清洁验证培训.pdf

zzgzzg 依据药品生产验证指南2003版本公司的清洗验证总则文件清洗验证开展的经验zzgzzg一、为什么进行清洁验证二、清洁验证的四个阶段三、清洁方法的选择四、清洁程序的制定五、清洁验证分类六、清洁验证文件七、清洁验证要点八、其它九、验证实例zzgzzg 目的确立可靠的清洁方法和程序以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染zzgzzg 必要性符合GMP要求降低药物交叉污染和微生物污染的风险保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业的经济效益zzgzzg 清洁的含义从设备表面去除可见及不可见物质的过程 活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备生产过程中产生的微粒等zzgzzg 选定清洁方法制定清洁程序-开发阶段 制订清洁验证方案参照物、取样点合格标准取样方法检验方法 实施验证获取数据评价分析得出结论 监控及再验证zzgzzg清洁验证四个阶段示意图清洁SOP制订培训设备取样点选择表面积计算确定待检测物与合格标准选定参照物清洁剂的残留验证方案制订培训检验方法方法开发验证方案执行清洁取样检验验证报告合格原因分析日常监控变更管理再验证是否是是否开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段zzgzzg 手工清洗由操作人员拆洗、擦洗、或用高压水枪冲洗 自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗有的带干燥功能 半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程手工清洗机械摩擦、效果较好一般冲洗溶解、冲击法去污但一些部位不易清洁zzgzzg 目的参照设备说明书制订详细的规程规定每一台设备的清洗程序保证每一个操作人员都能以可重复的方式对其进行清洗并获得相同的清洁效果。zzgzzg 清洁程序要点拆卸方法可拆卸部件、不可拆卸部件/难清洁部位预洗/检查要求清洗清洁剂、方法、时间、温度范围淋洗用符合工艺要求的水、固定的方法、固定的时间装配按说明书、示意图要求装配干燥明确干燥的方式和参数检查符合设定标准包括目检贮存保持设备及系统清洁完好状态如倒臵、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间zzgzzg 清洗效果按项目同品种的换批清洗 清洗后的直观效果 微生物情况换品种清洗 前一品种对后一品种的残留污染 清洗后的直观效果 微生物情况清洗的开始时间 生产结束后立即进行清洗 生产结束后间隔一段时间进行清洗风险更大zzgzzg 清洗有效期清洗结束后在规定的存放条件下存放 多长时间可以直接使用 多长时间需重新进行清洗zzgzzg 设备清洁验证总则文件6-01006-E目的 明确设备清洁验证目的、方法以及验证的起草、审核、批准程序。运用验证方法证明按清洁程序进行清洁设备的残留物达到规定的限度要求不会对生产的产品造成交叉污染zzgzzg 设备清洁验证总则文件6-01006-E内容 验证实施流程 验证方案参照物质与最难清洁物质最难清洁部位和取样点限度的规定取样 方案实施 报告 归档清洁验证方案起草三阶段评估擦拭回收率验证清洁验证zzgzzg 评估参照物质与最难清洁物质 活性成分的残留可能直接影响下批药品的质量、疗效和安全性故活性成分的残留限度作为验证的合格标准之一。通常从各组分中确定最难清洁溶解的物质作为参照物质。当存在两个以上活性成分时其中最难溶解的成分可作为最难清洁的物质。药品=活性成分+辅料单组分产品组分=参照物多组分产品溶解度最差的产品可作为清洁参照物 现在采用多标准分析zzgzzg评估-多标准分析评价项目 清洁难易程度 溶解度 活性/毒性评价标准将各品种分别按三个评价项目进行评分将三个数字相乘清洁难易程度、溶解度和MACO值或MACO值的倒数乘积最大的产品就是要验证的产品。同一台设备生产不同品种的产品同一清洁程序zzgzzg评估-多标准分析清洁难易程度 每个产品按生产操作工在生产此类产品结束后清洁使用过的设备所遇到的困难程度分为4级很容易清洁-1级1分容易清洁-2级2分难清洁-3级3分很难清洁-4级4分 这些数据是生产部按规定的清洁方法进行清洁后的经验值。zzgzzg评估-多标准分析主药成份在清洁溶剂中的溶解度 每个产品按其在清洁溶剂水中的溶解度分为4级这些数据都可在文献中找到。易溶-1级1分溶解-2级2分难溶-3级3分很难溶-4级4分zzgzzg 评估-多标准分析主药成份的最大允许残留 最大允许的残留限度Maximum Allowable Carry Over(MACO)每个主药成份应计算MACO值和其倒数MACO值越小其主药成份的毒性越大。MACO值很小时一般取其倒数进行计算 根据具体计算结果确定合适的评分标准。毒性小评分低毒性大评分高。zzgzzg 计算公式一、基于日治疗剂量的1/1000nextpreviousTDDSFTDDMBSLDSDSFMTDDSBSMACO其中MACO-代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mgSBS/MBS-B产品的最小批量,kg MTDD/TDDprevious-A产品的最小治疗剂量,mgLDSD/TDDnext-在设备中生产产品B的最大日剂量,mgSF-安全系数一般取1000先生产A产品,再生产B产品zzgzzg 计算公式二、基于毒性其中MACO-代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mgSBS/MBS-B产品的最小批量,kg NOEL-A产品的无作用剂量/未观察到作用的剂量,g/人LDSD/TDDnext-在设备中生产产品B的最大日剂量,mgSF-安全系数一般取1000LD50-动物的半致死量,证明动物(如小鼠)和给药途径(如静注口服)很重要,g/kg70-一个成年人的平均体重,kg2000-一个经验常数先生产A产品,再生产B产品LDSDSFSBSkgkggLDTDDSFMBSNOELMACOnext2000/70)/(50人zzgzzg MTDDMTDD以质量计=每次最少给药片数*每片含有效成分的量*每日最少给药次数 LDSDLDSD以质量计=每次给药片数*每片的质量*每日最高给药次数 安全系数SF典型的安全系数:局部用药:10-100 口服用药:100-1000 注射用药:1000-10000原料药要采用高的安全系数,因为我们对此缺乏知识zzgzzgMACO值10-99.9100-999.91000-9999.910000得分4分3分2分1分 评分方式1:MACO值MACO值的倒数1-999.91000-4999.95000-9999.910000得分1分2分3分4分 评分方式2:MACO值的倒数适用于MACO值特别小时MACO值或其倒数的取值范围:根据各车间所有品种评估后确定的,没有明确的规定具体zzgzzg 最难清洁部位和取样点凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带有密封垫圈的管道连接处、压力、流速迅速变化的部位如有歧关管或岔管处、管径由小变大、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等均视为最难清洁部位。取样点选取原则 靠近产品的地方 与产品直接接触的表面 与产品直接接触的物品周转的表面 气流流型 活动频繁的地方 其它取样点应包括各类最难清洁部位。zzgzzg 清洁验证项目及允许限度活性残留物允许限度 分析方法客观能达到的能力如浓度限度百万分之十1010-6 生物活性的限度如最低日治疗剂量的1/1000参照ICH和FDA指南新原料药中的杂质“原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”来确定总残留量。即设备中总残留物量=最小批产量0.1%以目检为依据的限度如不得有可见的残留物。企业应根据其生产设备和产品的实际情况制订科学合理的能实现并通过适当的方法检验的限度标准人员对光滑表面的目检能达到4g/cm2的水平zzgzzg 清洁验证项目及允许限度标准适用 采用残留物浓度限度10mg/kg即10ppm的限度标准适用于水溶性较好的产品比较容易清洁检测方法灵敏度比较高通常用淋洗水样进行测定但淋洗水样应当经过适当循环回流 最低日治疗剂量MTDD的1/1000一般治疗性药品常用此标准进行计算 毒性强致敏性、高活性药品zzgzzg 计算公式一、基于浓度限度SSFSBSkgmgSSFSBSLR/1011其中R1-单位面积上残留物A允许限度,mg/cm2L1-下批产品B中含上批产品A活性物质的残留物浓度限度10mg/kgSBS-下批产品B的最小批量,kg SF-安全系数一般取1000S-上批产品A与下批产品B共用设备累计接触面积,cm2先生产A产品,再生产B产品制剂/原料zzgzzg计算公式二、基于日治疗剂量的1/1000其中R2-单位面积上残留物允许限度,mg/cm2L2-下批产品中含上批产品活性物质的残留物浓度限度,mg/kg DA/B,min的10-6数-每公斤B中含有A的百万之毫克数SBS-下批产品的最小批量,kg SF-安全系数取1000MACO-代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mg S-上批产品与下批产品共用设备累计接触面积,cm2先生产A产品,再生产B产品SMACOSLDSDSFSBSMTDDSSFSBSDSSBSLRBA6min/2210制剂zzgzzg计算公式三、基于毒性其中R3-单位面积上残留物允许限度,mg/cm2MACO-代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mgS-上批产品与下批产品共用设备累计接触面积,cm2SBS-B产品的最小批量,kg NOEL-A产品的无作用剂量/未观察到作用的剂量,g/人LDSD/TDDnext-在设备中生产产品B的最大日剂量,mgLD50-动物的半致死量,证明动物(如小鼠)和给药途径(如静注口服)很重要,g/kg70-一个成年人的平均体重,kg2000-一个经验常数SF-安全系数取1000先生产A产品,再生产B产品SLDSDSFSBSkgkggLDSTDDSFMBSNOELSMACORnext2000/70)/(503人制剂zzgzzg比较R1、R2、R3比较取最小值擦拭回收率验证时取最小值进行擦拭用供试液浓度的计算zzgzzg 清洁验证项目及允许限度残留三类溶剂的限度 不应超过初始溶剂的0.5%原料车间zzgzzg 清洁验证项目及允许限度微生物污染水平应满足生产和质量控制的要求 纯化水20CFU/ml(警戒限 注射用水5CFU/100ml警戒限 表面微生物洁净级别100级无菌10 000级有菌10 000级100 000级警戒限CFU/皿131015纠偏限CFU/皿241520合格标准CFU/皿352030zzgzzg 取样取样方法 应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确定 必要时可采取几种不同的取样方法使样品有更好的代表性 取样方法应是实用的、易培训的否则的清洁状态难以监控 分类最终淋洗水/清洗水取样擦拭取样法zzgzzg 取样最终淋洗水取样 适用擦拭取样不易接触的表面尤其适用设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备。方法根据淋洗水流经设备的线路选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口收集最后一步淋洗即将结束时的水样。或在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水用量小于最小生产批量循环后在相应位臵取样。zzgzzg 取样擦拭取样 适用最难清洁部位直接取样常用于无法取清洗水进行TOC检测的设备表面活性残留取样 取样溶剂与药签的选用原则取样溶剂药签不得在设备遗留有毒物质使擦拭取样有较高回收率不得对检测产生干扰能被擦拭溶剂良好湿润有一定的机械强度和韧性不易脱落纤维与擦拭和萃取溶剂兼容不对检测干扰zzgzzg 取样药签擦拭取样示意图 用溶剂润湿药签并将其靠在溶剂瓶边挤压以去除多余的溶剂。将药签头按在取样表面上用力使其稍弯曲平稳而缓慢地擦拭取样表面在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭的过程应覆盖整个取样表面然后翻转药签让其另一侧也进行擦拭但其方向应与前次垂直。zzgzzg 检测方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度选择实验室常用的检验方法 各产品的法定分析方法紫外分光光度法高效液相色谱法 微生物限度检测 总有机碳测定法目检紫外分析法如以淋洗水作空白对照紫外吸收度应0.03Abs波长范围在210-360nmzzgzzg 擦拭回收率验证取样方法、检测方法必须经过验证 合适的取样方法 经验证的检验方法通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。包括取样、检验方法等因素在内的综合回收率一般不低于50%。多次取样回收率的RSD不大于20%。检验方法验证 专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验 一般要求线性范围应达到残留物限度的50%-150%代表精密度的RSD应10%zzgzzg 擦拭回收率验证供试液浓度C的确定擦拭面积、擦拭液涂布量 一般擦拭面积取25cm2,擦拭液涂布量为1ml 可以根据实际情况进行调整一般取80%C、C、120%C 进行擦拭回收率验证 称样量天平的精度、称样数值的准确度 稀释液一般取水也可以根据具体情况调整操作过程中注意“重现性”。)/(22mlcmcmmgC擦拭液涂布量擦拭面积单位面积允许残留量zzgzzg 擦拭回收率验证将擦拭药签用定量的溶液进行稀释提取必要时可加大进样量 HPLC的进样量一般为20l 20l定量环 实在低时可采用200l定量环进样量调整至200l擦拭回收率合格标准 各浓度的擦拭回收率均不低于50%且综合的RSD10%擦拭回收率验证符合规定 取擦拭回收率最小值作为清洁验证用的擦拭回收率zzgzzg 验证方案中残留限度的计算擦拭残留限度的计算 擦拭残留量单位面积的允许残留限度mg/cm2)擦拭面积cm2)擦拭回收率zzgzzg 验证方案中残留限度的计算残留限度的计算 原料 一般原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%高致敏或强毒性的原料药采用最大允许残留量MAR计算即用NOEL值进行控制 残留溶媒的限度zzgzzg 变更性再验证当存在下列改变时需重新评价验证方案。产品组分或产品批量改变致使有更难清洁产品或可接受限度改变 设备组成改变 设备构型有重大变更致使设备总表面积改变 清洁方法改变 清洁剂改变zzgzzg 清洁验证要做3批 车间存在同品种连续生产同品种连续生产换批时小清场定期大清场进行风险分析并按规定的清场方式进行验证TOC一般选用水的TOC指标作为清洗合格的指标也可以将残留限度转换为TOC值并进行TOC测试但国外现在要求指标要更严zzgzzg TOC的测试:方法需经验证:TOC仪器的最低检测限样品检测:如果可以采用3-2-2 目前一般采用2-1-1TOC计算时,需明确:清洗程序中规定的清洗剂用量A 验证时采用的清洗剂用量B BATOC检测仪器关于样品编号的位数限定:方案中关于样品编号规定