抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈专家讲座.pptx

第十二章第十二章抗原提呈细胞与抗原处理及提呈抗原提呈细胞与抗原处理及提呈Antigen presenting Cell and antigen Antigen presenting Cell and antigen processing&presentationprocessing&presentation抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第1页Introduction一、概念：一、概念：1 1、抗原提呈细胞、抗原提呈细胞 antigen presenting cellantigen presenting cell，APCAPC能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给呈给T T淋巴细胞一类细胞。淋巴细胞一类细胞。指能表示抗原肽指能表示抗原肽-MHC-MHC复合物任何细胞。复合物任何细胞。（广义）（广义）抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第2页第一节第一节 抗原提呈细胞种类（抗原提呈细胞种类（APC)APC)抗原提呈细胞可分为两类：抗原提呈细胞可分为两类：专职专职APC、非专职、非专职APC 1、专职抗原提呈细胞、专职抗原提呈细胞（professional APC）组成性组成性表示表示MHCII类分类分子子和共刺激和共刺激分子、粘附分子、粘附分子分子抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第3页 2、非专职、非专职APC 组成性表示组成性表示MHC I类分子类分子 一定诱导条件下，可表示一定诱导条件下，可表示MHC 类分子类分子 如：如：血管内皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 靶细胞：靶细胞：机体全部有核细胞均表示机体全部有核细胞均表示MHC IMHC I类分子，类分子，可呈递内源性抗原，被可呈递内源性抗原，被CD8+TCD8+T细胞识别后，成为细胞识别后，成为靶细胞。靶细胞。如：病毒感染细胞、肿瘤细胞如：病毒感染细胞、肿瘤细胞抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第4页DC之父之父诺贝尔医学奖得主之一斯坦斯坦曼曼(Steinman)于颁奖前三天逝世。早在4年前就被确诊为晚期胰腺癌他用自己在细胞免疫生物学上突出成就，成功将自己生命延长了4年（晚期胰腺癌平均生存期在3-6个月）。一、一、树树突状突状细细胞（胞（Dendritic cell，DC）(功效最功效最强强APC)抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第5页树突状细胞树突状细胞 （Dentritic Cells,DC)Dentritic Cells,DC)机机体体内内抗抗原原提提呈呈功功效效最最强强细细胞胞，能能够够刺刺激激初初始始（nave)nave)T T细细胞胞增增殖殖，所所以以DCDC是是T T细细胞胞适适应应性性免免疫疫应答应答始动者始动者。表面标志：未找到特异表面标志表面标志：未找到特异表面标志 主要特征性标志：主要特征性标志：CD1aCD1a、CD11cCD11c、CD83CD83 抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第6页激发激发T细胞免疫应答细胞免疫应答释放释放IFN-/参加参加抗病毒固有免疫抗病毒固有免疫 1、依据起源分类：、依据起源分类：髓系髓系DC和淋巴系和淋巴系DC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第7页2、依据分化成熟状态分类、依据分化成熟状态分类前体阶段前体阶段（主要存在于（主要存在于胚肝、骨髓、脐血胚肝、骨髓、脐血和和外周血外周血，功效：维持非淋巴组织内功效：维持非淋巴组织内DC数量数量 产生各种髓系产生各种髓系DC）未成熟期未成熟期（主要存在于（主要存在于实体器官实体器官或或非淋巴组织上皮非淋巴组织上皮，功效：功效：摄取和加工摄取和加工处理抗原）处理抗原）迁移期迁移期 （主要存在于输入淋巴管、外周血、肝及淋巴组织，（主要存在于输入淋巴管、外周血、肝及淋巴组织，功效：开启功效：开启T细胞免疫应答）细胞免疫应答）成熟期成熟期 （主要存在于（主要存在于淋巴结及脾淋巴结及脾等等 功效：功效：提呈抗原提呈抗原给初始给初始T细胞并使之活化）细胞并使之活化）抗原摄取能力抗原摄取能力强强，提呈能力提呈能力弱弱抗原摄取能力抗原摄取能力弱弱，提呈能力提呈能力强强抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第8页未成熟未成熟DCDC特点特点 a.a.低水平表示低水平表示MHCMHC、协同刺激分子和黏附分子、协同刺激分子和黏附分子 b.b.高表示高表示FcRFcR、C3bRC3bR、甘露糖受体等、甘露糖受体等 c.c.含有含有较强较强摄取和加工处理抗原功效摄取和加工处理抗原功效 d.d.免疫激活能力免疫激活能力较弱较弱 受受炎症刺激炎症刺激影响，从非淋巴组织影响，从非淋巴组织进入进入淋巴组织并淋巴组织并逐步成熟；摄取抗原后也可逐步成熟；摄取抗原后也可自发成熟自发成熟。抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第9页成熟成熟DCDC特点特点 a.a.协同刺激分子和协同刺激分子和MHCMHC分子分子表示上调表示上调 b.b.分泌趋化因子，吸引分泌趋化因子，吸引T T细胞细胞 c.c.摄取加工处理抗原能力摄取加工处理抗原能力减弱减弱 d.d.呈递抗原能力呈递抗原能力增强增强。活化活化T T细胞后本身即出现凋亡细胞后本身即出现凋亡抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第10页未成熟未成熟DC成熟成熟DC存在部位存在部位非淋巴组织、器官非淋巴组织、器官外周淋巴组织外周淋巴组织表示MHC类分子 数量/细胞1067106表示共刺激分子、黏附分子或低或低表示FcR，CR，TLR主要功效摄取、处理抗原摄取、处理抗原提呈抗原提呈抗原未成熟未成熟DC和成熟和成熟DC特点特点抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第11页淋巴样组织中淋巴样组织中DC:DC:并指状并指状DCDC（interdigitating DC,IDCinterdigitating DC,IDC）为成熟为成熟DCDC，高表示高表示MHC-IMHC-I和和MHC-IIMHC-II，在开启和激发，在开启和激发首次首次免疫应答免疫应答中起主要作用。中起主要作用。滤泡样滤泡样DCDC（follicular DC,FDCfollicular DC,FDC）不表示不表示MHC-IIMHC-II类分子，将抗原类分子，将抗原-抗体复合物抗体复合物滞留滞留于于B B细胞表细胞表面，维持免疫记忆。面，维持免疫记忆。3、依据组织分布分类、依据组织分布分类 分布广泛、但含量极少，不一样部位分布广泛、但含量极少，不一样部位DC有不一样名有不一样名称称抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第12页非淋巴组织中非淋巴组织中DCDC（非成熟（非成熟DCDC）:间质性间质性DC(intersitial DC)DC(intersitial DC)存在于非淋巴组织间质中，非成熟存在于非淋巴组织间质中，非成熟DCDC 朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（Langerhans cell,LCLangerhans cell,LC）位于表皮和胃肠道粘膜上皮部位位于表皮和胃肠道粘膜上皮部位,非成熟非成熟DCDC 特点：特点：摄取、加工和处理摄取、加工和处理抗原能力抗原能力强强，而，而呈递呈递抗原能力抗原能力弱弱。体液中体液中DC:DC:隐蔽细胞和血液隐蔽细胞和血液DCDC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第13页滤泡样树突状细胞扫描电镜图滤泡样树突状细胞扫描电镜图（树突上串珠样结构为捕捉抗原抗体复合物）（树突上串珠样结构为捕捉抗原抗体复合物）抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第14页激激活活作作用用提呈提呈MHC-肽肽共刺激分子共刺激分子第一、二信号第一、二信号直接激活直接激活DC最主要功效：最主要功效：摄取、加工处理并提呈抗原，激发机摄取、加工处理并提呈抗原，激发机体产生免疫应答体产生免疫应答 DCDC生物学功效生物学功效1.抗原提呈和免疫激活作用抗原提呈和免疫激活作用抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第15页3.免疫耐受维持与诱导免疫耐受维持与诱导清清 除除本身反应本身反应性性T T细胞细胞DC参加中枢和外周免疫耐受诱导参加中枢和外周免疫耐受诱导2.免疫调整作用免疫调整作用分泌各种细胞因子和趋化因子调整免疫应答分泌各种细胞因子和趋化因子调整免疫应答胸腺胸腺非成熟非成熟DC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第16页 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞单核吞噬细胞系统细胞分化和分布单核吞噬细胞系统细胞分化和分布二、单核二、单核-巨噬细胞巨噬细胞抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第17页骨髓前单核细胞骨髓前单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞血液血液组织组织 表示膜表面分子表示膜表面分子 分泌酶类分泌酶类 生物活性产物（细胞因子、凝血因子）生物活性产物（细胞因子、凝血因子）摄取抗原，并加工提呈给摄取抗原，并加工提呈给T细胞细胞分解异物分解异物免疫趋化、调整作用免疫趋化、调整作用巨噬细胞巨噬细胞不能不能将抗原信息将抗原信息提呈给初始提呈给初始T细胞细胞，只能对已，只能对已活化或效应活化或效应T细胞提呈抗原，其抗原提呈功效显著细胞提呈抗原，其抗原提呈功效显著弱于弱于DC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第18页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第21页-抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第22页 抗原处理抗原处理(Antigen processing)(Antigen processing)APCAPC首先首先降解降解本身合成本身合成或在感染、炎症局部或在感染、炎症局部摄取抗原摄取抗原，然后在细，然后在细胞内将其加工处理成胞内将其加工处理成抗原多肽片断抗原多肽片断，再以，再以MHC-MHC-抗原抗原肽复合物肽复合物形式表示在细胞表面形式表示在细胞表面 抗原提呈抗原提呈(Antigen presentation)(Antigen presentation)APCAPC与与T T细胞细胞接触时，接触时，MHC-MHC-抗原肽复合物被抗原肽复合物被T T细胞细胞TCRTCR识别，从而识别，从而将抗原信息传递给将抗原信息传递给T T细胞，引发细胞，引发T T细胞活化细胞活化第二节第二节 抗原处理和提呈抗原处理和提呈抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第23页依据抗原起源不一样，将抗原分为：依据抗原起源不一样，将抗原分为：z外源性抗原外源性抗原(Exogenous angiten)：被被APC从细胞外摄入蛋从细胞外摄入蛋白质抗原，如细菌和一些可溶性蛋白等，以抗原肽白质抗原，如细菌和一些可溶性蛋白等，以抗原肽-MHC复合物方式提呈给复合物方式提呈给CD4+T细胞。细胞。z内源性抗原内源性抗原(Endogenous antigen)：在靶细胞内合成抗在靶细胞内合成抗原，病毒感染细胞所合成病毒蛋白、肿瘤抗原。合成后直原，病毒感染细胞所合成病毒蛋白、肿瘤抗原。合成后直接被细胞加工处理并以抗原肽接被细胞加工处理并以抗原肽-MHC类复合物形式提呈给类复合物形式提呈给CD8+T细胞细胞.抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第24页 三种方式三种方式:吞噬作用（吞噬作用（phagocytosis）胞胞饮饮作用（作用（pinocytosis）受体介受体介导导胞吞作用（胞吞作用（receptor mediated endocytosis）抗原摄取（抗原摄取（Antigen Ingesting）抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第25页l l 未成熟未成熟DCDC摄取抗原摄取抗原l 单核单核-巨噬细胞摄取抗原巨噬细胞摄取抗原l B B细胞摄取抗原细胞摄取抗原抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第26页 未成熟未成熟DCDC经过经过三条路径三条路径摄取抗原：摄取抗原：第一条第一条 经过经过巨吞饮作用巨吞饮作用吞入非常大量液体。吞入非常大量液体。第二条第二条 受体介导内吞受体介导内吞，可有效捕捉到浓度很低对，可有效捕捉到浓度很低对应抗原，含有高效性、选择性及饱和性。应抗原，含有高效性、选择性及饱和性。第三条第三条 吞噬作用吞噬作用：是未成熟：是未成熟DCDC与巨噬细胞皆有功与巨噬细胞皆有功效效未成熟未成熟DCDC摄取抗原摄取抗原抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第27页单核单核-巨噬细胞摄取抗原巨噬细胞摄取抗原 单核单核-巨噬细胞经过巨噬细胞经过三种胞吞方式三种胞吞方式摄取抗原：摄取抗原：胞饮胞饮-细胞吞入液态物质或极微小颗粒细胞吞入液态物质或极微小颗粒受体介导胞饮受体介导胞饮-经过细胞膜上特异性受体识别大经过细胞膜上特异性受体识别大分子物质，经过膜囊泡完成物质传送分子物质，经过膜囊泡完成物质传送吞噬作用吞噬作用-吞入较大固体或较大分子复合物，如吞入较大固体或较大分子复合物，如细菌、细胞碎片等细菌、细胞碎片等抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第28页可经过可经过BCRBCR路径和非特异性胞饮摄取抗原路径和非特异性胞饮摄取抗原B B细胞摄取抗原细胞摄取抗原抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第29页APC加工处理提呈抗原路径加工处理提呈抗原路径MHC I类分子路径类分子路径MHC II类分子路径类分子路径非经典抗原提呈路径（交叉提呈）非经典抗原提呈路径（交叉提呈）脂类抗原脂类抗原CD1分子提呈路径分子提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第30页 依据抗原结合依据抗原结合MHCMHC分子不一样，将抗原在细胞内分子不一样，将抗原在细胞内加工处理分为：加工处理分为：MHCIMHCI类路径类路径MHCMHC类路径类路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第31页降解为肽段降解为肽段与与MHCII结合结合CD4T细胞细胞与与MHCI结合结合CD8T细胞细胞抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第32页TCR在特异性在特异性识别识别抗原多抗原多肽时肽时，必，必须须同同时识别时识别与抗原与抗原肽肽形成复合物形成复合物MHC分子，此分子，此为为T细细胞胞识别识别抗原抗原MHC限制性限制性（MHC restriction）。）。TCRMHC限制性限制性识别识别抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第33页APCT cell抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第34页内源性抗原内源性抗原 被蛋白酶体（被蛋白酶体（LMPLMP）降解成降解成多肽多肽 进入内质网（进入内质网（ERER）与新组装与新组装MHC IMHC I类分子结合类分子结合 细胞膜细胞膜 抗原肽转运体（抗原肽转运体（Transporter of antigenic Transporter of antigenic peptides,TAP)peptides,TAP)对对8-138-13分子肽具最高亲和力分子肽具最高亲和力TAPTAP帮助下帮助下在内质网在内质网转运一、一、MHC-类分子提呈路径类分子提呈路径 抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第35页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第36页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第37页TAPMHCI分子合成分子合成 MHCI，2m 和抗原肽组装和抗原肽组装运输至膜表面运输至膜表面短肽短肽内源性蛋白内源性蛋白 细细 胞胞 核核 CD8+T 细胞细胞APCB7CD281234 MHC 类类 分分 子子 抗抗 原原 提提 呈呈 途途 径径MHC-ICD8TCR抗原肽抗原肽蛋白酶体蛋白酶体抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第38页 外源性抗原外源性抗原 内吞内吞 内体与溶酶体中被降解内体与溶酶体中被降解10-3010-30分子肽；分子肽；内质网内质网新合成新合成MHCMHC类分子类分子与恒定链与恒定链IiIi（Ia-associated invariant Ia-associated invariant chain chain，Ii Ii）结合，并在）结合，并在IiIi帮助下从内质体腔帮助下从内质体腔 转移到高尔基转移到高尔基体，体，从高尔基体转移到从高尔基体转移到 内体内体/溶酶体中，形成溶酶体中，形成M MC C。在。在M MCC内，内，I Ii i被降解成被降解成CLIPCLIP小链结合在抗原结合槽小链结合在抗原结合槽 在在HLA-DMHLA-DM辅助下辅助下CLIPCLIP降解，特异性降解，特异性抗原抗原进入沟槽，形成进入沟槽，形成MHCMHC-抗原肽复合物抗原肽复合物 细胞膜。细胞膜。二、二、MHC-IIMHC-II类分子提呈路径类分子提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第39页ENDOPLASMIC RETICULUMNewly synthesised MHC class II moleculesInvarian chain参参加加II类类分分子子组组装装和和折折叠；叠；封封闭闭II类类分分子子肽肽结结合合槽槽阻阻止止II类类分分子子与与胞胞浆浆中内源性抗原结合中内源性抗原结合 引引导导组组装装后后MHC-II类类分子转运至高尔基体分子转运至高尔基体Ii 作用作用抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第40页41抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第41页MHC类类分子抗原提呈路径分子抗原提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第42页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第43页 抗原提呈基本过程包含：抗原提呈基本过程包含：细胞间黏附、抗原特异性活化、共刺激作用、细胞间黏附、抗原特异性活化、共刺激作用、CK CK信号参加信号参加 肽肽-MHCI-MHCI类分子：类分子：CD8CD8识别识别 肽肽-MHC-MHC类分子：类分子：CD4CD4识别识别 APC T细胞细胞 抗原肽抗原肽-MHC TCR 双识别、双识别、CD3传递信号传递信号1 B7 CD28 共刺激分子共刺激分子 信号信号2 ICAM-1 LFA-1 缺乏缺乏AM，APC与与T会解离会解离抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第44页抗原处理两条路径抗原处理两条路径MHCI类路径MHCII类路径抗原主要起源内源性抗原内源性抗原外源性抗原外源性抗原降解抗原酶结构蛋白酶体蛋白酶体溶酶体溶酶体处理抗原细胞全部有核细胞专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞抗原与抗原与MHCMHC分子分子结合部位结合部位内质网内质网溶酶体及内体溶酶体及内体(MIIC)(MIIC)参加MHC分子MHC-IMHC-I类分子类分子MHC-IIMHC-II类分子类分子提呈对象提呈对象CD8+TCD8+T细胞细胞（主要为（主要为TcTc）CD4+TCD4+T细胞细胞（主要为（主要为ThTh）抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第45页交叉提呈路径交叉提呈路径 交叉提呈指交叉提呈指DCDC可将一些可将一些外源性外源性抗原肽经过抗原肽经过MHC-MHC-类类分子路径提呈分子路径提呈给给CD8+TCD8+T细胞；而细胞；而内源性内源性抗原也能经抗原也能经过过MHC-MHC-类类路径提呈。路径提呈。三、非经典抗原提呈路径三、非经典抗原提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第46页脂类抗原脂类抗原CD1CD1分子递呈路径分子递呈路径1.1.CD1CD1分子分子 脂类抗原脂类抗原不能不能被被MHCMHC提呈，但可结合在提呈，但可结合在CD1CD1分子分子（MHC-IMHC-I类样类样分子分子）表面，提呈给特定）表面，提呈给特定T T细胞，参加适应性免疫应答；细胞，参加适应性免疫应答；CD1dCD1d将脂类抗原提呈给将脂类抗原提呈给NKTNKT细胞，参加固有免疫。细胞，参加固有免疫。2.2.抗原递呈特征抗原递呈特征 既可递呈既可递呈外源性脂类外源性脂类抗原，也可提呈抗原，也可提呈内源性脂类内源性脂类，不需要抗，不需要抗原加工处理；原加工处理；细胞内新合成细胞内新合成CD1CD1与与胞内脂类胞内脂类结合，转运至结合，转运至细胞膜细胞膜，再，再内化内化至溶酶体，至溶酶体，在其中结合在其中结合外源性脂类外源性脂类，并再次运行至细胞膜。，并再次运行至细胞膜。抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第47页重点内容重点内容专职专职APC特点，包含哪些细胞？特点，包含哪些细胞？DC是功效最强是功效最强APC，特点：直接刺激初始，特点：直接刺激初始T细胞细胞增殖增殖非成熟非成熟DC摄取和加工处理抗原能力强，成熟摄取和加工处理抗原能力强，成熟DC抗抗原提呈功效强原提呈功效强外源性、内源性抗原提呈过程外源性、内源性抗原提呈过程抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第48页预习预习T T细胞介导免疫应答细胞介导免疫应答1 1、APCAPC与与CD4+CD4+和和CD8+TCD8+T细胞相互识别细胞相互识别2 2、T T细胞活化包括哪些分子？细胞活化包括哪些分子？3 3、CTLCTL杀伤靶细胞路径杀伤靶细胞路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第49页