抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲专家讲座.pptx

第三十三章第三十三章 抗恶性肿瘤药临床应用抗恶性肿瘤药临床应用2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第1页第一节 概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康常见病、多发病，已经成为人类死亡第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数四分之一。恶性肿瘤治疗，是临床医学紧迫要求处理问题，也是生物科学领域内主要研究课题之一。一、概况一、概况2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第2页发病原因包含内源性与外源性两类。v外源性原因来自外界环境，与自然环境和生活条件亲密相关，包含化学原因、物理原因、致瘤性病毒、霉菌原因等；v内源性原因则包含机体免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第3页当前恶性肿瘤尚无满意防治办法，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗办法，目标在于去除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药品治疗是主要全身系统治疗方法。二、治疗方法二、治疗方法2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第4页三、肿瘤三种细胞三、肿瘤三种细胞分裂增殖细胞（大部分药品作用对象）n增殖细胞群n生长比率处于G0期细胞：复发根源无分裂增殖能力细胞：无害2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第5页四、恶性肿瘤细胞特点四、恶性肿瘤细胞特点增殖失控侵略性生长转移2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第6页增殖细胞群：按指数进行分裂增殖细胞群。生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖细胞，占肿瘤全部细胞群中比率。GF值越大，对药品反应越敏感。普通早期肿瘤F值大。大部分药品是作用抗增殖药品，也将影响快速分裂正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，造成不育，脱发，或致畸。五、按肿瘤细胞群作用药品分类五、按肿瘤细胞群作用药品分类2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第7页DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycle2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第8页抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学影响 依据各期肿瘤细胞对药品敏感性不一样，将抗肿瘤药品分为两大类：q周期非特异性药品（cell cycle non-specific drugs）q周期特异性药品（cell cycle specific drugs）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第9页周期非特异性药品（周期非特异性药品（cell cycle non-specific drugs）直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功效药品，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相细胞，甚至包含G0期细胞。这类药品对恶性肿瘤细胞作用往往较强，能快速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线靠近直线,在机体能耐受毒性程度内，其杀伤能力随剂量增加而成倍增加。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第10页周期特异性药品（周期特异性药品（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中一些时相敏感、对G0期细胞不敏感药品。如作用于S期抗代谢药品、作用于M期细胞长春碱类药品等。这类药品对肿瘤细胞作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，到达一定剂量时则效应不再增加。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第11页第二节 惯用抗肿瘤药作用与应用特点一、干扰核酸代谢药品二、直接影响和破坏DNA结构和功效药品三、抑制蛋白质形成药品四、影响微管蛋白质装配药品五、其它（如肿瘤生物治疗等）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第12页一、干扰核酸代谢药品一、干扰核酸代谢药品q干扰核酸代谢药品：S期n抗叶酸类：甲氨喋呤；n抗嘌呤类：6-MP；n抗嘧啶类：5-FU；n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第13页甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化学结构与叶酸相同，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易经过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性亲密相关，可据其监测毒性。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第14页q临床应用：临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）其它：鞘内注射2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第15页q不良反应：不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功效损害生殖功效减退（少数）色素从容、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）不足肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第16页是腺嘌呤6位上-NH2被-SH所取代衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，妨碍DNA合成。对S期有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功效障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第17页q药理作用：药理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第18页q临床应用及不良反应：临床应用及不良反应：对各种肿瘤有效，尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效很好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功效损害。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第19页羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同时化疗药品以提升肿瘤对化疗或放疗敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功效不良者慎用。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第20页阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功效作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性阿糖尿苷，快速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第21页几个药品阻断DNA合成作用步骤MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第22页n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；n顺铂n抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n喜树碱类：直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功效药品结构和功效药品2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第23页q药理作用：药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。属于周期非特异性药品。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第24页q药动学：药动学：口服吸收良好，1h后血中药品达峰浓度，17%31%药品以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第25页临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等都有一定疗效。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第26页顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）与DNA双链上碱基形成交叉联结，抑制DNA功效。为周期非特异性药品。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，能够根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐发生率较高。还能致听力减退及神经症状。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第27页丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，含有烷化作用。能与DNA双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药品。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第28页博来霉素（平阳霉素，博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药品，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱适用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤联合治疗。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第29页喜树碱类喜树碱类喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树根皮、果实提取生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结构，并抑制DNA合成。为周期特异性药品，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第30页2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第31页喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第32页干扰氨基酸供给药品：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功效药品：三尖杉酯碱；影响转录药品：阿霉素等三、抑制蛋白质合成药品三、抑制蛋白质合成药品2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第33页L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-门冬酰胺是主要氨基酸，一些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供给，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引发血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第34页2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第35页从三尖杉属植物枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效很好，对急性单核细胞白血病也有效。只作迟缓静脉滴注用。不良反应有白细胞降低及胃肠道反应，也有心率加紧、心肌缺血等。三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第36页能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药品。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于各种肿瘤联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第37页周期非特异性药品。插入DNA中相邻鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 妨碍RNA多聚酶（转录酶）功效 阻止RNA尤其是mRNA和蛋白质合成。G1前期正是合成新mRNA时期，故最敏感。放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT）2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第38页长春碱类鬼臼毒素类四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成药品四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成药品2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第39页长长 春春 花花 2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第40页长春碱类长春碱类主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含生物碱。可使细胞有丝分裂停顿于中期。对有丝分裂抑制作用，VLB较VCR强，但后者作用不可逆。作用机制在于药品与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝形成。是作用于M期药品。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第41页VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效很好，起效较快，常与强松适用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其它类型抗癌药适用于各种癌瘤治疗。VLB可引发骨髓抑制、白细胞及血小板降低。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激造成血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不显著，主要引发神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第42页鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）有效成份，经改造半合成又得依靠泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝形成。但VP-16则不一样，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联适用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第43页2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第44页嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功效门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管功效放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依靠泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第45页叶酸与胸腺嘧啶核苷酸合成DHFR：二氢叶酸还原酶MTX5-FU2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第46页当前，化疗药品应用使恶性肿瘤患者生活质量得到了显著提升，延缓或降低了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学理论指导下以及采取联适用药方法，恶性肿瘤化学治疗疗效取得了显著提升，并显著降低了不良反应及耐药性发生。五、肿瘤生物治疗五、肿瘤生物治疗2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第47页 伴随恶性肿瘤病理机制深入研究，抗肿瘤血管生成药品、肿瘤细胞诱导分化治疗、抑制多胺生物合成药品、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药品、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。利用一些新思绪，寻找有效抗肿瘤药品，如肿瘤抑制基因替换疗法、反义基因治疗及生长抑制剂研究亦在进行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新抗肿瘤药品亦在探索中。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第48页肿瘤生物治疗主要策略：增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管形成；提升宿主对肿瘤常规治疗耐受力或加速损伤恢复。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第49页第三节 惯用抗肿瘤药品合理应用（一）大剂量间隙给药（二）短期连续给药（三）序贯给药（四）同时化给药一、给药方法选择一、给药方法选择2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第50页q 在决定恶性肿瘤化学治疗方案普通方法中有3个标准：v联适用药能够提升疗效，延缓耐药性产生，而且毒性增加不多。联适用药有先后使用序贯疗法，也有同时应用联合疗法。v大剂量更有效，要求采取最大耐受剂量、最小时间间隔给药。v药品和局部治疗联合应用，如手术和放疗。二、联适用药选择二、联适用药选择2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第51页q另外依据抗肿瘤药品作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药品应用普通标准以下：v增加迟缓实体瘤，其G0期细胞较多，普通先用周期非特异性药品，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药品杀死之。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第52页v对生长比率高肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期周期特异性药品，以后再用周期非特异性药品杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。v另外，瘤细胞群中细胞往往处于不一样时期，若将作用于不一样时期药品联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞效果。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第53页v从抗肿瘤药品作用机制考虑，不一样作用机制抗肿瘤药品适用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤适用。v从药品毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素骨髓抑制作用较少，可适用以降低毒性并提升疗效。v从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第54页Best Wishes for Your Success in Final Examination 2024/10/24 周四安医大抗恶性肿瘤药临床应用医学知识专题宣讲第55页