维生素B十二缺乏和神经系统疾病专家讲座.pptx

B12缺乏与神经系统疾病缺乏与神经系统疾病维生素B十二缺乏和神经系统疾病第1页目录目录维生素维生素B12概述概述维生素维生素B12缺乏缺乏定义、传统观点、现实状况、流调结果定义、传统观点、现实状况、流调结果维生素维生素B12缺乏原因缺乏原因维生素维生素B12状态检测状态检测维生素维生素B12缺乏临床表现缺乏临床表现维生素维生素B12缺乏诊疗治疗缺乏诊疗治疗维生素B十二缺乏和神经系统疾病第2页维生素维生素B12B12维生素B十二缺乏和神经系统疾病第3页代谢代谢 VB12缺乏原因缺乏原因:摄入不足：摄入不足：严重营养不良、严格素食者、VB12缺乏症母亲哺乳婴儿 吸收不良：吸收不良：内因子缺乏：老年、慢性萎缩性胃炎、胃部手术 吸收部位病变：远端回肠手术、细菌过分生长 药品药品 质子泵抑制剂：影响VB12与蛋白解离 二甲双胍：干扰VB12吸收 氧化亚氮（笑气）滥用：干扰VB12吸收寄生虫：寄生虫：阔节裂头绦虫（鱼绦虫）：在肠道内竞争VB12先天性缺点先天性缺点 代谢酶（如MTHFR）缺点、转钴胺素缺点维生素B十二缺乏和神经系统疾病第4页代谢代谢VB12起源：起源：动物性食品动物性食品 （肉鱼蛋奶）（肉鱼蛋奶）VB12吸收转运：吸收转运：胃酸胃酸 唾液（唾液（R蛋白）蛋白）内因子内因子 回肠回肠 转钴蛋白转钴蛋白（TC I,II and III）组织细胞组织细胞维生素B十二缺乏和神经系统疾病第5页代谢代谢 VB12存在肠肝循环存在肠肝循环 每日需要量 成人大约1-2mg/d。可能达7mg/d。体内储存80%位于肝，总量约2-5mg。能够进入脑脊液。维生素B十二缺乏和神经系统疾病第6页生理作用生理作用细胞内生理作用：细胞内生理作用：胞浆：胞浆：MeCbl，MTR辅酶，催化同型半胱氨酸辅酶，催化同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸 线粒体：线粒体：AdoCbl，MUT辅酶，催化辅酶，催化MM-CoA Su-CoA维生素B十二缺乏和神经系统疾病第7页生理作用胞浆内反应胞浆内反应 蛋氨酸循环 叶酸循环甲基化甲基化主要生理活性主要生理活性物质合成必需物质合成必需 核酸 髓鞘磷脂 神经递质 儿茶酚胺维生素B十二缺乏和神经系统疾病第8页生理作用生理作用l甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制 核酸 -巨细胞贫血 髓鞘磷脂-脱髓鞘 神经递质-痴呆、精神症状l 特点：能够经过补充叶酸纠正l 客观指标：血浆同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）升高维生素B十二缺乏和神经系统疾病第9页生理作用生理作用线粒体内反应线粒体内反应 甲基丙二酸CoA转变为琥珀酰CoA碳链重构作用碳链重构作用 奇数碳脂肪酸、支链氨基酸 等物质代谢产生丙酰CoA，经过此反应转化为乙酰CoAImages from Web of Dept.of Biochem&Mole Biophy,University of Arizona维生素B十二缺乏和神经系统疾病第10页生理作用生理作用l腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢 丙酰CoA进入三羧酸循环-毒性作用 奇数碳脂肪酸参加髓鞘合成-脱髓鞘l特点：不能经过补充叶酸纠正l客观指标：血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid,MMA）升高维生素B十二缺乏和神经系统疾病第11页生理作用生理作用其它可能生理作用 促进二巯基还原作用 促进核酸类合成 促进蛋白质合成 加速细胞呼吸作用 调整细胞因子类功效维生素B十二缺乏和神经系统疾病第12页目录目录维生素维生素B12概述概述维生素维生素B12缺乏缺乏定义、传统观点、现实状况、流调结果定义、传统观点、现实状况、流调结果维生素维生素B12缺乏原因缺乏原因维生素维生素B12状态检测状态检测维生素维生素B12缺乏临床表现缺乏临床表现维生素维生素B12缺乏诊疗治疗缺乏诊疗治疗维生素B十二缺乏和神经系统疾病第13页维生素维生素B12缺乏缺乏血清血清B12水平水平15mol/L 血清甲基丙二酸（血清甲基丙二酸（MMA）水平）水平0.4mol/L维生素B十二缺乏和神经系统疾病第14页维生素维生素B12B12缺乏缺乏传统观点传统观点极少见极少见主要为恶性贫血和主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性脊髓亚联合变性易于诊疗易于诊疗维生素B十二缺乏和神经系统疾病第15页维生素维生素B12B12缺乏现实状况缺乏现实状况Framingham小区老人小区老人 12%a英国英国Banbury小区老人小区老人 13%b荷兰住院老年病人荷兰住院老年病人 30%40%c以色列以色列 居家老人居家老人 12.6%d 住院老人住院老人 15%e南亚人南亚人 22%a.Lindenbaum J,Rosenberg IH,Wilson PWF,et al.Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ.Am J Clin Nutr,1994,60:2.b.van Asselt DZ,Blom HJ,Zuiderent R,et al.Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ.Neth J Med,57:41.c.Figlin E,Chetrit A,Shahar A,er al.High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel.Br J Haematol,123:696.d.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,et al.High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospitalJ.J Nutr Health Aging,5:124.e.Gupta AK,Damji A,Uppaluri A.Vitamin B12 deficiency.Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ.Can Fam Physician,50:743.维生素B十二缺乏和神经系统疾病第16页维生素维生素B12B12缺乏患病率缺乏患病率维生素B十二缺乏和神经系统疾病第17页不一样年纪人群维生素不一样年纪人群维生素B12B12缺乏患病缺乏患病率率维生素B十二缺乏和神经系统疾病第18页不一样年纪组患者维生素不一样年纪组患者维生素B12B12水平水平(pg/ml)(pg/ml)维生素B十二缺乏和神经系统疾病第19页维生素维生素B12B12耗竭不一样进展耗竭不一样进展维生素B十二缺乏和神经系统疾病第20页目录目录维生素维生素B12概述概述维生素维生素B12缺乏缺乏定义、传统观点、现实状况、流调结果定义、传统观点、现实状况、流调结果维生素维生素B12缺乏原因缺乏原因维生素维生素B12状态检测状态检测维生素维生素B12缺乏临床表现缺乏临床表现维生素维生素B12缺乏诊疗治疗缺乏诊疗治疗维生素B十二缺乏和神经系统疾病第21页维生素维生素B12B12缺乏原因缺乏原因维生素B12代谢阶段维生素B12缺乏原因单纯（单纯（solely）经过食物）经过食物摄入摄入严格素食者不补充维生严格素食者不补充维生素素B12消化阶段结合估啉，胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），内因子，胰腺和胆汁分泌，肠肝循环胃切除术；恶性贫血（Biermers病）；食物维生素B12吸收不良吸收阶段内因子和cubilin回肠切除；吸收不良；恶性贫血；Imerslund综合征；萎缩性胃炎由钴胺转运蛋白转运先天性钴胺转运蛋白缺先天性钴胺转运蛋白缺点点由不一样细胞内酶在细胞由不一样细胞内酶在细胞内代谢内代谢不一样细胞内酶先天性不一样细胞内酶先天性缺乏缺乏维生素B十二缺乏和神经系统疾病第22页目录目录维生素维生素B12概述概述维生素维生素B12缺乏缺乏定义、传统观点、现实状况、流调结果定义、传统观点、现实状况、流调结果维生素维生素B12缺乏原因缺乏原因维生素维生素B12状态检测状态检测维生素维生素B12缺乏临床表现缺乏临床表现维生素维生素B12缺乏诊疗治疗缺乏诊疗治疗维生素B十二缺乏和神经系统疾病第23页用于诊疗维生素用于诊疗维生素B12B12缺乏检测指标缺乏检测指标血浆指标原理优点缺点维生素B12降低易行，价廉不一样方法参考值改不一样方法参考值改变大变大敏感性和特异性成问敏感性和特异性成问题题结合咕啉降低时有假结合咕啉降低时有假阳性阳性结合咕啉增加时有假结合咕啉增加时有假阴性（如慢性髓性白阴性（如慢性髓性白血病）血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性强不易行，昂贵，特异不易行，昂贵，特异性差性差肾功效减退时有假阴肾功效减退时有假阴性性总同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性强特异性低特异性低受生活方式原因影响受生活方式原因影响（如吸烟，饮酒，喝（如吸烟，饮酒，喝咖啡）咖啡）叶酸缺乏时假阳性叶酸缺乏时假阳性B6缺乏时假阴性缺乏时假阴性肾功效减退时假阳性肾功效减退时假阳性总钴胺转运蛋白（Holo TC）降低预期敏感性高特异性需深入证实特异性需深入证实维生素B十二缺乏和神经系统疾病第24页维生素维生素B12B12缺乏不一样阶段检测缺乏不一样阶段检测维生素B十二缺乏和神经系统疾病第25页维生素B12B12缺乏患者血液学检验维生素B十二缺乏和神经系统疾病第26页维生素B12B12缺乏患者电生理检验维生素B十二缺乏和神经系统疾病第27页危险人群危险人群本身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功效减退本身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功效减退糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者手术不良反应者应用影响应用影响B12B12药品者：抗酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；药品者：抗酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、各种抗抑郁剂二甲双胍、各种抗抑郁剂胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病女性妊娠合并症及胎盘异常大者女性妊娠合并症及胎盘异常大者进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（BulemiaBulemia）马凡综合征表现者马凡综合征表现者素食者素食者维生素B十二缺乏和神经系统疾病第28页目录目录维生素维生素B12概述概述维生素维生素B12缺乏缺乏定义、传统观点、现实状况、流调结果定义、传统观点、现实状况、流调结果维生素维生素B12缺乏原因缺乏原因维生素维生素B12状态检测状态检测维生素维生素B12缺乏临床表现缺乏临床表现维生素维生素B12缺乏诊疗治疗缺乏诊疗治疗维生素B十二缺乏和神经系统疾病第29页VitB12VitB12缺乏临床表现无症状（亚临床缺乏）血液学表现：巨幼红细胞贫血等神经精神症状消化系统：Hunter舌炎、黄疸等生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染其它：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等维生素B十二缺乏和神经系统疾病第30页B12B12缺乏缺乏/HHcy/HHcy所致主要临床症状（所致主要临床症状（1 1）系统系统表现注解血液系统血液系统巨细胞症，中性粒细胞分叶过多，再生障碍性巨细胞贫血，骨髓巨幼红细胞证（“蓝色脊柱”）常见孤立血小板降低症和中性粒细胞孤立血小板降低症和中性粒细胞降低症；全血细胞降低症降低症；全血细胞降低症少见溶血性贫血；血栓性微血管病（存在裂红细胞）非常罕见神经精神神经精神脊髓亚联合变性经典多神经病（尤其是敏感者）；共济失调；Babinski征常见影响脑神经小脑症状，包含视神影响脑神经小脑症状，包含视神经炎、视神经萎缩、二便失禁经炎、视神经萎缩、二便失禁少见高级功效改变，甚至痴呆，卒中高级功效改变，甚至痴呆，卒中和动脉粥样硬化（高同型半胱氨和动脉粥样硬化（高同型半胱氨酸血症）；帕金森综合征；抑郁酸血症）；帕金森综合征；抑郁在研究中Andres E,Loukili NH,Noel E,et al.Vitamin B12(cobalamin)deficiency in elderly patients.CMAJ,171(3):251-259.维生素B十二缺乏和神经系统疾病第31页B12B12缺乏缺乏/HHcy所致主要临床症状所致主要临床症状（2）系统 表现 注解脑卒中、脑血管疾病循环循环 动脉粥样硬化、冠心病HHcy是脑卒中独立危险原因2HHcy患者发生脑血管疾病危险增加了3.97 倍3。1.Hankey GJ.Lancet，1999354：407-4132.Eikelboom JW,et Al.Stroke,31,(5):1069-10753.Moller J,et al.Scand J Clin Lab Invest,60(6):491-500Hcy是动脉粥样硬化预测因子1消化消化Hunter舌炎；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高（“骨内破坏”）经典消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、在研究中生殖系统生殖系统阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（尤其是真菌病）；生殖力降低和重复流产在研究中维生素B十二缺乏和神经系统疾病第32页合并慢性疾病情况 维生素B十二缺乏和神经系统疾病第33页维生素维生素B12B12缺乏致病机制缺乏致病机制甲基化受损甲基化受损DNA合成障碍合成障碍同型半胱氨酸增高同型半胱氨酸增高维生素B十二缺乏和神经系统疾病第34页B12缺乏缺乏/HHcy 神经元毒作用神经元毒作用2 Hcy经过特殊模块转运，进入神经元细胞3 Hcy过分激活NMDA受体，造成神经元凋亡2 Hcy可影响DNA甲基化，造成DNA链断裂4B12B12缺乏致病机制缺乏致病机制-高高HcyHcy血症血症神经疾病神经疾病1.王岚,蒋雨平.中国临床神经科学,8(2):139-1412.刘军等,中华神经医学杂志,8(7):670-6733.Griffiths R.Neurosci Lett,1992,147(2):175-1784.Blount BC.Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295 神经元神经元DNA合成合成 SAM 甲基转运 髓鞘转换髓鞘转换1 甲基丙二酸CoA 丙酰CoA 奇链脂肪酸 髓鞘形成髓鞘形成/甲基化甲基化1 Hcy转换为转换为SAM 甲基提供甲基提供 髓鞘甲基化髓鞘甲基化 （髓鞘甲基化有利于髓鞘结构（髓鞘甲基化有利于髓鞘结构稳定性和致密性）稳定性和致密性）髓鞘形成髓鞘形成 髓鞘脱失、轴索变性髓鞘脱失、轴索变性甲钴胺缺乏甲钴胺缺乏腺苷钴胺缺乏腺苷钴胺缺乏维生素B十二缺乏和神经系统疾病第35页B12B12缺乏致病机制缺乏致病机制-高高HcyHcyB12缺乏缺乏/HHcy 氧化应激氧化应激 过氧亚硝酸盐 抗氧化酶 脂质过氧化物 白细胞和血小板白细胞和血小板 白细胞粘附 趋化作用 血小板聚集 血管和细胞结构血管和细胞结构 胶原合成 膜纤维化 线粒体破坏 内皮破坏 止血止血 凝集反应 组织因子 纤溶 内皮功效内皮功效 NO 生物利用度 ADMA合成Maike Wolters.Preventive Medicine.,39:1256-1266.动脉粥样硬化动脉粥样硬化维生素B十二缺乏和神经系统疾病第36页目录目录维生素维生素B12概述概述维生素维生素B12缺乏缺乏定义、传统观点、现实状况、流调结果定义、传统观点、现实状况、流调结果维生素维生素B12缺乏原因缺乏原因维生素维生素B12状态检测状态检测维生素维生素B12缺乏临床表现缺乏临床表现维生素维生素B12缺乏诊疗治疗缺乏诊疗治疗维生素B十二缺乏和神经系统疾病第37页维维生生素素B1B12 2缺缺乏乏诊诊治治流流程程筛查维生素筛查维生素B12缺乏：缺乏：1全部营养不良老年患者全部营养不良老年患者2养老院或精神病院全部病人养老院或精神病院全部病人3全部含有维生素全部含有维生素B12缺乏血液或神经精神表现者缺乏血液或神经精神表现者证实维生素证实维生素B12缺乏诊疗：缺乏诊疗：检验血清维生素检验血清维生素B12水平（水平（总同型半胱氨酸水平）总同型半胱氨酸水平）是是不深入检验不深入检验否否血清维生素血清维生素B12水平水平150pmol/L不深入检验不深入检验有饮食缺乏吗？有饮食缺乏吗？是是否否治疗治疗有有吸吸收收不不良良吗吗？有恶性贫血吗？有恶性贫血吗？检测血清抗内因子抗体检测血清抗内因子抗体进进 行行 Schilling试验试验1用维生素用维生素B12治疗治疗2每每35年年进进行行内内镜镜胃癌监测胃癌监测是是否否+否否用维生素用维生素B12治疗治疗用用改改良良Schilling试试验验证证实实食食物物维维生生素素B12吸吸收收不不良良综综合合征诊疗征诊疗-查找吸收不良可能原因查找吸收不良可能原因1病史提醒后病史提醒后80cm小肠疾病：克隆病；小肠疾病：克隆病；淋巴瘤；结核；淀粉样变；硬皮病；淋巴瘤；结核；淀粉样变；硬皮病；Whipple病；腹部疾病病；腹部疾病2胃切除术或后胃切除术或后80cm小肠手术切除小肠手术切除3药品：秋水仙素；消胆胺药品：秋水仙素；消胆胺4慢性胰腺炎或胰腺切除慢性胰腺炎或胰腺切除用用维维生生素素B12 125g/d口口服服1月月以上进行试验性治疗以上进行试验性治疗复查血清维生素复查血清维生素B12水平水平是是维生素B十二缺乏和神经系统疾病第38页B12B12缺乏药品治疗缺乏药品治疗因为病因难以去除，理论上需维持终生因为病因难以去除，理论上需维持终生严重神经症状：提议非口服治疗严重神经症状：提议非口服治疗1.Emmanuel Andrs CMAJ.,171(3):251259 2.Lane LA.Ann Pharmacother,36:1268-1272.给药方式起始治疗维持治疗肠外1000g/d1w；然后1000g/w1m非恶性贫血：非恶性贫血：1000g/m，直至治愈直至治愈恶性贫血：恶性贫血：1000g/m，终，终生用药生用药口服1000g/d，1个月摄入不足或食物中B12吸收不良：125-500g/d恶性贫血：1000g/d维生素B十二缺乏和神经系统疾病第39页Masakuni Kameyama et al.:Jap.J.Clin.Exp.Med.49:241,1972.总改改进率率症状改症状改进率率 050100(%)结结果果设计设计多中心、随机、双盲研究多中心、随机、双盲研究 观察二者察二者对周周围神神经病病临床床疗效差异效差异(20家医院家医院)190 例例Eisai抚慰慰剂 63例例MBL 1.5mg/天天 64例例DBCC 1.5mg/天天 64例例 4 周周4 周周4 周周改改进无改无改进5005080(%)抚慰慰剂 53.3 腺苷腺苷钴胺胺 57.8弥可保弥可保 77.346.742.222.7P0.05P0.02530.841.783.327.330.452.3行走和起立行走和起立异常改异常改进率率感感觉异常改异常改进率率给药剂量相同时，给药剂量相同时，MBL疗效优于疗效优于DBCC弥可保疗效优于弥可保疗效优于DBCC维生素B十二缺乏和神经系统疾病第40页小结小结维生素维生素B12，老年人关，老年人关键维生素键维生素维生素维生素B12缺乏，全球缺乏，全球性问题性问题预计发病人数不停增多预计发病人数不停增多维生素B十二缺乏和神经系统疾病第41页小结小结症状表现不经典，往往不能被及时发觉症状表现不经典，往往不能被及时发觉提议对于提议对于65岁以上人群常规检测血清维岁以上人群常规检测血清维生素生素B12、叶酸、同型半胱氨酸水平、叶酸、同型半胱氨酸水平发觉维生素发觉维生素B12缺乏，及时进行临床干预缺乏，及时进行临床干预维生素B十二缺乏和神经系统疾病第42页