统计分析在药学领域的应用.pptx

统计分析在药学领域应用（3）年年0202月月0202日日统计分析在药学领域的应用1/38CONTENTS统计分析在药品稳定性研究中应用 1统计分析其它应用3统计分析在连续工艺确认中应用 2目 录统计分析在药学领域的应用2/381 统计分析在药品稳定性研究中应用 稳定性研究监测点选择与法规符合性稳定性研究监测点选择与法规符合性 稳定性研究数据回归评价稳定性研究数据回归评价 统计分析在药学领域的应用3/38影响原因：光照、温度、湿度等，造成有效成份改变影响原因：光照、温度、湿度等，造成有效成份改变。目标目标：找到找到影响原因与影响原因与结果之间结果之间相关性，相关性，从而能够给出适合储存条件下能够相对稳定贮存期限，从而能够给出适合储存条件下能够相对稳定贮存期限，考查改变趋势考查改变趋势。做预测就是做回归。做预测就是做回归。稳定性稳定性研究一定是以市售包装包装进行，研究应尽可能降维处理，仅为与时间相关性，连续研究一定是以市售包装包装进行，研究应尽可能降维处理，仅为与时间相关性，连续3批之间无其它条件差异性，尤其是用于注册申报考查批之间无其它条件差异性，尤其是用于注册申报考查样品。样品。试验样品：试验样品：影响原因试验通常只需影响原因试验通常只需1 1个批次样品；如试验结果不明确，则应加试个批次样品；如试验结果不明确，则应加试2 2个批次样品。个批次样品。加速试验和长久试验通常采取加速试验和长久试验通常采取最少连续最少连续3 3个批次个批次样品进行样品进行。稳定性研究监测点选择与法规符合性 稳定性研究统计分析在药学领域的应用4/38稳定性研究监测点选择与法规符合性 制剂质量制剂质量“显著改变显著改变”定义为：定义为：1.含量与初始值相差含量与初始值相差5%（初始值是（初始值是100%），任意两点），任意两点间移动间移动极差不超出极差不超出5%。2.任何降解产物超出使用期标准要求程度。任何降解产物超出使用期标准要求程度。3.外观、物理性质、功效性试验（如：颜色、相分离、外观、物理性质、功效性试验（如：颜色、相分离、再分散性再分散性、沉淀或聚集、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）硬度、每揿剂量）不符合。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）改变可能会改变可能会在加速试验条件下出现；在加速试验条件下出现；“显著改变显著改变”还包含：还包含：1.pH值不符合要求；值不符合要求；2.12个剂量单位溶出度不符合要求。个剂量单位溶出度不符合要求。显著性改变统计分析在药学领域的应用5/38稳定性研究监测点选择与法规符合性 稳定性研究统计分析：应对稳定性研究统计分析：应对可能会随时间改变定量指标（通常为活性成份含量、降解产可能会随时间改变定量指标（通常为活性成份含量、降解产 物水平物水平及其它相关质量属性等）进行统计分析，详细方法是：及其它相关质量属性等）进行统计分析，详细方法是：1.将平均曲线将平均曲线95%单侧置信限与认可标准相交点所对应时间单侧置信限与认可标准相交点所对应时间 点作为使用期（复检期）。点作为使用期（复检期）。2.对每批样品回归曲线斜率和截距进行统计检验，对每批样品回归曲线斜率和截距进行统计检验，P值值0.25，批次间变异较小，即（无显著批次间变异较小，即（无显著性差异）；性差异）；P值值0.25，批次间变异较大，不能合并分析，使用期（，批次间变异较大，不能合并分析，使用期（复检复检期）应依据其中最短批期）应依据其中最短批次时间确定。次时间确定。回归曲线：时间和初始值矩阵回归曲线：时间和初始值矩阵（非规律性、直接引用四（非规律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）分位法切比雪夫定理）统计分析在药学领域的应用6/38经惯用到比对性差异评定，选择方差分析和卡方检验经惯用到比对性差异评定，选择方差分析和卡方检验方差分析方差分析(ANOVA)(ANOVA)：用于用于两个及两个以上样本均数两个及两个以上样本均数差异差异显著性检验，比较振幅差异比较。显著性检验，比较振幅差异比较。卡方检验：百分数如：合格品率，一次到货率。包含取样是否有代表性，卡方检验：百分数如：合格品率，一次到货率。包含取样是否有代表性，偏差整改后是否有偏差整改后是否有效。效。方差分析和卡方检验稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用7/38稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用8/38稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用9/38稳定性研究数据回归评价回归方程回归方程批次批次 稳定时稳定时1 1结果结果 =0.32660-0.03358=0.32660-0.03358月月 6.2197 6.2197 2 2结果结果 =0.41642-0.04434=0.41642-0.04434月月 6.6974 6.6974 3 3结果结果 =0.4-0.04425=0.4-0.04425月月 6.21976.2197模型汇总模型汇总 S R-sq R-sq S R-sq R-sq（调整）（调整）R-sq(R-sq(预测预测)0.0102536 99.23%98.80%95.130.0102536 99.23%98.80%95.13%P=0.000P=0.000原因原因“月份月份”、“批次批次”、“月份和批次月份和批次交互作用交互作用”三个三个P值（值（P=0.000P=0.000）均）均小于小于0.25，“月份月份”、“批批次次”及及“月和月和批次批次交互作用交互作用”均非常显著，表明产品均非常显著，表明产品A每个每个批次批次回归方程含有不一样截距和斜率。回归方程含有不一样截距和斜率。统计分析在药学领域的应用10/382 统计分析在连续工艺确认中应用 统计分析在药学领域的应用11/38第一百零一条应该按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，第一百零一条应该按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关并有相关统计。发觉制药用水微生物污染到达警戒程度、纠偏程度时应该按照操作规程处理。统计。发觉制药用水微生物污染到达警戒程度、纠偏程度时应该按照操作规程处理。无菌附录（第十条无菌附录（第十条-八八）应该按照质量风险管理原則对）应该按照质量风险管理原則对C C 级洁净区和级洁净区和D D 级洁净区级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒程度和纠偏程度可依据操作性质确定，（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒程度和纠偏程度可依据操作性质确定，但自净时间应该到达要求要求。但自净时间应该到达要求要求。GMP条文连续工艺确认设计与实施统计分析在药学领域的应用12/38连续工艺确认设计与实施都依据数据统计分布连续工艺确认设计与实施都依据数据统计分布 数据采集应该基于验证（首次验证、重大变更验证）数据分类数据采集应该基于验证（首次验证、重大变更验证）数据分类 数据分析数据分析结果警戒结果警戒限、行动限设定（与变更）基于切比雪夫定理（箱线图、散点图、连线图）限、行动限设定（与变更）基于切比雪夫定理（箱线图、散点图、连线图）数据统计基础年度验证计划（主计划）起草则是依据单值移动极差图来确定数据统计基础年度验证计划（主计划）起草则是依据单值移动极差图来确定连续工艺确认与统计警戒限和纠偏限警戒程度（警戒程度（UCLUCL）、纠偏纠偏程度程度(LCL(LCL)：首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；备选以正态备选以正态分布为前提分布为前提2 2倍标准差（警戒限）、倍标准差（警戒限）、3 3倍标准差（行动限）；倍标准差（行动限）；部分情况采部分情况采用阈值法用阈值法，将数据由大到，将数据由大到小排列，分布选取对应个数小排列，分布选取对应个数1%1%或或5%5%作行动限和警戒限。作行动限和警戒限。连续工艺确认设计与实施统计分析在药学领域的应用13/381.预计频数分布 一个服从正态分布变量只要知道其均数与标准差就可依据公式即可预计任意取值范围内频数百分比。2.为许多统计方法理论基础。检验、方差分析、相关和回归分析等各种统计方法均要求分析指标服从正态分布。正态分布连续工艺确认设计与实施置信区间1.“可靠程度”，是用概率来度量。每100次有多少次是可信。2.置信水平记作1-，这里 是一个很小正数，称为显著水平。控制图-均值-移动极差 I-MRI-MR能够忽略正态性，适用范围非常广，可用于水系统、杂质、年度质量回顾等。备注：统计过程控制主要备注：统计过程控制主要处理：过程处理：过程运行状态是否稳定（运行状态是否稳定（I-MRI-MR），过程），过程能力是否充分能力是否充分(CPK)(CPK)。统计分析在药学领域的应用14/38正态图、箱体图、均值中位数比较图制作统计分析在药学领域的应用15/38常见正态图高原型双峰型离岛型统计分析在药学领域的应用16/38I-MR控制图制作方法统计分析在药学领域的应用17/38连续工艺确认-案例1统计分析在药学领域的应用18/38要对某片剂产品制片工序进行工艺验证，要求该产品片重为100mg.质量标准为93.5-106.5mg之间，不然为不合格。随机抽取25样本，见表。判断该产品制片工序是否符合工艺验证验收标准。100.2199.36101.01100.1098.3299.03100.11100.2599.23100.8699.3698.3298.33100.0899.68100.5498.66100.08100.2099.0499.2199.98100.78100.46100.21数据：样本均数=99.74mg，样本标准-0.81mg，样本量n=25,置信度95%，覆盖率95%。判断结果：容忍区间97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之间。说明该工序含有95%置信度和95%测试值都在质量标准内。连续工艺确认-案例2统计分析在药学领域的应用19/38某药品成品收率某药品成品收率连续工艺确认-案例3成品收率正态分布：正态分布：P0.05,P0.05,期望期望0.40.4平直型：计算值，数据分布不平直型：计算值，数据分布不够宽，灵敏度不够够宽，灵敏度不够箱线箱线图：查报警图：查报警均值和中位数均值和中位数95%95%置信区间是置信区间是否重合区域否重合区域50%50%，应该在，应该在75%75%以上以上统计分析在药学领域的应用20/38连续工艺确认-案例4-含量含量均在内控限62.5%-65.5%之间，含量控制比较稳定？离岛型统计分析在药学领域的应用21/38连续工艺确认-案例5-水分水分在1.0%以下，均符合内控限，内控比较稳定？锯齿型统计分析在药学领域的应用22/38连续工艺确认-案例5杂质单一杂质总杂质统计分析在药学领域的应用23/38连续工艺确认-案例6中药提取浸出物值：不得少于10%统计分析在药学领域的应用24/38连续工艺确认-案例6中药提取统计分析在药学领域的应用25/38连续工艺确认-案例6中药提取统计分析在药学领域的应用26/383统计分析其它应用统计分析在药学领域的应用27/38 1、统计学是一门综合科学，不但仅是数学。、统计学是一门综合科学，不但仅是数学。2、统计学应用需要思维活跃，格局事件来选择适当计算方法。、统计学应用需要思维活跃，格局事件来选择适当计算方法。3、对事件判断需多部门、多岗位共同参加。、对事件判断需多部门、多岗位共同参加。统计分析其它应用统计分析在药学领域的应用28/38过过程程能力：能力：制程能力是指制造过程中生产产品品质能力，制程能力是指制造过程中生产产品品质能力，包含品质水平及品质稳定性。包含品质水平及品质稳定性。统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用29/38统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用30/38统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用31/38统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用32/38统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用33/38统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用34/38FDAFDAOOSOOS调查指南表明调查指南表明“首次检验时若没有试验室错误或统计错误发生，就没有科学基础使原来首次检验时若没有试验室错误或统计错误发生，就没有科学基础使原来OOSOOS结果结果无效，使复验结果经过。全部检验结果，经过和刻意，都应汇报，在批放行中考虑无效，使复验结果经过。全部检验结果，经过和刻意，都应汇报，在批放行中考虑”例：某个药品含量标准是例：某个药品含量标准是95.0-105.0%95.0-105.0%，并取得，并取得94.7%94.7%OOSOOS结果。调查未能发觉根本原因。质量部授权复结果。调查未能发觉根本原因。质量部授权复验。复验取得结果分别是验。复验取得结果分别是98.0%98.0%，97.0%97.0%，96.1%96.1%，96.5%96.5%，97.4%97.4%和和96.2%96.2%。考虑检验汇报平均值计算是否应该包含或隔离考虑检验汇报平均值计算是否应该包含或隔离OOSOOS值。值。评定：质量部使用置信区间计算方法。假如评定：质量部使用置信区间计算方法。假如7 7个检验平均值在于上下含量限之间个检验平均值在于上下含量限之间95%95%置信区间，排除置信区间，排除OOSOOS值是有统计依据。值是有统计依据。因因OOS 值值(94.7%)；故此，我们提议按照复测六次中最小值直接开具汇报书。而不是将六次数据平；故此，我们提议按照复测六次中最小值直接开具汇报书。而不是将六次数据平均。假如均。假如 OOS值值 是是105.7%，则以六次中最大值直接开具汇报书。，则以六次中最大值直接开具汇报书。统计分析其它应用案例统计分析在药学领域的应用35/38统计分析其它应用案例统计分析在药学领域的应用36/38总结1、产品合格率是否是个概率事件，只能基于一定概率认为下一批是合格产品计算容忍区间，质量提升是不停降低不合格事件出现概率过程；2、质量预测采取回归分析；3、拿到数据，先做方差或方差齐性，比较平均值、t检验；先计算瞬间抽样样本小组平均值、离散度；再计算批次内组与组间平均值和离散；4、除了日常在线检测数据，大部分数据属于泊松分布；正态分布P0.050.05，P P值越大越好，当值越大越好，当数据由正态变成非正态，说明数据产生漂移数据由正态变成非正态，说明数据产生漂移；5、I-MR能够忽略正态性，适用范围非常广，可用于水系统、杂质、年度质量回顾等；6 6、警戒限和行动限：警戒限和行动限：首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；备选以正态分布为前提备选以正态分布为前提2 2倍标准差（警戒限）、倍标准差（警戒限）、3 3倍标准差（行动限）；倍标准差（行动限）；部分情况采部分情况采用阈值法，用阈值法，将数据由大到小排将数据由大到小排列，分布选取对应个数列，分布选取对应个数1%1%或或5%5%作行动限和警戒限。作行动限和警戒限。统计分析在药学领域的应用37/38感 谢 聆 听！统计分析在药学领域的应用38/38