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体外循环过程中的炎性反应机制及治疗策略

　　【关键词】 炎性反应
关键词：体外循环；炎性反应；细胞因子；补体
　　心脏手术体外循环过程中血液直接与心肺机的异物表面接触，体外循环本身的非生理灌注，手术创伤［1,2］，器官缺血再灌注致白细胞与内皮细胞激活、体温变化、肠道内毒素释放等均可引发全身炎症反应综合征［3］，启动以炎性细胞因子、补体、中性粒细胞相继被激活的“炎性瀑布”［4］效应的发生，造成多器官功能的衰竭［5］(MOF)，如呼衰、肾衰、肝功能改变等，严重影响到患者的术后恢复。现将体外循环过程中的炎性反应机制及对其治疗策略做一综述如下:
　　1 炎性反应机制
　　激肽-激肽释放酶旁路
　　血液直接接触体外循环回路时，在高分子激肽原(HMWK)及激肽释放酶原的存在下而自动活化产生因子Ⅻa(ＦⅫa)，ＦⅫa又可激活Ⅺ ,于是放大内源性凝血级联反应,导致凝血酶的形成及激肽释放酶原转化为激肽释放酶,激肽释放酶可直接激活补体C5，中性粒细胞和纤溶系统，使纤溶酶原更易转化为纤溶酶［6,7］, 又可裂解表面结合的HMWK而释放缓激肽导致血管平滑肌舒张及血管通透性的升高［8］体外循环手术中常规使用的抗凝剂肝素能减慢FⅫa 及激肽释放酶的失活，注射肝素后血浆激肽释放酶原降低，而肝素化后体外循环开始时激肽释放酶的活性短暂而急剧的上升，体外循环结束时激肽释放酶的活性恢复正常［9］，这些过程均促进了炎性反应的发生。
　　纤溶旁路
　　激肽-激肽释放酶旁路的许多产物能使纤溶酶水平上调，促进纤溶旁路的激活。 激肽释放酶能裂解纤溶酶原为纤溶酶［10］，在HMWK的存在下也能裂解尿激酶原产生尿激酶，导致纤溶酶形成增加。纤溶酶亦能直接激活FⅫ 而放大炎性反应，还可产生致炎的纤维蛋白裂解产物(FDP)，破坏内皮细胞的完整性，干扰纤维蛋白的形成，使血小板功能失调等。
　　补体的激活
　　在体外循环期间补体通过经典途径(CP)及替代途径(AP)的级联反应而依次活化。循环血液经过体外循环装置时激活AP导致补体活性片段C3a与C5a的产生；而鱼精蛋白拮抗肝素时可激活CP，导致C4a和C3a水平的明显升高，循环中的内毒素释放可同时激活这两个途径。C3a及C5a刺激肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放组胺及其他炎性介质，导致血管通透性增高及平滑肌收缩。C3a还能导致心动过速，冠脉血管收缩及抑制心肌收缩力。C5a是一种强效趋化因子，刺激中性粒细胞聚集及黏附于内皮细胞上，还能引发中性粒细胞释放溶酶体酶，氧自由基及白介素。其他的血浆蛋白酶系统成分也能促使补体激活，如纤溶酶直接裂解C3而激活补体，激肽释放酶作用于C5产生C5a,FⅫ 激活的FⅫf能裂解C1启动经典途径。多器官功能不全的病人与体外循环后C3a升高密切相关，而在非体外循环心脏手术过程中C3a水平无变化［11］。
　　中性粒细胞-内皮细胞与黏附分子
　　中性粒细胞在许多介质参与(包括C3a、C5a、血小板激活因子、凝血酶、组胺、TNF-α、IL-1以及白三烯B4等)下，在毛细血管壁滚动,紧密黏附然后穿过毛细血管进入间质组织，激活的中性粒细胞脱颗粒释放毒性产物如细胞内颗粒蛋白酶、毒性氧基团和花生四烯酸代谢产物引起组织损伤.对中性粒细胞释放酶的正常调节机制为：抗蛋白酶可中和中性粒细胞蛋白酶活性。在抗蛋白酶抑制剂活性降低，蛋白酶和抗蛋白酶两者关系失调时，中性粒细胞释放酶引起组织损伤。其中颗粒蛋白酶包括乳酸铁蛋白溶解酶和弹力蛋白酶，它们具有极强的组织溶解能力并改变组织间中性内环境作用，导致体外循环术后病人出血倾向、组织水肿和缺血缺氧。其特点是随体外循环期间肺内大量白细胞“扣压”对肺间质及肺血管内皮的损害而诱发术后呼吸窘迫综合征。中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附由黏附分子介导，目前发现了三类有关的黏附分子家族：选择素、整合素家族、免疫球蛋白超家族。中性粒细胞黏附于内皮细胞分两步：第一步，循环中的白细胞减速沿内皮细胞表面滚动；第二步，整合素能紧密的介导黏附滚动的中性粒细胞至毛细血管壁直至外渗出毛细血管。体外循环对白细胞功能有显着的影响，体外循环导致中性粒细胞激活并被扣押与微循环(如肺循环)以及黏附于体外循环管道是导致白细胞计数变化的重要原因。体外循环开始时是由于血液稀释及白细胞吸附于体外循环管道导致白细胞数急剧下降［12］；开放主动脉后约50%循环中性粒细胞聚集后肺毛细血管床，这可能与内皮细胞及肺泡Ⅱ型细胞损伤有关。由于黏附分子表达后中性粒细胞激活与肺损伤及心肌缺血再灌注损伤有很强的相关性，故防止白细胞的黏附有着重要的意义。
　　细胞因子
　　体外循环期间血液内细胞成分与人工材料的持续性接触能使T淋巴细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞等受内源性刺激产生旁分泌和自分泌(autocrine)，分泌出的小分子(80kD)糖蛋白即细胞因子，在体液内浓度仅为pg/ml~ng/ml，有很强的生物活性，对细胞的增殖，分化或其他细胞功能有明显的作用。产生细胞因子的细胞归纳有三类：①活化的免疫细胞,包括淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等；②基质细胞，包括血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；③某些肿瘤细胞。细胞因子对体外循环起作用的主要有白介素和肿瘤坏死因子等，细胞因子的反应程度与体外循环时间及主动脉阻断时间长短有关，是受侵袭的机体一连串反应的中心环节。可分为两类
　　促炎性细胞因子
　　包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)以及单核细胞趋化激活因子(MCAF)等。IL-6的升高可致内源性介质的释放诱导急性期炎症反应的发生［13］。诱导了其他免疫因子和内分泌因子的广泛释放，所以体外循环术后的IL-6水平明显升高，可看作“急性时相反应”的一种表现。IL-6是肝细胞合成急性期蛋白的强力诱导剂，是调节急性反应蛋白合成的主要物质。IL-6浓度在体外循环和手术结束时明显增高是由于手术打击和体外循环本身造成的侵袭，导致血管活性物质的释放、肠壁血管收缩、肠道通透性增加、肠道内毒素转移至血中所致。IL-6水平的升高与体外循环后的心衰有关。IL-8是一潜在的中性粒细胞化学趋向剂并与白细胞浸润所致的肺损害有关。缺血缺氧时血管内皮细胞被激活，释放大量的IL-8导致中性粒细胞的激活并促使中性粒细胞进入炎性区域。再灌注时大量聚集在缺血区域的激活中性粒细胞产生呼吸爆发，形成大量的自由基，造成组织脏器的功能损害。TNF-α可能导致血管内皮功能失调、全身血管阻力下降、发热、低血压、血液浓缩、代谢性酸中毒和循环休克并与术后毛细血管渗漏综合征有关。IL-1β和TNF-α可以激活中性粒细胞,释放弹性蛋白酶和氧自由基等。MCAF可吸引和激活单核细胞，增加体外循环时间长的病人发生栓塞的危险性。
　　抗炎性细胞因子
　　体外循环期间的抗炎细胞因子IL-10的释放可抑制促炎细胞因子的释放而起到保护作用，IL-10能抑制单核细胞与巨噬细胞的活性并抑制TNF-α和IL-6的合成［14］。故体外循环过程中IL-10的表达可能是机体的一种自身保护机制。抗炎和促炎细胞因子间的平衡对于炎性反应程度与临床预后有重要的意义［15］。
　　体外循环过程中多种细胞因子表达升高可能与以下几种因素有关：①补体的激活；②细菌内毒素细胞的作用；③各种细胞因子之间的相互作用。各种细胞因子并非孤立存在，它们相互联系，相互作用，形成一个复杂的体系。
　　血小板激活因子及血小板
　　PAF是由许多细胞合成的磷脂化合物，除具有血小板聚集及激活功能外，也是一种广泛存在于人体各种组织并在体内起着激素样作用的生物活性物质，参与各种生理病理过程,如调节血管动力(负性)、促进纤维蛋白原和纤维蛋白沉积、增强血管通透性、促进炎性细胞的功能和激活补体、促进花生四烯酸的代谢和钙离子内流等。PAF作为一种炎性介质在体外循环心脏手术后对肺、心肌、脑和肾均有严重的损害，在心肌缺血再灌注损伤中也起了关键的作用。故抑制PAF可降低体外循环后病人的死亡率。血小板可释放纤溶酶原及纤维蛋白原等促使炎性反应，激活的血小板黏附于毛细血管内皮细胞表面分泌IL-8、MCP-1等趋化因子,使中性粒细胞及单核细胞积聚。
　　氧自由基
　　白细胞激活导致了大量氧自由基的释放，一方面其中的超氧阴离子、过氧化氢、羟基和单态氧可使细胞膜通透性增强，降低心肺功能；另一方面氧自由基破坏对NO的利用，加速缺血后再灌注心肌小血管痉挛及微血栓形成。
　　一氧化氮(NO)
　　NO是一种被血管内皮摄取后产生舒张作用的活性因子。正常情况下通过NO合成酶(NOS)L-精氨酸转化成L-瓜氨酸而来；而另一来源途径是通过钙非依赖性同工酶作用于巨噬细胞产生。NOS可分为两种：原生型和诱生型。分别为钙离子依赖性和钙离子非依赖性同工酶。体外循环时产生大量的NO，主要调节血管舒缩及血流，还可抑制血小板聚集、阻止白细胞与血管内皮的黏附、防止血栓形成，对缺血再灌注损伤具有保护作用并能改善心脏及肠的功能。
　　内皮素
　　内皮素作用于血管内皮，其活性集团是内皮素-1，是目前所发现的作用最强，作用时间最长且唯一能作用于50mm毛细血管的缩血管物质。它能引起冠状动脉的强烈持久收缩导致再灌注后整个冠脉血流量的降低，增强心肌耗氧，明显降低心输出量，加重肺小血管收缩,引起术后ARDS及肺高压。内皮素还可增加细胞和线粒体钙离子浓度，增强心肌脂质过氧化与氧自由基的浓度引起严重的心律失常以及促使心肌胞浆酶和肌红蛋白大量漏出。因此内皮素至少是参与心肌再灌注损伤的重要因素。肾脏对该物质的敏感性较其他器官高10倍且与体外循环期间的尿量呈负相关，故内皮素还与体外循环后的肾衰有关。体外循环时内皮素水平的升高与内毒素的升高是一致的［16］，内皮素的缩血管作用可引起肠的低灌注，使得内毒素释放入循环，而这又可以刺激内皮细胞分泌
　　皮质类固醇的应用
　　类固醇可降低体外循环期间的补体激活，抑制促炎细胞因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8的升高，也可明显增强抗炎细胞因子IL-10的水平；其他作用还有：降低体外循环期间血管张力、增强血管灌注血流、增加心脏指数、稳定细胞内溶酶体膜、防止细胞分解死亡、抑制细胞磷酸脂酶活性和膜的流动性保护心肌等。给药的理想时间是在体外循环开始前，即类固醇预处理可防止内皮细胞对中性粒细胞的过多黏附，在抑制体外循环炎症反应的同时也能降低缺血再灌注损伤。但因其在体内并不抑制补体的激活所引起的内毒素水平的升高和细胞防御机制的损害,故临床未做常规使用。
　　抑肽酶
　　抑肽酶能有效的抑制体外循环术中IL-6、IL-8和TNF-α释放，增强体外循环中IL-10的血浆水平，降低体外循环术后炎性反应的程度。对促进患者术后恢复、降低术后并发症具有重要的意义。由于抑肽酶是丝氨酸蛋白酶抑制剂，故还可通过抑制一系列酶的反应抑制内源性凝血级联反应、白细胞激活、和由PAF引起的呈剂量依赖关系的炎症反应、保护血小板从而降低失血缓解炎性反应。另外，应用抑肽酶后无内皮细胞的继续损害，机制为：①抑制血小板的活化，抑制血小板与白细胞相互结合并沉积于内皮细胞；②通过抑制多种丝氨酸蛋白酶的释放，降低黏附分子的释放及补体激活从而抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附。
　　抗氧化剂
　　用含血心停搏液代替晶体停搏液进行心肌再灌注可降低心肌的缺血再灌注损伤。因其中的红细胞含有内源性氧自由基清除剂。而外源性氧自由基清除剂则是指一组有利于清除、中和、抑制体内产生氧自由基的药物，包括维生素C、维生素E、别嘌呤醇、辅酶Q10、超氧自由基清除剂鳌合剂、去铁胺等，可降低心肌损伤和手术期间并发症，对血流动力学不稳定的CABG患者则更加明显。
　　预防性应用抗生素
　　消化道细菌是体外循环病人血中内毒素的主要来源，体外循环术前口服抗生素可降低肠道内细菌，使体外循环后内毒素和IL-6水平明显降低。
　　磷酸二脂酶抑制剂
　　磷酸二脂酶抑制剂抑制cAMP，使cAMP水解变为生理无活性的5‘-AMP，cAMP有类激素作用，作为炎症信使激活蛋白激酶A，改变蛋白生物活性。细胞内cAMP浓度升高增加了Ca2+内流，cGMP同理。磷酸二脂酶抑制剂有外周血管扩张、抑制白细胞、巨噬细胞及内皮细胞激活的作用［21］。
　　Dopexamine
　　因其对心脏收缩力及血管扩张影响的作用静脉注射用，作用于心肌β2受体和外周dopexamine受体上，扩张肾脏及内脏微循环的血管，对肠道黏膜屏障产生保护作用，减轻后继缺血引起的内毒素及炎症反应，对体外循环病人降低急性期蛋白的产生［22］。
　　H2受体拮抗药
　　组胺由人体肥大细胞合成，在急性高敏炎症反应中是一种重要的介质，通过与细胞H受体结合发挥其效应。H2受体介导胃酸分泌的同时也激活淋巴细胞、中性粒细胞和内皮细胞，这些作用通过增加细胞内cAMP浓度而实现［23］。心脏手术中鱼精蛋白肝素复合物可存在过敏反应，其中包括组胺的释放，这也就是H2受体拮抗药的潜在抗炎机制。体外循环过程中应用西米替丁可降低给鱼精蛋白后的血流动力学不稳定状态，还可降低血浆IL-8水平和中性粒细胞弹性蛋白酶的释放［24］。
　　ACE抑制剂
　　ACE为一血管收缩剂，增加醛固酮和去甲肾上腺素的释放。其分裂组氨酸-亮氨酸复合物，使生理状态下无活性的血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。ACE广泛存在于体内但只在肺血管内皮被激活，通过降低血管紧张素Ⅱ的血浆浓度和利尿作用来降低血压，降低心肌梗塞和心血管病死亡危险。另外ACE抑制剂也发挥其在心脏手术中的潜在抗炎作用，使心脏术后的IL-6水平降低［25］。
　　山莨菪碱
　　广泛用于缺血后再灌注心肌保护，该药有稳定细胞膜防止心肌钙离子浓度骤然下降、抗脂质过氧化物、阻止细胞因子激活白细胞、降低体外循环术后迷走神经张力、阻止炎性瀑布链等抗炎作用。
　　单克隆抗体
　　抗黏附作用的单克隆抗体有抗白细胞表面CD18和抗血管内皮黏附分子ICAM-1两类。尚在研究中［26］。
　　乌斯他丁
　　能有效的抑制中性粒细胞激活的中性粒细胞蛋白酶且间接的抑制C3a和IL-8的产生［27］。由于大量的中性粒细胞蛋白酶会降低体外循环后肺脏气体交换的功能，故乌斯他丁有降低再灌注后的肺损伤作用。
　　3 体外循环技术及材料的改进
　　非体外心脏冠脉手术(OPCAB)
　　从心脏手术中可总结出以下几点［28］：①体外循环对心脏手术中补体的激活有影响；②体外循环特异性的增强促炎性细胞活素IL-8与TNF-α和抗炎性细胞活素IL-10的水平；③手术创伤在IL-6的释放方面更甚于体外循环的使用；④体外循环使中性粒细胞的释放增加。非体外心脏冠脉手术益处在于减少高危病人钳夹升主动脉的操作，避免心与肺的缺血再灌注损伤，减少心麻痹的发生和对内皮细胞的损伤，避免体外循环过程中的炎性反应。但因为非体外循环病人仍有术中炎性介质升高的可能，故体外循环对SIRS的影响仍然值得讨论。
　　肝素涂敷体外循环管道(HCC)
　　抗炎机制有：①肝素涂层改变了体外循环管道的表面，使补体片段C3b不易与管道表面结合，导致H因子和I因子对C3b的裂解增加，从而抑制补体激活的替代途径，是其主要的作用机制；②补体激活的经典途径中一些组分被吸附在HCC表面，降低了补体的激活；③HCC表面结合的肝素也具有抑制作用；④HCC后肝素用量明显降低，肝素-鱼精蛋白复合物水平相应降低，从而使通过经典途径激活的补体降低。此外,应用HCC能明显抑制促炎性细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α等释放，增加抗炎细胞因子IL-10的水平［29］，降低中性粒细胞与心肌细胞及内皮细胞之间的黏附，降低炎症反应。
　　白细胞滤出
　　可在一定程度上消除因白细胞过度聚集引发的一系列病理过程,可降低体外循环后的肺功能失调。
　　超滤
　　术中超滤能够降低小儿体外循环时全身总水量的升高；更能降低术后血液的丢失及机械通气的时间；另外超滤也可降低体外循环期间炎症介质如补体、TNF-α、IL-1、6、8等的释放［1］。但要防止出现电解质及某些重要抗炎细胞因子如IL-10、免疫球蛋白等物质被滤除［31］，即所谓的零超滤现象。
　　热休克预处理
　　腺苷预处理可模拟缺血预处理(IP)效应［30］，部分的降低了体外循环及心肌再灌注损伤时释放的炎性细胞因子TNF-α和IL-6，降低活化中性粒细胞与内皮细胞的黏附，发挥内源性的心肌保护作用。另外还可通过2~3min缺血并再灌注交替加温(42℃,15min)及药物性开放钾通道等方法增加体内热休克蛋白(HSP)表达，使抗氧化作用的酶增加，降低磷酸激酶释放，改善了缺血后心室肌顺应性，防止出现心肌损伤。
　　由于体外循环条件下经常可引起系统性炎症反应和主要器官功能的丧失，肺、肾、心肌和肠功能会受到不同程度的影响。故心脏手术体外循环抗炎的作用即为了减少各种各样的组织器官的损伤。炎性反应通过血浆蛋白、白细胞、内皮细胞的激活，细胞活素的分泌，白细胞与内皮细胞黏附后白细胞渗出等致组织器官损伤。但体外循环与系统性炎性反应的相关联系仍然值得争论，因为许多增高的炎性介质同样出现在非体外循环的手术中［32］。故怎样控制体外循环过程中的炎性反应，防止出现多器官功能衰竭仍是有待深入的研究课题。
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