肿瘤的生物学特性专家讲座.pptx

肿瘤生物学特征肿瘤生物学特征增生、浸润与转移增生、浸润与转移肿瘤的生物学特性第1页一、肿瘤概念：一、肿瘤概念：以往概念：以往概念：（现象）机体组织细胞物理各种致癌、促癌原因化学生物学连续异常增生新生长物/新生物无止境异常增生（neogrowth/neoplasm）失分化功效不协调肿瘤的生物学特性第2页当前当前概念概念：（本质）1.多基因参加多基因参加，通常2个/2个以上癌/抑制基因（除Rb例外）按一定方式组合比如：结肠癌脑胶质瘤肺癌APCP53RASRASInterferonsc-mycP53MTS1erb2(EGFR)DCCMTS2RbEGFRP533P肿瘤的生物学特性第3页基因改变：基因改变：缺失（等位基因杂合子、纯合子缺失）重排断裂突变（误义、无义、丢失、插入、接驳）改变结果：改变结果：原癌基因激活抑癌基因失活肿瘤的生物学特性第4页2.多步骤发生多步骤发生，一次性严重DNA损伤细胞死亡屡次性突变细胞转化恶性细胞克隆*肿瘤是一个多基因、经历多步骤突变所起细胞克隆性肿瘤是一个多基因、经历多步骤突变所起细胞克隆性进化性疾病进化性疾病肿瘤的生物学特性第5页3.细胞周期失控细胞周期失控：许多原癌/抑制基因直接/间接参加细胞周期调控原癌/抑制基因突变细胞周期失控增生过多凋亡过少肿瘤形成*肿瘤是一类细胞周期疾病肿瘤是一类细胞周期疾病肿瘤的生物学特性第6页总而言之：肿肿瘤瘤是是多多基基因因经经历历多多步步骤骤改改变变造造成成细细胞胞周周期期紊乱，使细胞失控性生长而形成新生物（新生长物）紊乱，使细胞失控性生长而形成新生物（新生长物）不一样致癌（促癌）原因不一样部位不一样基因改变不一样器官肿瘤不一样组织类型（含有不一样生物学特征）失控性增生失控性增生恶性肿瘤共同生物学特征浸润浸润转移转移肿瘤的生物学特性第7页二二肿瘤细胞失控性增生肿瘤细胞失控性增生(一一)细胞周期细胞周期(cellcycle)合成物质水平蛋白质RNADNA细胞间期G1(DNA合成前期)(interphase)(DNA合成期)G2(DNA合成后期)有丝分裂期M(mitosis)静止期Go细胞离开细胞分裂周期，处于静止状态，(quiescence)但保持增殖能力G1G2GoM 肿瘤的生物学特性第8页有丝分裂期有丝分裂期(mitosis)前期染色体凝集，中心粒移向核两端，核prophase仁解体，核膜消失中期纺锤体形成，染色体排列在中间，形metaphase成赤道板后期姐妹染色体分开，移向两极anaphase末期子核形成，胞质分裂telophase肿瘤的生物学特性第9页(二二)细胞周期调控机理细胞周期调控机理1.细胞周期调控机制关键细胞周期调控机制关键CDKs(cyclin-dependentkinase)CDKs:一组由CDK基因所编码蛋白激酶，细胞周期素依赖性激酶这组蛋白激酶共同特征，主要是：大小非常靠近，分子量在3540KD；40以上氨基酸相同；主要功效均在细胞周期调控中起关键作用人类CDKS已发觉主要组员有：CDK1(CDC2)CDK5CDK2CDK6CDK4CDK7肿瘤的生物学特性第10页CDKs主要功效：各自在细胞周期特定时间被激活，对对应底物磷酸化，从而驱动细胞完成生长、分裂这一完整细胞周期；CDKs在发挥细胞周期调控作用整个过程中，含量不变，活性/非活性百分比改变。肿瘤的生物学特性第11页CDKS活性状态调控：CyclinsCKI(1)cyclin起伏CAKWeel/cdc25+(2)CAK磷酸化CDKs(3)Weel/cdc25磷酸化/去磷酸化+(4)CKIs抑制肿瘤的生物学特性第12页(1)cyclins对对CDKS活性调控活性调控cyclins是调控CDKS在细胞周期呈特定时间激活（时相性激活）关键因子，人类cyclins（细胞周期素）主要组员有：cyclinD1.2.3(由CCND1.CCND2.CCND3基因编码)cyclinEcyclinAcyclinB1cyclins对CDK调控机理：肿瘤的生物学特性第13页cyclins水平在细胞周期呈时相性起伏水平在细胞周期呈时相性起伏cyclins分别在细胞周期不一样时相呈高峰表示：分别在细胞周期不一样时相呈高峰表示：肿瘤的生物学特性第14页特定特定CDK被特定被特定cyclin结合并激活结合并激活cyclinD1.2.3/CDK2.4.5.6它们结合G1期运行必要条件cyclinE/CDK2S期开启cyclinA/CDK2G2期开启，运行cyclinB1/CDC2(CDK1)M期开启，运行肿瘤的生物学特性第15页调整亚单位催化亚单位CyclinCDKcyclin-CDK复合物（非活性态）（活性态）肿瘤的生物学特性第16页cyclin分子结构（功效区）细胞周期素盒*与CDK结合区域(cyclinbox)(调整亚单位，100aa)裂解盒控制cyclin降解（destructionbox）尤其区间引导CDK到特定底物/部位*若该区突变,则调整CDK功效丧失肿瘤的生物学特性第17页CDK分子结构（功效区）催化亚单位，300aa,在该区内CDK2:Thr160(苏)CDK1:Thr161(苏)非活化态下：活化态下：“T”环遮盖该处被暴露才有可能被磷酸化而激活，（由CAK完成）肿瘤的生物学特性第18页（2）CAK对对cyclin-CDK复合物中复合物中CDKThr160/161磷酸化磷酸化CAK：cyclin-dependentkinase-activatedkinaseCDK激活性蛋白激酶结构：其分子结构是一个cyclin-CDK复合物调整亚单位催化亚单位cyclinHCDK7(MO15)为高度保守CDK相关蛋白激酶肿瘤的生物学特性第19页机理：CAK中CDK7-thr170磷酸化是发挥CAK激酶活性关键（也象其它cyclin-CDK复合物激活原理一样）,能激活全部cyclin-CDKcyclinD-CDK4-thr160cyclinH-CDK7-Thr170cyclinD-CDK2-thr160(CAK)cyclinE-CDK2-thr160cyclinA-CDK2-thr160cyclinB1-CDC2-thr161例：pRb-E2FpRb-+E2F肿瘤的生物学特性第20页（3）Weel/CDC25对对cyclin-CDK复合物中复合物中CDK-thr14/tyr15*磷酸化磷酸化/去磷酸化去磷酸化WeelCDC25性质：一个蛋白激酶磷酸酶家族CDC25A.B.C作用：促进底物磷酸化磷酸化使底物去磷酸化去磷酸化CDC25A.B.C分别在G1.S.G2发挥对CDK调控*CDK分子近NH4端CDC2Thr14(苏氨酸残端)CDK2Tyr15(酪氨酸残端)Weel/CDC25是一对作用相反酶，经过控制CDK-Thr14/tyr15磷酸化/去磷酸化，深入控制CDK活性肿瘤的生物学特性第21页肿瘤的生物学特性第22页(4)CKIs对对CDK活性负调整（抑制）作用活性负调整（抑制）作用CKIs细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CDKinhibitor）由CKI基因编码蛋白质家族分类P21CIP1/WAF1P16INKP27K2P1P15INK4序列同源性403882功效:与CDK2、CDK4抑制相关与CDK4、CDK6抑制相关机理:未确切清楚肿瘤的生物学特性第23页个别情况以下：个别情况以下：P16INK4+CDK4P16INK4-CDK4CDK4+cyclinXCKIcyclin-CDKcyclin-CDK-CKI大多数情况以下：大多数情况以下：肿瘤的生物学特性第24页生理性调整：TGF-P15cAMPP16（转录水平）cyclin-CDKP27(转录后水平)EGF(Go期)PDGFP21（转录水平）FGF肿瘤的生物学特性第25页肿瘤的生物学特性第26页CKI蛋白水平改变：细胞周期时相起伏（与cyclins似）当细胞周期在G1/S交界处，泛肽化依赖性蛋白质水解机制CKI降解细胞进入S期肿瘤的生物学特性第27页总而言之：细胞周期能够运行完成细胞周期，从G1SG2M最终使细胞一分为二，是依靠上述四方面机制：cyclins、CAK、Weel/CDC25、CKI调控处于不一样时期CDKs活性状态而实施,其中CDKs激活是整个事件关键。然而，细胞能否进入细胞周期运行，运行过程是否忠实无误，则还有赖于细胞周期驱动和监控两方面。肿瘤的生物学特性第28页2细胞周期驱动机制（细胞周期驱动机制（R点经过）点经过）目标目标:开启开启G1S(Restrictionpoint)肿瘤的生物学特性第29页肿瘤的生物学特性第30页肿瘤的生物学特性第31页综上所见：pRb为主要制动分子，经过pRb磷酸化状态控制细胞周期开启周期开启前：低磷酸化pRb/E2F周期开启时：CDK4激活pRb+E2FpRb失去对细胞周期抑制结果：细胞周期跨过R点从G1SE2F开启S期DNA合成、转录及相关蛋白合成肿瘤的生物学特性第32页3细胞周期监控机制（检测点检测作用）细胞周期监控机制（检测点检测作用）目标：检测目标：检测DNA复制复制忠实性忠实性(checkpoint)(1)检测点类型：检测点类型：从功效角度:DNA损伤检测点：检测DNA损伤、修复/合成错误时相次序检测点：确保细胞周期时相严格次序，不重复性从机制角度：传感器部分：发觉DNA损伤/错误，转换成信号传到下一部分；制动部分：依据发觉问题信号制动细胞周期停顿；检修部分：对DNA损伤/错误部分作修理；处理部分：依据修检结果，决定细胞归宿检修好继续以后细胞周期无法检修凋亡肿瘤的生物学特性第33页（2）DNA损伤检测机制损伤检测机制G1期检测点监控期检测点监控:各种损伤原因DNA损伤信号P53蛋白P21WAF1结合cyclin-CDK-p21WAF1物理（放射线）（转录水平调整）化学（缺氧）生物（病毒）结果：抑制细胞G1S向前运行，为DNA修复提供足够时间。（P21WAF1为细胞周期通用性抑制物可在多个周期时相发挥作用）肿瘤的生物学特性第34页G2期检测点监控期检测点监控：DNA损伤激活hATM/hATR（蛋白激酶）chk1（蛋白激酶）CDC25-ser.216（磷酸酶）+1433蛋白（1433）-CDC25-Ser-216(CDC25失活失活)cyclnB1/CDC2-thr14/tyr15cyclinB1/CDC2-thr14/tyr15-结果：CDC2不能被激活，抑制细胞G2M，而中止于G2期肿瘤的生物学特性第35页（3）时相次序检测监控）时相次序检测监控经过不一样类型cyclin呈时相性起伏，特异性地结合特定CDK，从而使CDK呈时相地激活，有序地推进细胞周期时相运行；S期和G2-M期分别有不一样促进因子SPF（S-phasepromotingfactor）和MPF（M-phasepromotingfactor）分别负担不一样功效SPF：存在于S期，诱发G1S期，不能使G2S期MPF：存在于G2-M期，诱发G2期细胞进行有丝分裂肿瘤的生物学特性第36页S期开启DNA复制步骤检测首先：PreRC(pre-replicationcomplex)复制前复合物组装由ORC(originrecognitioncomplex,起始部位识别复合物)事先结合于DNA复制起始部位CDC6p抵达DNA复制起始部位，催化Mcm结合到DNA复制起始部位Mcm三组蛋白组合成Pre-RC,只有Pre-RC组装完成才能进行下一步第二：S期CDK/DDK（不一样蛋白激酶）被激活后开启DNA复制，同时，S、M期CDK激活Pre-RC再组装上述结果：确保细胞周期按序进行S期DNA复制，且只能一次肿瘤的生物学特性第37页M期完成有丝分裂步骤检测主要是由APC(anaphasepromotingcomplex又称cyclosome，有丝分裂后期促进复合物)负担首先：第二：M期CDK激活APC激活泛肽化路径有丝分裂后期抑制物降解（识别含裂解盒蛋白）Pdslp与姊妹染色体分离相关cutzpAselp与后期纺锤体相关Polo/CDC5促M期蛋白激酶M期cyclin结果：姊妹染色体分离，形成两个子细胞APC活性至G1期为止，使G1期CDK能累积M期cyclin水解，松解了pre-RC组装抑制为下一周期作准备肿瘤的生物学特性第38页总而言之：细胞周期是由一系列瀑布式CDK激活所驱动。CDK激活主要受cyclin、CAK、Weel/CDC25和CKI等方面调控；而在细胞周期演过程中，同时受到R点制约和G1、G2检测点和时相次序监控，确保细胞周期适时运行和忠实复制，最终能准确地完成细胞生长与分裂。肿瘤的生物学特性第39页(二二)细胞周期失控与肿瘤细胞周期失控与肿瘤由上可见细胞周期调控是相当复杂、精密，一旦包括细胞周期开启、运行及监控过程任何改变，即使是很微小改变，都是可能引发细胞周期紊乱，包含：遗传物质DNA合成改变（质方面）细胞周期不受控运行（量方面）这些改变逐步积累，最终造成肿瘤形成，并赋予肿瘤细胞失控性增生特征。肿瘤的生物学特性第40页肿瘤的生物学特性第41页肿瘤的生物学特性第42页肿瘤的生物学特性第43页3与细胞周期监控相关基因与细胞周期监控相关基因/蛋白异常与肿瘤蛋白异常与肿瘤P53基因突变基因突变50以上人类肿瘤皮肤病、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌基因缺失基因缺失肺癌、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胆囊癌、鼻咽癌蛋白灭活蛋白灭活宫颈癌、外阴癌、腮腺、鼻咽癌（病毒蛋白结合）肿瘤的生物学特性第44页三、肿瘤浸润三、肿瘤浸润（一）肿瘤浸润概念（一）肿瘤浸润概念肿瘤细胞及代谢产物侵入、破坏（宿主）周围正常组织，并在该处增生浸润是恶性肿瘤生物学行为之一，是转移前奏；浸润是肿瘤细胞与宿主之间相互作用结果。肿瘤的生物学特性第45页（二）肿瘤浸润过程（二）肿瘤浸润过程主要包含：粘连降解移动增生1.粘连：粘连：（以癌为例）癌细胞突破基底膜前，首先要粘附于基底膜上。影响细胞粘连原因癌细胞本身生物学特征基质成份介导肿瘤的生物学特性第46页细胞外基质种类基底膜基板：致密胶原蛋白（IV）及基质（extracellmatrix）网板：网状纤维及基质间隙基质成份胶原蛋白（已知14型）：I、II、III型为间隙（collagen）基质,IV型为基底膜糖蛋白：包含Laminin（LN，层连蛋白）*（glycoprotein）Fibronectin（FN，纤维连接蛋白）肿瘤的生物学特性第47页*Laminin是基底膜主要非胶原成份，介导上皮细胞（包含癌细胞）与细胞外基质（ECM）粘连。*研究显示浸润性癌巢前缘细胞（恶性度高）Laminin-5阳性，提醒表示Laminin（受体）肿瘤细胞较易粘附于ECM上。肿瘤的生物学特性第48页蛋白多糖：硫酸软骨素（proteoglycan）透明质酸弹性蛋白（elastin）起源：宿主基质：宿主间质细胞/上皮细胞产生肿瘤基质：肿瘤细胞分泌肿瘤细胞产生细胞因子刺激宿主间质细胞产生肿瘤的生物学特性第49页2.酶降解酶降解：癌细胞粘连于基底膜后，产生IV型胶原酶等基底膜分解、呈节段性缺失，利于癌细胞穿过。*研究显示高转移性倾向肿瘤细胞可分泌溶IV型胶原金属蛋白酶（metalloproteinase）。肿瘤的生物学特性第50页移动移动：基底膜被酶破坏后，癌细胞经过本身运动（移动、阿米巴运动）穿过基底膜，进入周围组织间隙中。肿瘤的生物学特性第51页4.基质内增生基质内增生：进入组织间隙后，借助以下原因：宿主间质营养、支持、信息，本身不停分泌各种产物，恶性肿瘤细胞失控性增生特征，结果：肿瘤细胞与宿主间质之间形成亲密关系，而且形成肿瘤浸润灶或侵袭局部脉管，体腔面，为肿瘤转移打下基础。肿瘤的生物学特性第52页（三）肿瘤浸润路径（三）肿瘤浸润路径1.组织浸润(直接蔓延或播散)2.淋巴管渗透3.血管渗透4.浆膜/粘膜面蔓延肿瘤的生物学特性第53页（四）肿瘤浸润机理四）肿瘤浸润机理包含了各种原因肿瘤本身生物学特征周围间质作用机体免疫情况1.肿瘤细胞增生与运动肿瘤细胞增生与运动（1）肿瘤细胞增生，是浸润前提。不停增生肿瘤组织内压力上升利于向外扩散肿瘤的生物学特性第54页（2）肿瘤细胞运动，利于肿瘤细胞扩散。*有研究认为肿瘤细胞移动能力与一些癌基因表示相关，ras基因表示高，肿瘤细胞浸润能力强，E-cadherin表示降低/缺乏，肿瘤细胞具更强浸润与转移能力。肿瘤的生物学特性第55页2.肿瘤细胞结构改变肿瘤细胞结构改变（1）肿瘤细胞表面微绒毛、突足增多细胞间接触、粘附力下降（2）肿瘤细胞膜表面糖蛋白糖基化糖蛋白分子增大、糖链分支增加ConA（刀豆素A）甘露糖特异性结合位点降低细胞识别、联络、粘着力下降肿瘤的生物学特性第56页（3）肿瘤细胞表面电荷增加，Ca+结协力下降，细胞间桥粒发育不全细胞间排斥，粘附力下降（4）肿瘤细胞胞浆内E-cadherin降低/缺乏（基因突变引发）细胞骨架结构改变细胞间连接减弱肿瘤的生物学特性第57页3.肿瘤细胞产生各种物质肿瘤细胞产生各种物质（1）肿瘤细胞产生各种分解酶，分解ECM，包含：尿激酶型纤溶酶、组织型纤溶酶、组织蛋白酶、透明质酸酶、IV型胶原酶、基质溶解酶、肝素酶、凝血酶等（2）肿瘤细胞产生多肽、乳酸等代谢物，溶解小血管基底膜或活化胶原酶。肿瘤的生物学特性第58页（3）瘤细胞产生纤溶酶激活因子（PA，plasminogenactivator）在肿瘤浸润、转移方面，以u-PA作用较大。u-PAu-纤溶酶原u-纤溶酶*研究显示肺癌、乳腺癌u-PAmRNA增加与肿瘤细胞浸润，淋巴结转移显著相关。肿瘤的生物学特性第59页（4）肿瘤细胞产生自泌运动因子（AFM）AFM增加结合肿瘤细胞上对应受体刺激肿瘤细胞运动肿瘤的生物学特性第60页4.间质对肿瘤浸润作用间质对肿瘤浸润作用（1）间质细胞（TAM、TAF）产生各种生长因子/细胞因子EGF、PDGF、IGF、HGF、促进肿瘤细胞生长、运动TGFIL-1、IL-3、IL-6、INFVEGF、FGF、PDGF刺激血管内皮细胞增生、血管形成（2）基质一些成份利于肿瘤细胞粘附如Laminin等（详见下述粘附分子）。肿瘤的生物学特性第61页5.机体免疫状态机体免疫状态：肿瘤免疫包括肿瘤细胞免疫原性及宿主免疫系统对其识别和杀灭。机体免疫监视杀伤系统主要包含：（1）抗体依赖细胞毒细胞（ADCC）（2）NK细胞机体免疫监视第一道防线、监视和控制肿瘤发生和转移。*小鼠试验，大量环磷酰胺NK细胞被去除移植瘤快速转（3）LAK细胞(lymphokine-activatedkillercells)肿瘤的生物学特性第62页（4）巨噬细胞认为对肺癌有较强杀伤作用,局部浸润巨噬细胞抗肿瘤转移有主要意义。（5）DC提呈抗原，激活T细胞。（6）T细胞种类和功效复杂。Ts细胞有特异免疫抑制作用、能促肿瘤生长/转移。Th细胞增强杀伤性TC作用。CT细胞（细胞毒性TC）对肿瘤细胞有抑制和杀伤作用。（5）TIL细胞被认为是针对肿瘤免疫淋巴细胞。肿瘤的生物学特性第63页*已经有较多研究显示T细胞亚群百分比正常，维持正态平衡，才能保持免疫状态，很多肿瘤患者往往出现百分比异常。（7）TIL细胞被认为是针对肿瘤免疫淋巴细胞。（8）TIM细胞被认为是针对肿瘤免疫巨噬细胞。肿瘤的生物学特性第64页四、肿瘤转移四、肿瘤转移（一）肿瘤转移概念一）肿瘤转移概念肿瘤细胞脱离原发部位各种转移渠道不连续靶器官/组织继续生长形成与原发瘤性质相同肿瘤肿瘤的生物学特性第65页（二）肿瘤转移过程（二）肿瘤转移过程主要包含：脱离运转再生长1.脱离脱离：肿瘤细胞脱离原发瘤，浸润在周围间质中2.运转运转：与局部毛细血管/淋巴管内皮细胞亲密接触穿透管壁/腔道，进入毛细血管/淋巴管继续生存运输到靶器官/组织，再穿出毛细血管/淋巴管3.再生长再生长：在靶器官/组织继续生长，形成新继发瘤肿瘤的生物学特性第66页（三）肿瘤转移路径（三）肿瘤转移路径1.淋巴道转移：淋巴道转移：多见于癌。2.血道转移血道转移：多见于肉瘤，晚期癌。3.种植性转移种植性转移：多见于有腔器官/近体腔面肿瘤，先种植于浆/粘膜面，再经淋巴道/血道转移到远处。肿瘤的生物学特性第67页（四）（四）淋巴道淋巴道/血道转移方式血道转移方式1.淋巴道淋巴道：瀑布式（近远）跳跃式逆行式（乳糜池/胸导管受阻锁上/颈淋巴结）交叉式（乳腺）2.血道血道：顺行式（胃肠门V肝）逆行式（胸腔压力上升侧支椎V颅脑）交叉式（主见于房室间隔缺损者）肿瘤的生物学特性第68页（五）肿瘤转移器官选择性（五）肿瘤转移器官选择性肿瘤转移靶器官有一定选择性，非解剖学/血流力学所能解释。1.肿瘤转移靶器官选择肿瘤转移靶器官选择原发肿瘤转移靶器官乳腺癌骨、脑、肾上腺、肺、肝肺小细胞癌骨、脑、肝、胰肺鳞癌肝、骨肺腺癌脑、骨、肝肿瘤的生物学特性第69页原发肿瘤转移靶器官胃肠道癌肝、肺甲状腺癌骨肾癌骨、肝、肺、脑前列腺癌骨肝癌骨膀胱癌脑皮肤黑色素瘤肺、脑、肾上腺神经母细胞瘤肝、骨、肾上腺肿瘤的生物学特性第70页2.靶器官转移瘤特点靶器官转移瘤特点（1）肝转移瘤多发而分散；（以胃肠原发瘤多）体积大，中央常坏死出血，近表面具脐凹，甚至大出血；多不影响肝功（晚期除外）。（2）肺脏转移瘤常双侧性、多发性；（以乳腺、肠胃原多分布于周围/全肺；发瘤多）肿瘤大小较一致、球状、粟粒状；常伴胸积液、粘连。肿瘤的生物学特性第71页（3）骨转移瘤多见于短骨（椎骨、肋骨）、扁（以乳腺、肺、前列骨（盆骨、肩胛骨、颅骨），若腺等原发瘤多）长骨（肱/股骨）以骨髓质多见；常破坏骨质病理性骨折常引发剧痛；多发性骨转移贫血/血细胞刺激性增加。肿瘤的生物学特性第72页（4）脑转移瘤多发性；（50%来自肺癌）引发显著占位性病变症状（颅内高压、头痛、功效障碍）。（5）肾转移瘤双侧性、多发性；（以乳腺、肺等体积小、难发觉，不影响肾功效。原发瘤多）肿瘤的生物学特性第73页3.肿瘤转移靶器官选择影响原因肿瘤转移靶器官选择影响原因（1）原发瘤细胞生物学特征：赋予肿瘤不一样转移潜能。通常：分化差、恶性度高、生长快、病程晚易转移例：肺、肝、乳腺、鼻咽、胃肠、宫颈等癌，骨肉瘤，黑色素瘤。特殊：局部浸润、破坏，少转移，例：基底细胞癌、软骨肉瘤、恶性胶质瘤；分化很好、生长较慢，但早发生转移，例：甲状腺滤泡性腺癌，黑色素瘤。肿瘤的生物学特性第74页（2）靶器官微环境对转移瘤特殊亲和力可能靶器官局部情况与原发部位环境较一致，有特殊趋化物质吸引（3）靶器官局部免疫情况局部监控不足利于转移瘤生长肿瘤的生物学特性第75页五、肿瘤转移分子生物学机理五、肿瘤转移分子生物学机理肿瘤转移是癌/抑癌基因参加调控复杂过程，是肿瘤发生和发展继续，经过一系列转移相关基因异常表示，调控着转移整个过程。整个过程所包括原因是多方面，包含：肿瘤细胞遗传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力；肿瘤细胞产生局部血凝因子,血管生成能力,分泌代谢功效；肿瘤细胞与宿主、肿瘤实质细胞与间质细胞之间关系等问题。（一）基因调控与肿瘤转移（一）基因调控与肿瘤转移肿瘤的生物学特性第76页当前研究已显示10+种癌基因可诱发/促进癌细胞转移Myc、Ras、Mos、Raf、Fes、Fms、Ser、Fos、p53（M型）、erb-2Ras基因：活化后可使各种细胞产生肿瘤，同时伴诱发转移潜能。包含N-、K-、H-Ras，以密码子12、13、61点突变最常见蛋白异常/过分表示（P21ras）。P21ras含有与G蛋白相同功效激化腺苷酸环化酶第二信息通道细胞增生、侵袭。*研究显示晚期卵巢癌Ras基因突变，K-Ras过分表示与淋巴结转移相关。肿瘤的生物学特性第77页CD44基因：变异产物多，促进循环肿瘤细胞在靶器官定位作用（机制可能本身信号传导），有称之为肿瘤转移促进基因。nm23基因：产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶）信息传导影响微管、微丝等细胞骨架蛋白活动，抑制癌生长，该基因称肿瘤转移抑制基因。人类nm23分H1和H2亚型。*研究显示NSCKC胃癌有nm23-H1等位基因缺失，nm23-H1高表示与转移属性负相关。肿瘤的生物学特性第78页TIMP（金属蛋白酶组织抑制剂、胶原酶抑制剂）：抑制肿瘤浸润（经过参加间质胶原酶代谢），到达抑制转移，抑制血管生成。*表示改变肿瘤细胞侵袭和转移肿瘤的生物学特性第79页（二）粘附因子与肿瘤转移（二）粘附因子与肿瘤转移肿瘤浸润与转移过程实际上就是肿瘤细胞粘附与解粘附过程，所以肿瘤细胞粘附性在肿瘤浸润与转移中起极主要作用。1.粘附类型：粘附类型：（1）肿瘤细胞间粘附（2）肿瘤细胞与其它类型细胞粘附（3）肿瘤细胞与ECM粘附肿瘤的生物学特性第80页2.粘附因子种类及作用粘附因子种类及作用（1）整合素（integrins）结构：跨膜糖蛋白家族，由、链以非共价链形成异二聚体。链最少有15种，链最少有9种，组成众多组员。包含collagen、laminin、fibronection等作用：细胞与ECM间粘附不一样源细胞粘附比如：Laminin介导肿瘤细胞粘附于基底膜、脉管外膜、组织间隙基质等，有利于肿瘤细胞浸润与转移。肿瘤的生物学特性第81页（2）钙粘素（cadherins）结构：跨膜糖蛋白家族，Ca+依赖性，包含E-、P-、N-三类，分布于不一样组织中。E-类：主要在上皮组织，肿瘤细胞浸润与转移中较主要P-类：在胎盘组织，N-类：在神经组织、骨骼肌。作用：同源细胞间粘附比如：E-cadherin有抑制肿瘤细胞浸润作用，高表示时不转移；低分化肝癌88%有E-cadherin基因（16q22-1）丢失；晚期肺癌E-cadherin表示降低/异常。肿瘤的生物学特性第82页（3）免疫球蛋白超级家族（immunoglobulinsuperfamilyIgsf）结构：含有免疫球蛋白结构同源单位家族，70-100aa形成-褶叠结构，两链再以二硫键交叉连结而成，主要组员有MHC、ICAM、VCAM、NCAM、CEA等。作用：同源/异源细胞粘附肿瘤的生物学特性第83页ICAM-1：帮助肿瘤细胞逃脱细胞毒性T细胞和NK细胞免疫监视杀伤作用。VCAM-1：可能帮助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入靶器官，增加转移机率。NCAM：丢失时使细胞生长失控，及高度转移倾向性。（wilm瘤、神经胶质瘤、横纹肌瘤、SCLC等）CEA：过分表示利于黑色素瘤，胃肠等肿瘤浸润与转移。肿瘤的生物学特性第84页（）选择素（selectins）结构：跨膜糖蛋白分子端为植物凝聚素样区，加上EGF结构区组成。主要有L-、E-、P-三类。作用：异源性细胞间粘附。L-类：白细胞与其它细胞粘附。E-类：白细胞与内皮细胞、粒细胞粘附，肿瘤细胞与内皮细胞粘附。P-类：肿瘤细胞与血小板粘附。所以对肿瘤细胞进入血循环内聚集，进入靶器官脉管内锚定起主要作用。肿瘤的生物学特性第85页（三）血管生成和肿瘤转移（三）血管生成和肿瘤转移新生毛细血管形成对肿瘤增生营养供给，以及为肿瘤转移提供路径，所以血管生成与肿瘤转移亲密相关。1.血管生成过程血管生成过程肿瘤周围原有毛细血管内皮基底膜溶解内皮细胞向前移行前缘组织间隙基质降解内皮细胞向前缘增殖内皮细胞管道化、分支形成血管环形成新基底膜。以上过程是由肿瘤细胞、血管内皮细胞与微环境相互影响结果。肿瘤的生物学特性第86页2.血管生成调整血管生成调整调整肿瘤血管生成活性物质主要有:FGF：aFGF、bFGFPDGF、VEGF血管生成营养素IL-1、IL-8小分子脂类、核苷酸、维生素等。上述物质主要由肿瘤细胞及其周围间质细胞受到一些信号刺激后产生肿瘤的生物学特性第87页FGF：血管生成直接诱导剂促进表皮内皮细胞再生，血管内皮细胞分裂，并向肿瘤组织趋化运动，形成管状结构。VEGF：特异地结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长及血管通透活性，帮助肿瘤细胞进入脉管。PDGF：促进各种细胞加紧分裂，刺激血管内皮细胞生长，趋化移行。肿瘤的生物学特性第88页（四）纤维蛋白溶解酶及调整因子与肿瘤转移（四）纤维蛋白溶解酶及调整因子与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶（溶纤酶）能降解消化大多数ECM，并使胶原酶原胶原酶，共同参加消化溶解ECM作用。对肿瘤转移过程中肿瘤血管生成肿瘤细胞脱落基质浸润入侵和逸出脉管在靶器官内移行改造环境中起主要作用肿瘤的生物学特性第89页1.溶纤酶激活因子溶纤酶激活因子（PA）：纤维蛋白酶原t-PAu-PA纤维蛋白溶解酶可促使肿瘤细胞降低ECM促进肿瘤浸润和转移细胞分化*t-PA在恶性黑色素瘤有高表示，血管生成良性肿瘤无表示。细胞迁移u-PA过分表示是恶性度主要指标ECM降解组织重建肿瘤的生物学特性第90页2.PA抑制剂抑制剂：PAI-1：分布于肿瘤实质及肿瘤细胞周围组织，灭活PA。PAI-2：仅见于肿瘤细胞。PAI-3：未详。*乳腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤在PAI-1高水平表示，示预后好。乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、皮肤癌在PAI-2高水平表示，示预后好；但结肠癌、皮肤黑色素瘤在PAI-2高水平表示，示预后不好。肿瘤的生物学特性第91页（五）机体免疫状态与肿瘤转移（五）机体免疫状态与肿瘤转移（如见上述）（六）抗肿瘤转移治疗（六）抗肿瘤转移治疗当前已经有基因治疗肿瘤转移抑制基因血管生成抑制剂抗肿瘤转移治疗细胞粘附因子抑制剂免疫治疗主动非特异免疫治疗：卡介苗细胞因子（IL-2IFN等）主动特异免疫治疗：肿瘤疫苗（免疫原性提升）DC疫苗被动免疫治疗：单克隆抗体，NKLAKTILCTL等肿瘤的生物学特性第92页