞘；三是局部神经传导缓慢或产生传 导阻滞，称局部脱髓鞘或局部脱髓鞘性损害严重而导致神经动作电位无法通过这一段。均 匀脱髓鞘损伤时，整个神经走行中的神经传导速度均减慢，因传导速度表现为均匀减慢，故其远端潜伏期延长（代表最远处的传导速度），同时因其轴索完好，振幅基本不受影响。节段性脱髓鞘，顾名思义，即是不同阶段的神经传导减慢的程度不一，因此，会出现神经 传导速度减慢以及远端潜伏期延长，因为这种离散现象是一过性的，并不是轴索损害所致 导致的CMAP振幅降低，故CMAP出现时限延长，但下面的区域面积是正常的。局灶性 万方数据第一章理论研究脱髓鞘影响的仅仅为单个阶段，故而只有刺激局灶脱髓鞘部位是会出现传导速度减慢，其 余部分均为正常，若跨越脱髓鞘损伤的节段时，其神经冲动速度降低超过lOm/s时，称为 明显减慢，但其潜伏期与振幅均应正常。神经传导阻滞是局灶脱髓鞘的进化版，故其远端 潜伏期、传导速度及振幅保持正常：但当神经受到刺激并经过阻滞区域时，可见振幅降低，近端振幅相比远端下降超过1/5,则对诊断传导阻滞有意义。当轴索损伤时，肌电图检查在刺激远端和近端是均会出现振幅降低。若没有影响到远 端，则可以将两侧振幅进行比较，一般来说，两侧相差一半时，才有诊断意义。潜伏期和 传导速度一般无明显影响，但有时因最快的神经传导纤维的受累，可能出现潜伏期延长或 者出现传导速度降低，但基本不超过20%。临床上，对于防治奥沙利柏的神经毒性的研究，肌电图检查因其数据的客观性，已经 成为评测的一大标准。刘慧等网研究表明对比奥沙利钳化疗前后，运动神经传导速度无明 显变化，腓浅神经感觉神经传导速度减慢。刘素阳对奥沙利的奥沙利的神经毒性与肌电图 的关系进行了研究，研究数据经分析后得出结论，随着奥沙利钳神经毒性级别的升高，电 位潜伏期会呈现递增的趋势，其神经传导速度和波幅呈逐级递减的趋势（有统计学意义）；随着神经毒性级别的升高，从I级到IV级，各级运动神经远端潜伏期呈现递增趋势（无统 计学意义），其波幅呈递减趋势（无统计学意义）；化疗前与化疗后肌电图比较结果示：对 于运动神经进行分析，右侧正中神经以及尺神经传导的电位波幅有统计学差异（P0.05）；对与感觉神经比较分析，左右侧胫后神经、右侧正中神经以及尺神经的传导电位波幅和传 导速度有统计学差异（尸0.05）。2中医研究进展2.1 中医基础理论与化疗外周毒性的病机探讨奥沙利钳神经毒性出现的主要临床症状为手足麻木不仁，刺痛等，严重者可出现无力、行动不力等，可归属于中医的“麻木”、“不仁”、“痹症”等。中医几千年的发展历史，源 远流长，对其记载也较为详细。如：皇帝内经痹论提出：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁”；黄帝内经五脏生成篇第七 曰：“血凝于肤者，为痹”；灵枢曰：“邪如于阴，则为血痹”；杂病源流犀烛（沈 金鳌）中也提到：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚 败，不能运动医学原理（汪机）曰：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血 虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者。”这些流传下来的古籍记录记载了古代诸多中 医名家对其病因病机等理解，为后世研究奠定了根基。对于进行化疗的肿瘤患者，因其细胞毒性损伤机体，使患者血气亏虚，气虚无法推动 血液运行，血液运行不畅，无法滋养肢体末端，故手足麻木不仁；同时血行不畅，淤阻脉 管，形成淤血，故致刺痛；因化疗药物有大毒，往往能损耗人机体阳气，造成阳气亏损，导致温煦不足，无法推动阳气到达四肢，加之气血亏虚无法充盈血脉，往往遇寒则会淤血 内停，故出现麻木、疼痛等症状。目前，对于外周神经毒性中医病因病机的理解，多为因 6万方数据南京中医药大学硕士学位论文“毒”致“虚”、“癖”，或夹“寒”、夹“湿”、夹“风、夹“痰，单一因素或多个因素 导致气血运行不畅，筋脉、四肢肌肉失于濡养，从而引起四肢麻木不仁、刺痛等。2.2 中医药在治疗外周神经毒性的临床运用如今随着恶性肿瘤的持续增加以及人们生活水平的日益提高，能够选择化疗的患者也 愈多，西医防治化疗所致外周神经毒性的方法已经经过大量的临床研究，研究结果是多种 多样的，但是临床效果却不理想：中医药作为中国几千年历史留下的瑰宝，众多专家在前 人的基础上结合现代先进的研究方法做了大量动物实验以及临床研究，研究结果总结出中 医药治疗主要包括外治法、内治法、中药注射剂等，疗效均得到了肯定，并在临床上运用 十分广泛。2.2.1 外治法2.2.1.1中药熏洗法中药外洗在临床上广泛运用，且深得部分肿瘤患者的信任。沈捷闽等将临床上奥沙利 钳化疗的患者随机分为对照组30例与治疗组30例，2组均使用甲钻胺注射液治疗，剂量 为0.5mg/d,3次/周，治疗组与甲钻胺同时加用黄黄桂枝五物汤汤剂进行外洗，两组疗程 均为14天。临床观察结果分析，与单用甲钻胺比较，联合加味黄黄桂枝五物汤外洗能更 好改善奥沙利钳所致的麻木症状，且试验过程中未出现皮肤过敏、皮疹、糜烂等症状。柯丹丹2刀将对虹大鼠分为5组，每组10只，分别为对照组、模型组、中药低剂量、中剂量、高剂量，通过统计学研究得出结论：温经通络散（治以温经散寒，通络止痛）能 明显缓解周围神经毒疼痛，也能减轻奥沙利钳对坐骨神经的损伤。张金波网将收集的66例病例分为治疗组及对照组，治疗组采取柏川熏洗液（主以益 气活血化瘀通络法）外用浸泡手足，1次/天；将化疗4周期后出现的临床症状进行中医症 候积分，中药熏洗组明显低于对照组，且P0.05,有统计学差异；化疗前后记录腓总神经 及正中神经的神经传导速度，进行对比分析后，结果表示化疗前与化疗后比较均减慢，治 疗组下降幅度小于对照组，且P0.05,表明差异有统计学意义。陈琴等对中药益气活血化瘀法129外洗缓解奥沙利钳后所致外周神经毒性的患者进行 了临床随机对照研究，研究表明使用中药熏洗的患者症状明显得到了好转。何斌即等将近 年来国内发表过的有关中药泡洗防治奥沙利的神经毒性的文献数据进行Meta分析，分析 结果显示中药泡洗对其有效，但作者也提到因纳入样本量不足，对结果可能有一定的影响，故仍需不断探索研究。2.2.L2针灸法温针灸法也为外治法的重要组成之一。田艳萍等即将符合纳入标准的76例肿瘤患者 分为对照组（38例）和温针灸治疗组（38例），对照组使用神经妥乐平注射液，温针灸 组采用针灸加艾灸治疗。两组相比较，差异均有统计学差异。因临床上传统用药神经妥乐 平疗效不能令人满意，结果显示使用温针灸组的病人明显在治疗奥沙利粕引起的神经毒性 所致症状上，取得较好的疗效。万方数据第一章理论研究崔德利等网将纳入研究内的62例病例分为两组，均同时使用奥沙利钳化疗方案，治疗 组予以温针灸联合还原型谷胱甘肽（GSH）防治奥沙利钳神经毒性副反应，对照组仅仅予 GSH治疗，将治疗组有效率（87.5%）与对照组有效率（63.33%）比较，P0.05,有统计 学差异，故得出结论温针灸联合还原型谷胱甘肽比单纯还原型谷胱甘肽治疗有效。孙贤俊等将临床试验分为还原型谷胱甘肽（GSH）组及GSH+电针组，疗程14天，GSH+电针组治疗疗效明显优于GSH组，将尺神经及腓神经的感觉神经传导速度进行统计 学差异比较,*0.05,结果表明GSH联合电针在临床上治疗有效率明显高于单纯GSH治疗。2.2.2内治法临床上，根据患者发病的病因病机，中医防治神经毒性主要治法有：益气活血通络法（如：补阳还五汤），温经通络法（如：温经汤），益气散寒，活血通络法（如：黄黄桂枝 五物汤），益气活血、养血祛风法（如：益气理血愈风汤），益气温阳活血法，健脾补肾法 等，临床上因根据患者症状的个体差异性进行临证加减。大量的研究表明，口服中药对于防治化疗引起神经毒性有明显的效果。汤雨等即将30 例病例通过前后对照研究，其中通过中药（温经通络法）治疗的患者治愈率达到69.67%,全部患者全数缓解，且治疗中未见明显口服中药的不良反应。也有研究表明无论外洗还是 口服，温经汤对防治化疗后神经毒性症状具有显著疗效。蔡清等网研究采取建立大鼠病理性疼痛模型，选择补阳还五汤进行益气活血通络治疗 干预，通过检测大鼠热痛阈值和体质量，研究数据分析具有统计学差异，故得出补阳还五 汤治疗有效。魏晓晨等的通过全面检索各个数据库，共纳入8个RCT（包括489例患者），数据分析验证了补阳还五汤治疗具有良好的临床效果，但仍需更大样本的随机对照研究来 验证。霍介格囱等研究表明，以化疗诱导的出现周围神经损伤的大鼠为模型进行研究，黄苗 桂枝五物汤对大鼠的神经毒性的防治有切实的效果，为中药在临床上对防治化疗所致血痹 证的运用提供了实验依据。于滨等网将50例接受TP方案的患者进行了分组对照研究，得出 结论是口服黄黄桂枝五物汤加减方在临床上能够有效减轻TP方案化疗后的外周神经毒性 所致麻木不仁、刺痛等症状。李张艳等研究表明，荣筋方卬】（炙黄芭30g,桂枝15g、白芍15g,川尊15g,当归15g,细辛3g,醋延胡索10g,全蝎3g,醋青皮15g,木瓜15g,怀牛膝15g,鸡血藤20g,白术15g,甘草3g）在防治奥沙利钳神经毒性方面效果显著，但目前尚缺多中心、大样本等实验证明。丁蓉等网将临床上48例病例进行随机对照分析，对照组总发生率（62.5%）、总有效率（37.5%）与治疗组总发生率（33.3%）、总有效率（70.8%）进行统计学分析，P均小于0.05,有统计学差异。魏晓晨等J将数据库中2015年8月前有关当归四逆汤预防奥沙利的神经毒 性的数据进行归纳总结，分组后治疗组在神经毒性发生率、神经传导速度等方面尸均小于 0.05,并且当归四逆汤治疗期间未发现患者出现不良反应。吴敏华等42将临床病例分为三组：单纯化疗、化疗+口服益气活血为主要治法的中药、8万方数据南京中医药大学硕士学位论文化疗+健脾补肾类中药，通过观察各组临床症状以及对其外周神经传导速度的具体分析，可以看出口服中药治疗有效，且益气活血法疗效优于健脾补肾法。因研究样本量着实少，并没有更确切的证据说明临床上那种中医治法更加有效，这更加依赖于医生对病人的辨证 论治，对症才能更有效的治疗。2.2.3中药注射剂近年来，对于中药的研究愈加详尽，临床上常用中药的主要有效成分被研究出来，其 药理作用也渐渐被我们所熟知。而为了疗效的肯定，这些有效成分被提取出后制成中药注 射剂，其治疗效果也进行了不断的动物实验及临床试验研究。方凤奇等网对参麦注射液临床疗效进行了分析，将患者随机分为试验组（46例）与对 照组（50例），试验组于化疗前使用参麦注射液，连续14天/周期，试验组与对照组奥沙 利伯神经毒性发生率分别为32.6%,72%,分别测定腓神经感觉神经传导速度为（40.53.2）m/s和（34.33.1）m/s,统计学分析P50.045.0尺神经50.045,0腓神经40.0一胫神经40,040.0腓浅神经一40.0腓肠神经40.01.5 临床研究的设计1.5.1 方法采用前瞻性、随机对照