血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则专家讲座.pptx

血液病血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌恶性肿瘤患者侵袭性真菌 感染诊疗标准与治疗标准感染诊疗标准与治疗标准血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第1页定义侵侵袭袭性性真真菌菌病病（invasive invasive fungal fungal infectioninfection，IFIIFI）系系指指真真菌菌侵侵入入人人体体，在在组组织织、器器官官或或血血液液中中生生长长、繁繁殖殖，并造成炎症反应及组织损伤疾病。并造成炎症反应及组织损伤疾病。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第2页诊疗标准诊疗标准一、确诊一、确诊IFIIFI二、临床诊疗二、临床诊疗IFIIFI血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第3页确诊确诊IFIIFI（一）深部组织真菌感染（一）深部组织真菌感染1 1霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得组织中，采取组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体或活检取得组织中，采取组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检验支持存（非酵母菌丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检验支持存在感染部位，在无菌术下取得标本，其培养结果呈阳性。在感染部位，在无菌术下取得标本，其培养结果呈阳性。2 2酵母菌：从非粘膜组织采取针吸或活检取得标本，经过组织化学或细酵母菌：从非粘膜组织采取针吸或活检取得标本，经过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临床表现胞化学方法检获酵母菌细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检验支持存在感染部位（不包含尿道、副鼻窦和粘膜组织），或放射学检验支持存在感染部位（不包含尿道、副鼻窦和粘膜组织），在无菌术下取得标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁在无菌术下取得标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或粘蛋白卡红染色）发觉隐球菌或抗原反应呈阳性。或粘蛋白卡红染色）发觉隐球菌或抗原反应呈阳性。3 3肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发觉肺孢子肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发觉肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。菌包囊、滋养体或囊内小体。（二）真菌血症（二）真菌血症 血液真菌培养呈霉菌（不包含曲霉菌属和除马尼非青霉其它青霉血液真菌培养呈霉菌（不包含曲霉菌属和除马尼非青霉其它青霉属）、念珠菌或其它酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌属）、念珠菌或其它酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌感染。感染。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第4页二、临床诊疗二、临床诊疗IFIIFI最少符合最少符合1 1项宿主原因（见附录项宿主原因（见附录1 1）且可能感染部位符合且可能感染部位符合1 1项主要（或项主要（或2 2项次要）项次要）临床标准（见附录临床标准（见附录2 2）和和1 1项微生物学标准（见附录项微生物学标准（见附录3 3）。）。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第5页附录附录1 1 宿主原因：宿主原因：（1 1）中性粒细胞降低：中性粒细胞计数）中性粒细胞降低：中性粒细胞计数0.5109/L3838或或360.5109/L0.5109/L）；移植后最少）；移植后最少3 3个月或至停用免疫抑制个月或至停用免疫抑制剂。可选择既往抗真菌治疗有效药品，包含伊曲康唑、伏立剂。可选择既往抗真菌治疗有效药品，包含伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B B。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第13页二、经验治疗二、经验治疗IFIIFI临床表现无特异性且病原体检出需要一定时间，故早期临床表现无特异性且病原体检出需要一定时间，故早期确诊常较困难，而延误治疗常会增加患者死亡率，所以经确诊常较困难，而延误治疗常会增加患者死亡率，所以经验治疗显得尤其主要。患者在免疫缺点、长久应用激素或验治疗显得尤其主要。患者在免疫缺点、长久应用激素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发烧，广谱抗生素治疗免疫抑制剂治疗后出现不明原因发烧，广谱抗生素治疗96h96h无效者，或者起初有效但无效者，或者起初有效但37d37d后再出现发烧，在主动寻找后再出现发烧，在主动寻找病因同时，可进行抗真菌经验治疗。病因同时，可进行抗真菌经验治疗。经验治疗普通选择抗菌谱较广抗真菌药品，如伊曲康唑、经验治疗普通选择抗菌谱较广抗真菌药品，如伊曲康唑、两性霉素两性霉素B B、卡泊芬净、米卡芬净及伏立康唑。因为近年来、卡泊芬净、米卡芬净及伏立康唑。因为近年来血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者IFIIFI中，曲霉菌和非白中，曲霉菌和非白念珠菌感染发生率显著增高，而白念珠菌感染则有所下降，念珠菌感染发生率显著增高，而白念珠菌感染则有所下降，氟康唑已不适合作为经验治疗可选药品，而应综合考虑药氟康唑已不适合作为经验治疗可选药品，而应综合考虑药品价值品价值/效能比及患者详细情况选择药品。效能比及患者详细情况选择药品。推荐经验治疗药品：伊曲康唑、两性霉素推荐经验治疗药品：伊曲康唑、两性霉素B B、卡泊芬净、伏、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净。立康唑、米卡芬净。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第14页三、抢先治疗三、抢先治疗抢先治疗多是指针对临床诊疗抢先治疗多是指针对临床诊疗IFIIFI患者治疗，这主患者治疗，这主要得益于真菌试验室诊疗技术完善和普及，尤其是要得益于真菌试验室诊疗技术完善和普及，尤其是高分辨高分辨CTCT、GMGM试验和试验和G G试验广泛应用，多数学者认试验广泛应用，多数学者认为抢先治疗较经验性治疗更为合理、有效，应大力为抢先治疗较经验性治疗更为合理、有效，应大力提倡推广。其药品应依据推测可能致病菌，综合药提倡推广。其药品应依据推测可能致病菌，综合药品价值品价值/效能比及病人详细情况选择。在临床诊疗效能比及病人详细情况选择。在临床诊疗IFIIFI情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。免疾病复发。推荐抢先治疗药品：依据临床推断致病菌种，可选推荐抢先治疗药品：依据临床推断致病菌种，可选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素性霉素B B和氟康唑。和氟康唑。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第15页四、确诊后治疗 指针对确诊指针对确诊IFIIFI患者进行治疗。因为确患者进行治疗。因为确诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药品诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药品抗菌谱、价值抗菌谱、价值/效能比及病人详细情况选择效能比及病人详细情况选择用药。用药。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第16页一、念珠菌感染（念珠菌血症和播散性念珠菌感染）一、念珠菌感染（念珠菌血症和播散性念珠菌感染）1 1念珠菌血症：选取伊曲康唑静脉注射液，或采取卡泊芬净或米卡芬念珠菌血症：选取伊曲康唑静脉注射液，或采取卡泊芬净或米卡芬净。对于既往没有进行唑类药品预防或确诊为除克柔和光滑以外念珠净。对于既往没有进行唑类药品预防或确诊为除克柔和光滑以外念珠菌感染患者可选取氟康唑，对于病情进展或确诊为克柔或光滑念珠菌菌感染患者可选取氟康唑，对于病情进展或确诊为克柔或光滑念珠菌感染患者应选择两性霉素感染患者应选择两性霉素B B或卡泊芬净、米卡芬净。对两性霉素或卡泊芬净、米卡芬净。对两性霉素B B反应反应良好、中性粒细胞恢复患者可改为伊曲康唑口服液治疗。对两性霉素良好、中性粒细胞恢复患者可改为伊曲康唑口服液治疗。对两性霉素B B无效或无法耐受者，可改用两性霉素无效或无法耐受者，可改用两性霉素B B脂质体或卡泊芬净、米卡芬净。脂质体或卡泊芬净、米卡芬净。2 2肝脾念珠菌病：对临床稳定、没有中性粒细胞降低患者使用伊曲康肝脾念珠菌病：对临床稳定、没有中性粒细胞降低患者使用伊曲康唑静脉注射液。治疗无效或不稳定患者，可选两性霉素唑静脉注射液。治疗无效或不稳定患者，可选两性霉素B B、伏立康唑、伏立康唑、或卡泊芬净、或米卡芬净。或卡泊芬净、或米卡芬净。3 3念珠菌性脑膜炎念珠菌性脑膜炎/脓肿：可选取伏立康唑、氟康唑或两性霉素脓肿：可选取伏立康唑、氟康唑或两性霉素B B，加，加或不加或不加5-5-氟胞嘧啶，对于脓肿患者可手术干预。氟胞嘧啶，对于脓肿患者可手术干预。4 4泌尿生殖系统念珠菌病：伊曲康唑静脉注射液或氟康唑。治疗无效泌尿生殖系统念珠菌病：伊曲康唑静脉注射液或氟康唑。治疗无效者可使用两性霉素者可使用两性霉素B B或卡泊芬净、米卡芬净。或卡泊芬净、米卡芬净。二、曲霉菌感染二、曲霉菌感染 确诊曲霉菌感染可选择两性霉素确诊曲霉菌感染可选择两性霉素B B，或伏立康唑、伊曲康唑、卡，或伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净治疗。两性霉素泊芬净治疗。两性霉素B B是传统标准治疗药品，但与上述其它药品相是传统标准治疗药品，但与上述其它药品相比，存在较大肾毒性且耐受性较差，而伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬比，存在较大肾毒性且耐受性较差，而伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净对曲霉菌感染含有和两性霉素净对曲霉菌感染含有和两性霉素B B同等疗效，安全性和耐受性较两性同等疗效，安全性和耐受性较两性霉素霉素B B好。同时伊曲康唑和伏立康唑都有口服制剂，可用于序贯治疗。好。同时伊曲康唑和伏立康唑都有口服制剂，可用于序贯治疗。也可依据患者病情选取米卡芬净治疗。也可依据患者病情选取米卡芬净治疗。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第17页三、新型隐球菌感染三、新型隐球菌感染 隐球菌感染在血液病隐球菌感染在血液病/恶性肿瘤患者中较少发生，恶性肿瘤患者中较少发生，但可在但可在T T细胞缺点或在接收细胞缺点或在接收CD4CD4淋巴细胞消耗性治疗淋巴细胞消耗性治疗后患者中出现。隐球菌脑膜炎治疗提议联合使用两后患者中出现。隐球菌脑膜炎治疗提议联合使用两性霉素性霉素B B和和5-5-氟胞嘧啶，症状控制后使用氟康唑进行氟胞嘧啶，症状控制后使用氟康唑进行维持治疗，疗程长短应该考虑患者个体免疫状态。维持治疗，疗程长短应该考虑患者个体免疫状态。两性霉素两性霉素B B联合联合5-5-氟胞嘧啶治疗（包含联合治疗后单氟胞嘧啶治疗（包含联合治疗后单用氟康唑维持）较单药治疗有显著优势，假如联合用氟康唑维持）较单药治疗有显著优势，假如联合治疗无效，可单用氟康唑治疗无效，可单用氟康唑800mg/d800mg/d或更高剂量。假如或更高剂量。假如患者无法耐受初始联合治疗，可选取两性霉素患者无法耐受初始联合治疗，可选取两性霉素B B脂质脂质体。体。四、毛霉菌感染四、毛霉菌感染 毛霉菌感染药品治疗应选择两性霉素毛霉菌感染药品治疗应选择两性霉素B B，若累及，若累及中枢神经系统或鼻窦，可考虑手术干预以降低病死中枢神经系统或鼻窦，可考虑手术干预以降低病死率。率。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第18页五、肺孢子菌肺炎五、肺孢子菌肺炎 可选择复方磺胺甲唑等，疗程为可选择复方磺胺甲唑等，疗程为2 2周或更长；周或更长；在艾滋病患者需同时用高效抗逆转录病毒治疗。在在艾滋病患者需同时用高效抗逆转录病毒治疗。在CD4CD4T T细胞恢复至细胞恢复至0.35109/L0.35109/L前，继续用前，继续用SMZcoSMZco预预防复发。如不能口服防复发。如不能口服SMZcoSMZco可用静脉注射，如对磺胺可用静脉注射，如对磺胺过敏可用喷他脒，也可选取卡泊芬净。肺孢子菌肺过敏可用喷他脒，也可选取卡泊芬净。肺孢子菌肺炎疗程常为炎疗程常为2323周，评定周，评定SMZcoSMZco无效常需要观察无效常需要观察4848天天才能判断。才能判断。六、手术干预六、手术干预 以下情况可能需要手术干预：（以下情况可能需要手术干预：（1 1）急性咯血，）急性咯血，（2 2）为了取得组织学诊疗，（）为了取得组织学诊疗，（3 3）预防已经有累及）预防已经有累及血管真菌病灶出血，（血管真菌病灶出血，（4 4）去除残留病灶以防再次化）去除残留病灶以防再次化疗或造血干细胞移植后疾病复发。疗或造血干细胞移植后疾病复发。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第19页五、联合治疗 普普通通IFIIFI多多采采取取单单药药治治疗疗，而而近近年年来来因因为为（1 1）单单药药标标准准治治疗疗失失败败或或不不能能耐耐受受，（2 2）多多部部位位、多多株株耐耐药药真真菌菌感感染染增增多多，（3 3）为为扩扩大大经经验验性性治治疗疗中中抗抗真真菌菌谱谱覆覆盖盖范范围围并并增增强强疗疗效效，联联合合治治疗疗方方案案应应用用也也逐逐步步增增多多。较较为为合合理理方方案案有有两两性性霉霉素素B B与与5 5氟氟胞胞嘧嘧啶啶或或棘棘白白菌菌素素类类联联合合、唑唑类类与与棘棘白白菌菌素素类类联联合合。因因为为当当前前联联合合治治疗疗多多基基于于体体外外和和动动物物试试验验，且且缺缺乏乏药药代代动动力力学学资资料料和和强强有有力力临临床床资资料料，所所以以对对于于联联合合治治疗疗尚尚存存在在许许多多争争议议，包包含含药药品品组组合合不不确确定定、疗疗程程不不确确定定以及适应指征不确定等。以及适应指征不确定等。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第20页六、抗真菌治疗疗程六、抗真菌治疗疗程 当前对当前对IFIIFI疗程尚无统一标准，多认为疗程尚无统一标准，多认为应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后，应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后，对于真菌血症患者，普通治疗大约对于真菌血症患者，普通治疗大约2 23 3周；周；对于确诊或临床诊疗对于确诊或临床诊疗IFIIFI患者常需治疗数月。患者常需治疗数月。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第21页疗效评判 抗真菌治疗总体评判标准抗真菌治疗总体评判标准（一）有效（一）有效（successsuccess）1.1.完全缓解（完全缓解（complete responsecomplete response，CRCR）：患者在观察期内存活，）：患者在观察期内存活，IFI IFI 相相关症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提醒真菌去除。对关症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提醒真菌去除。对于侵袭性念珠菌病于侵袭性念珠菌病/念珠菌血症患者，观察期为治疗开始后最少念珠菌血症患者，观察期为治疗开始后最少4 4周；而周；而侵袭性霉菌病则为初始治疗后侵袭性霉菌病则为初始治疗后6 6周，若初始治疗无效而换用其它药品进周，若初始治疗无效而换用其它药品进行挽救治疗（行挽救治疗（salvage therapysalvage therapy）则应观察至）则应观察至1212周。周。2.2.部分缓解（部分缓解（partial responsepartial response，PRPR）：患者在观察期内存活，）：患者在观察期内存活，IFI IFI 相关相关症状和体征、影像学异常有所改进（霉菌感染病灶直径降低在症状和体征、影像学异常有所改进（霉菌感染病灶直径降低在25%25%以上）以上），微生物学证据提醒真菌去除，或有定量标志物（只包含，微生物学证据提醒真菌去除，或有定量标志物（只包含GMGM试验），其试验），其检测值连续检测值连续2 2次低于诊疗界值。次低于诊疗界值。（二）无效（二）无效（failurefailure）1.1.稳定（稳定（stable responsestable response，SDSD）：患者在观察期内存活，）：患者在观察期内存活，IFI IFI 相关症状相关症状和体征无改进，且临床、影像学和微生物学综合评定未提醒疾病进展。和体征无改进，且临床、影像学和微生物学综合评定未提醒疾病进展。2.2.疾病进展（疾病进展（progression of diseaseprogression of disease，PDPD）：临床、影像学和微生物学）：临床、影像学和微生物学综合评定提醒疾病进展，包含临床症状及体征加重或恶化，影像学出现综合评定提醒疾病进展，包含临床症状及体征加重或恶化，影像学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可连续分离出真菌或活检阳性。新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可连续分离出真菌或活检阳性。3.3.死亡（死亡（deathdeath）：与）：与IFI IFI 直接或间接相关各种原因造成死亡。直接或间接相关各种原因造成死亡。血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第22页血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊疗标准和治疗原则第23页