异丙酚的药代动力学研究专家讲座.pptx

异丙酚药代动力学研究异丙酚药代动力学研究异丙酚的药代动力学研究第1页异丙酚药动学特征详细表现：异丙酚药动学特征详细表现：l高脂溶性、高代谢率高脂溶性、高代谢率 l起效快起效快l作用时间短暂且可预期作用时间短暂且可预期l恢复快速、清醒良好恢复快速、清醒良好l不良反应少不良反应少异丙酚的药代动力学研究第2页异丙酚药动学研究方法：异丙酚药动学研究方法：l异丙酚浓度测定：有放射性标识法（异丙酚浓度测定：有放射性标识法（14C-propofol）和高效液相色谱（）和高效液相色谱（HPLC）分）分析法，国内外多采取析法，国内外多采取HPLC法法l异丙酚药动学特征多使用房室模型理论来异丙酚药动学特征多使用房室模型理论来描述，统计矩理论使用较少描述，统计矩理论使用较少 异丙酚的药代动力学研究第3页异丙酚药动学特征异丙酚药动学特征：l符合符合3室开放模型室开放模型 l在单次静脉注射和连续静脉输注（有或在单次静脉注射和连续静脉输注（有或无负荷量给药）给药时存在差异无负荷量给药）给药时存在差异l肝脏是主要代谢器官，肾脏作用很小肝脏是主要代谢器官，肾脏作用很小异丙酚的药代动力学研究第4页单次静注给药药动学：单次静注给药药动学：l快速分布半衰期（快速分布半衰期（t1/2）很短）很短，仅，仅0.64.1minl平均血平均血-脑平衡半衰期为脑平衡半衰期为2.9min l迟缓去除半衰期（迟缓去除半衰期（t1/2）为为9.369.3minl去除半衰期（去除半衰期（t1/2）为）为157.8834minl年纪原因和个体差异影响显著年纪原因和个体差异影响显著异丙酚的药代动力学研究第5页连续静脉输注给药药动学：连续静脉输注给药药动学：l因为不一样学者给药剂量和维持时间因为不一样学者给药剂量和维持时间上差异，连续输注时药动学差异很大，上差异，连续输注时药动学差异很大，结果间比较存在困难结果间比较存在困难l给药方式影响异丙酚药动学，原因：给药方式影响异丙酚药动学，原因：用药后生理学改变：肝血流量降低用药后生理学改变：肝血流量降低 药动学模型本身存在缺点：房室理论把复药动学模型本身存在缺点：房室理论把复杂生理过程简单化杂生理过程简单化采血时点影响：早期采血较少，得出关于采血时点影响：早期采血较少，得出关于药品最初分布过程信息也少药品最初分布过程信息也少 异丙酚的药代动力学研究第6页单次给药与连续输注药动学比较：单次给药与连续输注药动学比较：l中央分布容积（中央分布容积（V1）、浅外周室分布）、浅外周室分布容积（容积（V2）和去除率（）和去除率（Cl2）较大）较大 l深外周室去除率（深外周室去除率（Cl3）下降）下降 l全身去除率（全身去除率（Cl1）和深外周室分布容）和深外周室分布容积（积（V3）保持不变）保持不变 异丙酚的药代动力学研究第7页连续输注即时半衰期连续输注即时半衰期（context-sensitive context-sensitive half-time;CSHThalf-time;CSHT）l也称连续输注半降时间，等也称连续输注半降时间，等l指每次停顿输注药品后，中央室药品浓指每次停顿输注药品后，中央室药品浓度下降度下降50%所需时间所需时间 l随药品输注连续时间延长而增大随药品输注连续时间延长而增大 l在多房室模型时能很好地描述机体对药在多房室模型时能很好地描述机体对药品处置速度品处置速度异丙酚的药代动力学研究第8页异丙酚、咪达唑仑和芬太尼等6种常见静脉麻醉镇痛药CSHT模拟曲线图异丙酚的药代动力学研究第9页影响异丙酚药动学原因：影响异丙酚药动学原因：l年纪年纪 l体重体重 l采血部位采血部位 l给药剂量和方法给药剂量和方法 l疾病和手术种类疾病和手术种类 l药品间相互作用药品间相互作用l其它，等其它，等异丙酚的药代动力学研究第10页年纪影响：年纪影响：l伴随年纪增加，中央室分布容积和伴随年纪增加，中央室分布容积和去除率下降去除率下降 l连续输注给药时用于维持相同血药连续输注给药时用于维持相同血药浓度所需输注速率：儿童成人浓度所需输注速率：儿童成人老年人老年人 l临床麻醉诱导所需剂量：儿童成临床麻醉诱导所需剂量：儿童成人老年人人老年人 l较长时间药品输注后，老年人较长时间药品输注后，老年人 CSHT显著延长显著延长异丙酚的药代动力学研究第11页体重作用：体重作用：l体重影响除体重影响除V3外全部药动学参数值外全部药动学参数值l同时考虑年纪影响则参数拟合更加好同时考虑年纪影响则参数拟合更加好l体重正常化后儿童体重正常化后儿童V1值增大值增大，成人超，成人超出出60岁后，岁后，CL1呈直线显著下降，呈直线显著下降，V1也也轻微减小轻微减小l肥胖者所需异丙酚绝对剂量高于平均肥胖者所需异丙酚绝对剂量高于平均体重者，但在体重正常化后所需剂量体重者，但在体重正常化后所需剂量要低要低异丙酚的药代动力学研究第12页不一样人群用于维持异丙酚血药不一样人群用于维持异丙酚血药浓度浓度1 g/ml时所需输注速率时所需输注速率异丙酚的药代动力学研究第13页异丙酚不一样输注时间后血药浓异丙酚不一样输注时间后血药浓度下降度下降50%所需时间（所需时间（CSHT）异丙酚的药代动力学研究第14页5类不一样人群药动学参数值（类不一样人群药动学参数值（Schuttler）儿 童青 壮 年老 年 人5y,20kg30y,50kg30y,70kg30y,110kg80y,65kgCl1(mlmin-1kg-1)282221188Cl2(mlmin-1kg-1)5237322733Cl3(mlmin-1kg-1)2315131114V1(l/kg)0.380.150.130.120.09V2(l/kg)1.00.70.60.50.6V3(l/kg)13.35.33.82.44.1Vdss(l/kg)14.76.24.63.14.8T1/2 (min)2.391.301.331.371.12T1/2 (min)29.727.427.026.534.6T1/2 (min)760413335259664异丙酚的药代动力学研究第15页采血部位和方法：采血部位和方法：l普通认为，由静脉血样本得出普通认为，由静脉血样本得出V1值值大于动脉血样本大于动脉血样本 lSchuttler等则认为除静脉血等则认为除静脉血CL2值偏值偏低外，其余参数相差不显著低外，其余参数相差不显著 l采血时点数越多，拟合误差就越小采血时点数越多，拟合误差就越小 异丙酚的药代动力学研究第16页给药剂量和方法：给药剂量和方法：l单次静注和连续输注给药影响异丙酚单次静注和连续输注给药影响异丙酚药动学药动学l单次负荷量给药时，太大或太小剂量单次负荷量给药时，太大或太小剂量都可能影响参数值，尤其是大剂量时都可能影响参数值，尤其是大剂量时引发较高血药浓度，降低了心排血量引发较高血药浓度，降低了心排血量和肝血流量，从而降低去除率和肝血流量，从而降低去除率 l不一样输注速率给药时，血药浓度水不一样输注速率给药时，血药浓度水平与输注速率成百分比增加，不影响平与输注速率成百分比增加，不影响药品药动学药品药动学异丙酚的药代动力学研究第17页疾病和手术种类：疾病和手术种类：l单纯肝硬化不影响药动学单纯肝硬化不影响药动学 l肾脏功效不全也不引发药动学显著改肾脏功效不全也不引发药动学显著改变变 l各种胸腹腔内手术改变了心排血量和各种胸腹腔内手术改变了心排血量和肝血流量，可能对去除率产生影响肝血流量，可能对去除率产生影响 l手术中大量血液丢失以及随即血液置手术中大量血液丢失以及随即血液置换都会影响到血浆异丙酚浓度换都会影响到血浆异丙酚浓度l心脏手术病人因为体外循环缘故，使心脏手术病人因为体外循环缘故，使V1和和CL1增大增大异丙酚的药代动力学研究第18页l肝脏移植手术无肝期阶段，血浆异丙酚浓肝脏移植手术无肝期阶段，血浆异丙酚浓度显著高于无肝前期，与施行肝外手术相度显著高于无肝前期，与施行肝外手术相比，无肝期小剂量异丙酚（比，无肝期小剂量异丙酚（0.5mg/kg）静）静注后注后60分钟内血药浓度显著增高，但尿中分钟内血药浓度显著增高，但尿中不能检测到异丙酚原形，表明这类病人无不能检测到异丙酚原形，表明这类病人无肝期异丙酚药动学发生改变而且以肝外代肝期异丙酚药动学发生改变而且以肝外代谢路径为主谢路径为主异丙酚的药代动力学研究第19页药品间相互作用药品间相互作用：l咪达唑仑不影响血浆异丙酚浓度咪达唑仑不影响血浆异丙酚浓度l适用芬太尼也不影响异丙酚药动学；适用芬太尼也不影响异丙酚药动学；而在适用阿芬太尼情况下，异丙酚血而在适用阿芬太尼情况下，异丙酚血浆浓度显著高于单独输注时浆浓度显著高于单独输注时l氟烷降低异丙酚中央室分布容积，缩氟烷降低异丙酚中央室分布容积，缩短去除半衰期，去除率保持不变；而短去除半衰期，去除率保持不变；而异氟醚等其它含氟吸入麻醉药作用不异氟醚等其它含氟吸入麻醉药作用不清楚清楚 异丙酚的药代动力学研究第20页其它原因：其它原因：l药动学参数值在性别间差异不显著药动学参数值在性别间差异不显著l个体差异显著个体差异显著l可能存在种族间差异可能存在种族间差异l受检测方法等各种原因影响，不一受检测方法等各种原因影响，不一样学者研究结果间差异显著样学者研究结果间差异显著异丙酚的药代动力学研究第21页l由统计矩理论和房室模型理论两种不由统计矩理论和房室模型理论两种不一样计算方法得出药动学结果相近一样计算方法得出药动学结果相近l使用不一样药动学软件得出结果间存使用不一样药动学软件得出结果间存在差异原因在于它能否考虑年纪、体在差异原因在于它能否考虑年纪、体重以及个体间和个体内变异等对药动重以及个体间和个体内变异等对药动学参数拟合影响学参数拟合影响异丙酚的药代动力学研究第22页结结 论论 1.异丙酚独特临床性质是与它在药动学异丙酚独特临床性质是与它在药动学上药品快速分布、再分布以及机体高上药品快速分布、再分布以及机体高去除率三个特征密不可分去除率三个特征密不可分 2.长久连续输注给药过程中，异丙酚长久连续输注给药过程中，异丙酚CSHT改变不显著，表明此药能很好地改变不显著，表明此药能很好地用于静脉输注维持麻醉或用于静脉输注维持麻醉或ICU病人镇病人镇静静异丙酚的药代动力学研究第23页3.异丙酚个体差异性显著，但血药浓度异丙酚个体差异性显著，但血药浓度与中枢神经系统效应之间相关性良好，与中枢神经系统效应之间相关性良好，所以，它临床作用时间即病人恢复仍所以，它临床作用时间即病人恢复仍是可预期是可预期 4.详细应用时，须考虑到不一样病人及详细应用时，须考虑到不一样病人及其疾病病理生理情况恰当地选择给药其疾病病理生理情况恰当地选择给药剂量和方法，尽可能降低或防止其对剂量和方法，尽可能降低或防止其对循环和呼吸系统不良影响。循环和呼吸系统不良影响。异丙酚的药代动力学研究第24页