肿瘤的病因学和发病学机制专家讲座.pptx

肿瘤病因学与肿瘤病因学与肿瘤病因学与肿瘤病因学与 发病学机制发病学机制发病学机制发病学机制一、肿瘤发生分子生物学基础一、肿瘤发生分子生物学基础一、肿瘤发生分子生物学基础一、肿瘤发生分子生物学基础 肿瘤的病因学和发病学机制第1页1.1.原癌基因、癌基因及其产物原癌基因、癌基因及其产物原癌基因、癌基因及其产物原癌基因、癌基因及其产物 (1)(1)原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因(proto-oncogene):(proto-oncogene):正常细胞中存在编码促进细胞生正常细胞中存在编码促进细胞生正常细胞中存在编码促进细胞生正常细胞中存在编码促进细胞生 长基因序列长基因序列长基因序列长基因序列.(2)(2)细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene):(cellular oncogene):正常细胞中存正常细胞中存正常细胞中存正常细胞中存 在与病毒癌基因相在与病毒癌基因相在与病毒癌基因相在与病毒癌基因相 同同同同DNADNA序列序列序列序列,又称原癌基因又称原癌基因又称原癌基因又称原癌基因.(3)(3)癌基因癌基因癌基因癌基因(oncogene):(oncogene):由原癌基因衍生而来含有转化细由原癌基因衍生而来含有转化细由原癌基因衍生而来含有转化细由原癌基因衍生而来含有转化细 胞能力基因胞能力基因胞能力基因胞能力基因.(一一)癌基因癌基因(oncogene)肿瘤的病因学和发病学机制第2页(4)原癌基因产物和正常功效原癌基因产物和正常功效:生长因子生长因子:VEGF、FGF、PDGF 信号转导蛋白信号转导蛋白:ras(GTP结合蛋白结合蛋白)核调整蛋白核调整蛋白:myc(转录活化蛋白转录活化蛋白)细胞周期调整蛋白细胞周期调整蛋白:cyclin、CDK (周期素依赖激酶周期素依赖激酶)肿瘤的病因学和发病学机制第3页肿瘤的病因学和发病学机制第4页肿瘤的病因学和发病学机制第5页2 2 2 2、原癌基因激活：、原癌基因激活：、原癌基因激活：、原癌基因激活：(1)(1)(1)(1)激活方式激活方式激活方式激活方式:突变突变突变突变:基因结构改变基因结构改变基因结构改变基因结构改变,产生含有异常功产生含有异常功产生含有异常功产生含有异常功 能癌蛋白能癌蛋白能癌蛋白能癌蛋白.基因过分表示基因过分表示基因过分表示基因过分表示:基因结构未变基因结构未变基因结构未变基因结构未变,因为调因为调因为调因为调 节水平改变所致节水平改变所致节水平改变所致节水平改变所致.肿瘤的病因学和发病学机制第6页(2)(2)突变突变(mutation):):点突变点突变(point mutation):):ras基因基因结肠癌、肺癌结肠癌、肺癌 染色体重排染色体重排(chromosomal rearrangements):):染色体易位、染色体倒转染色体易位、染色体倒转 基因扩增基因扩增(amplification):):N-myc N-myc神经母细胞瘤神经母细胞瘤肿瘤的病因学和发病学机制第7页肿瘤的病因学和发病学机制第8页肿瘤的病因学和发病学机制第9页主要癌基因主要癌基因主要癌基因主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤 分类分类 原癌基因原癌基因 活化机制活化机制 相关人类肿瘤相关人类肿瘤 生长因子生长因子PDGF-PDGF-链链 sis 过分表示过分表示 星形细胞瘤星形细胞瘤,骨肉瘤骨肉瘤FGFFGF hst-1 过分表示过分表示 胃癌胃癌 int-2 扩增扩增 膀胱癌膀胱癌,乳腺癌乳腺癌生长因子受体生长因子受体EGFEGF受体家族受体家族 erb-B1 过分表示过分表示 肺鳞癌肺鳞癌 erb-B2 扩增扩增 乳腺癌乳腺癌,胃癌胃癌 CSF-1CSF-1受体受体 fms 点突变点突变 白血病白血病 ret 点突变点突变 甲状腺癌甲状腺癌肿瘤的病因学和发病学机制第10页信号转导蛋白信号转导蛋白GTPGTP结合蛋白结合蛋白 ras 点突变点突变 肺癌肺癌,结肠癌结肠癌 酪氨酸激酶酪氨酸激酶 abl 易位易位 白血病白血病核调整蛋白核调整蛋白 转录活化因子转录活化因子 myc 易位易位 Burkitt淋巴瘤淋巴瘤 N-myc 扩增扩增 神经母细胞瘤神经母细胞瘤细胞周期调整蛋白细胞周期调整蛋白周期素周期素 cyclinD 扩增扩增 乳腺癌乳腺癌,肝癌肝癌 周期素依赖激酶周期素依赖激酶 CDK4 扩增扩增 黑色素瘤黑色素瘤 分类分类 原癌基因原癌基因 活化机制活化机制 相关人类肿瘤相关人类肿瘤 主要癌基因主要癌基因主要癌基因主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤 肿瘤的病因学和发病学机制第11页主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤 细胞表面细胞表面 TGF-生长抑制生长抑制 结肠癌结肠癌 E-cadherin 细胞粘附细胞粘附 胃癌胃癌,乳腺癌乳腺癌浆膜下浆膜下 NF-1 神经鞘瘤神经鞘瘤细胞骨架细胞骨架 NF-2 不明不明 神经鞘瘤神经鞘瘤,脑膜瘤脑膜瘤胞浆胞浆 APC 抑制信号传导抑制信号传导 胃癌胃癌,胰腺癌胰腺癌细胞核细胞核 Rb 调整细胞周期调整细胞周期 骨肉瘤骨肉瘤,乳腺癌乳腺癌 p53 大多数人类肿瘤大多数人类肿瘤 WT-1 核转录核转录 肾母细胞瘤肾母细胞瘤 p16 抑制抑制CDK 胰腺癌胰腺癌,食管癌食管癌抑制抑制ras信号传递信号传递调整细胞周期调整细胞周期和调亡和调亡亚细胞定位亚细胞定位 基因基因 功效功效 体细胞相关肿瘤体细胞相关肿瘤肿瘤的病因学和发病学机制第12页(3)癌基因产物引发细胞转化机制癌基因产物引发细胞转化机制:生长因子生长因子 生长因子受体生长因子受体 产生突变信号转导蛋白产生突变信号转导蛋白 转录因子转录因子 细胞周期调整因子改变细胞周期调整因子改变肿瘤的病因学和发病学机制第13页（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene)1.1.正常细胞内存在编码抑制细胞正常细胞内存在编码抑制细胞正常细胞内存在编码抑制细胞正常细胞内存在编码抑制细胞生长基因序列。生长基因序列。生长基因序列。生长基因序列。肿瘤的病因学和发病学机制第14页 2.常见肿瘤抑制基因常见肿瘤抑制基因:(1)Rb基因基因:功效功效调整细胞周期调整细胞周期 失活失活受累细胞进入受累细胞进入S期期 连续增生连续增生 (2)p53基因基因:p53蛋白蛋白(野生型野生型):核结合蛋白核结合蛋白DNA修复修复 p53基因突变基因突变:细胞不能进入细胞不能进入G1期和期和DNA 修复修复恶变恶变.肿瘤的病因学和发病学机制第15页正正常常p53 和和突突变变p53基基因因作作用用肿瘤的病因学和发病学机制第16页 NF-1:抑制抑制ras信号传递信号传递 p16:调整细胞周期调整细胞周期 APC:抑制细胞传导抑制细胞传导 WT-1:核转录核转录(3)其它其它肿瘤的病因学和发病学机制第17页 bcl-bcl-2:2:2:2:抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡 baxbax p53 p53诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡(三三)凋亡调整基因和凋亡调整基因和DNADNA修复调整基因修复调整基因肿瘤的病因学和发病学机制第18页 1.1.1.1.端粒端粒端粒端粒:染色体末端染色体末端染色体末端染色体末端DNADNADNADNA重复序列，重复序列，重复序列，重复序列，其长短与细胞寿命相关。其长短与细胞寿命相关。其长短与细胞寿命相关。其长短与细胞寿命相关。2.2.2.2.端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶:使缩短端粒得以恢复。使缩短端粒得以恢复。使缩短端粒得以恢复。使缩短端粒得以恢复。体细胞体细胞体细胞体细胞:无故粒酶无故粒酶无故粒酶无故粒酶,复制复制复制复制50-7050-7050-7050-70次。次。次。次。生殖细胞生殖细胞生殖细胞生殖细胞 恶性瘤细胞恶性瘤细胞恶性瘤细胞恶性瘤细胞（四）端粒及端粒酶和肿瘤：（四）端粒及端粒酶和肿瘤：端粒酶活性端粒酶活性 复制能力很强复制能力很强肿瘤的病因学和发病学机制第19页单个基因改变单个基因改变单个基因改变单个基因改变不能造成恶变不能造成恶变不能造成恶变不能造成恶变几个癌基因激活几个癌基因激活几个癌基因激活几个癌基因激活两两两两 个以上抑癌基因失活个以上抑癌基因失活个以上抑癌基因失活个以上抑癌基因失活 凋亡调整基因改变凋亡调整基因改变凋亡调整基因改变凋亡调整基因改变DNADNA修复基因改变修复基因改变修复基因改变修复基因改变 （五）多步癌变分子基础（五）多步癌变分子基础:恶性转化恶性转化肿瘤的病因学和发病学机制第20页MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormal epitheliumHyperproliferative epitheliumEarly adenomaIntermediate adenomaLate adenomaCarcinomaLoss or mutation of APC locus on chromosome 5qLoss of DNA methylationMutation of ras geneon chromosome 12pLoss of tumor suppressoron chromosome 18qLoss of p53 gene on chromosome 17pMolecular model for the evolution of colorectal cancers through the adenoma-carcinoma sequence.(Based on studies of Fearon ER,Vogelstein B:A genetic model of colorectal carcinogenesis.Cell 61:759,1990.Copyright 1990,Cell Press.)肿瘤的病因学和发病学机制第21页二、环境致癌原因与致癌机制二、环境致癌原因与致癌机制二、环境致癌原因与致癌机制二、环境致癌原因与致癌机制（一）化学致癌原因（一）化学致癌原因（一）化学致癌原因（一）化学致癌原因 肿瘤的病因学和发病学机制第22页 直接作用直接作用直接作用直接作用 易感人群易感人群易感人群易感人群 诱发主要肿瘤诱发主要肿瘤诱发主要肿瘤诱发主要肿瘤 烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂 白血病白血病白血病白血病 氯乙烯氯乙烯氯乙烯氯乙烯 塑料工人塑料工人塑料工人塑料工人 肝血管肉瘤肝血管肉瘤肝血管肉瘤肝血管肉瘤 苯苯苯苯 白血病白血病白血病白血病 砷砷砷砷 镍镍镍镍 炼镍工人炼镍工人炼镍工人炼镍工人 鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌 铬铬铬铬 镉镉镉镉 接触者接触者接触者接触者化疗病人化疗病人主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤橡胶工人橡胶工人染料工人染料工人矿工矿工农药工人农药工人皮肤癌、肺皮肤癌、肺癌和肝癌癌和肝癌接触者接触者鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌前列腺癌、肾癌肿瘤的病因学和发病学机制第23页主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤主要化学致癌物及易感人群和诱发肿瘤 间接作用间接作用间接作用间接作用 易感人群易感人群易感人群易感人群 诱发主要肿瘤诱发主要肿瘤诱发主要肿瘤诱发主要肿瘤 芳香胺芳香胺 膀胱癌膀胱癌 石棉纤维石棉纤维 矿工矿工多环芳烃多环芳烃 肺癌肺癌 胃癌胃癌亚硝胺亚硝胺 肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌染料工人染料工人橡胶工人橡胶工人胸膜间皮瘤胸膜间皮瘤吸烟吸烟熏烤鱼肉熏烤鱼肉亚硝酸盐亚硝酸盐污染食物污染食物黄曲霉毒素黄曲霉毒素污染食物污染食物肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌肿瘤的病因学和发病学机制第24页INITIATIONMetabolicactivationDetoxificationExcretionElectrophilicIntermediatesBinding to DNA:Adduct formationDetoxificationDNArepairNormal cellCell deathPermanent DNA lesion:Initiated cellCell proliferation:Altered differentiationPRENEOPLASTIC CLONEProliferationAdditionalmutationsMALIGNANT NEOPLASMPROMOTIONFigure 8-42肿瘤的病因学和发病学机制第25页（二）物理致癌原因（二）物理致癌原因（二）物理致癌原因（二）物理致癌原因1.1.1.1.离子辐射离子辐射离子辐射离子辐射:x:x:x:x、射线射线射线射线染色体易位染色体易位染色体易位染色体易位 点突变点突变点突变点突变白血病白血病白血病白血病.2.2.2.2.紫外线照射紫外线照射紫外线照射紫外线照射:皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌肿瘤的病因学和发病学机制第26页（三）病毒和细菌致癌（三）病毒和细菌致癌（三）病毒和细菌致癌（三）病毒和细菌致癌 1.RNA1.RNA1.RNA1.RNA致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒:HTLV-1:HTLV-1:HTLV-1:HTLV-1淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤 HPV:HPV:HPV:HPV:生殖器区域鳞癌生殖器区域鳞癌生殖器区域鳞癌生殖器区域鳞癌 EBV:EBV:EBV:EBV:淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:HBV:HBV:HBV:肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌 3.3.3.3.幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤胃恶性淋巴瘤胃恶性淋巴瘤胃恶性淋巴瘤 2.DNA 2.DNA致瘤病毒致瘤病毒:肿瘤的病因学和发病学机制第27页肿瘤的病因学和发病学机制第28页肿瘤的病因学和发病学机制第29页三、影响肿瘤发生、发展内在三、影响肿瘤发生、发展内在三、影响肿瘤发生、发展内在三、影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用机制原因及其作用机制原因及其作用机制原因及其作用机制(一一一一)遗传原因遗传原因遗传原因遗传原因 1.1.1.1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传:肾母细胞瘤肾母细胞瘤肾母细胞瘤肾母细胞瘤2.2.2.2.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传:Bloom:Bloom:Bloom:Bloom综合症综合症综合症综合症 易发生白血病易发生白血病易发生白血病易发生白血病.肿瘤的病因学和发病学机制第30页3.3.作用作用(1)(1)环境原因起协同作用，环境原因起协同作用，环境原因更为主要。环境原因更为主要。(2)(2)对致癌因子易感性。对致癌因子易感性。(3)(3)家族史家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、乳腺癌、胃肠癌、肝癌、白血病。白血病。肿瘤的病因学和发病学机制第31页肿瘤的病因学和发病学机制第32页1.1.肿瘤抗原肿瘤抗原:(1)(1)特异性抗原特异性抗原 肿瘤胚胎抗原肿瘤胚胎抗原:AFP 肿瘤分化抗原肿瘤分化抗原:PSA（二（二)宿主对肿瘤反应宿主对肿瘤反应肿瘤免疫肿瘤免疫(2)(2)相关抗原相关抗原:肿瘤的病因学和发病学机制第33页2.2.抗肿瘤免疫效应机制抗肿瘤免疫效应机制(1)(1)细胞免疫为主细胞免疫为主:CTL:CTL:反抗病毒所致肿瘤作用显著反抗病毒所致肿瘤作用显著.NKC:NKC:直接杀伤肿瘤细胞直接杀伤肿瘤细胞.M:M:在溶解瘤细胞中起主要作用在溶解瘤细胞中起主要作用.(2)(2)体液免疫为辅体液免疫为辅:激活补体激活补体 介导介导NKCNKC参加参加ADCC.ADCC.肿瘤的病因学和发病学机制第34页肿瘤的病因学和发病学机制第35页肿瘤的病因学和发病学机制第36页3.3.免疫监视免疫监视(1)(1)免疫缺点病人恶性肿瘤发病率免疫缺点病人恶性肿瘤发病率(2)(2)逃脱免疫监视原因逃脱免疫监视原因:无或弱抗原性瘤细胞存活无或弱抗原性瘤细胞存活.MHC MHC MHC MHC表示表示,协同因子协同因子 肿瘤产物抑制免疫反应肿瘤产物抑制免疫反应:TGF-:TGF-细胞毒性细胞毒性T T细胞凋亡细胞凋亡瘤细胞避开攻击瘤细胞避开攻击肿瘤的病因学和发病学机制第37页