新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用专家讲座.pptx

新型新型受体阻滞剂卡维地洛在心受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面应用血管治疗方面应用新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第1页 60年代年代 非选择性非选择性 受体阻滞剂普萘洛尔问世受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代年代 选择性选择性 1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代年代 兼有兼有 1、受体阻滞剂卡维地洛问世，使该受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药类药 物应用，进入了崭新阶段物应用，进入了崭新阶段 受体阻滞剂发觉与临床应用是当代药理学受体阻滞剂发觉与临床应用是当代药理学重大进展，广泛地用于心血管疾病治疗重大进展，广泛地用于心血管疾病治疗新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第2页三重保护作用三重保护作用 三大适应症三大适应症 非选择性阻滞非选择性阻滞 受体受体 受体阻滞作用受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抗自由基抗氧化损伤作用美国美国FDAFDA同意同意高血压、冠心病、心力衰竭高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症唯一三项适应症唯一 受体受体阻滞剂阻滞剂 卡维地洛新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第3页正式品名正式品名 卡维地洛片卡维地洛片商商 品品 名名 金络金络英英 文文 名名 Carvedilol Tablets Carvedilol Tablets化化 学学 名名 ()-()-(咔唑咔唑-4-4-氧基氧基)-3-2-()-3-2-(邻邻-甲氧基苯氧基甲氧基苯氧基)乙基胺乙基胺-2-2-丙醇丙醇性性 状状 本品为白色或类白色片本品为白色或类白色片药品资料药品资料新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第4页非选择性阻滞受体 受体阻滞作用 抗自由基抗氧化损伤作用 抑制平滑肌细胞增殖作用 钙离子拮抗作用 药理特点卡维地洛卡维地洛新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第5页O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系药效关系卡维地洛卡维地洛新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第6页*抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用 1 1 2 2 1 1 附加附加附加附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 ISA ISA 作用作用作用作用*卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛+-+-+美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔+-比索洛尔比索洛尔比索洛尔比索洛尔+-布新洛尔布新洛尔布新洛尔布新洛尔+-+-+-惯用受体阻滞剂药理作用比较惯用受体阻滞剂药理作用比较新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第7页药理作用药理作用1 1、受体阻滞作用受体阻滞作用 试验表明卡维地洛可竞争试验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发心率加紧和心肌收缩力加性地抑制肾上腺素诱发心率加紧和心肌收缩力加强强,作用连续作用连续15-1615-16小时小时,在缺氧和心肌梗塞动物模在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可降低梗塞面积型中静注卡维地洛可降低梗塞面积47%-89%47%-89%，提升，提升生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加紧。不伴随反射性心率加紧。卡维地洛卡维地洛新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第8页药理作用药理作用 2 2、1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 本品阻滞突后膜本品阻滞突后膜 1 1受体，受体，扩张血管，降低外周血管阻力。扩张血管，降低外周血管阻力。3 3、钙拮抗作用、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，降低心脏作功收缩力，降低心脏作功 卡维地洛卡维地洛新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第9页药理作用药理作用4 4、抗自由基和抗氧化损伤作用、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发脂质过氧化，保护细产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5 5、抑制平滑肌细胞增殖作用抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛（卡维地洛（0.1-0.1-1010 mol/Lmol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管担心素）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管担心素IIII、凝、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引发血管平滑肌血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引发血管平滑肌细胞增殖细胞增殖。卡维地洛卡维地洛新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第10页药代动力学药代动力学1 1、本品口服后快速吸收，血药浓度在、本品口服后快速吸收，血药浓度在1-21-2小时达峰值，剂小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。量和血药浓度呈线形关系。2 2、进入血液后、进入血液后95%95%和血浆蛋白结合。和血浆蛋白结合。3 3、血浆半衰期、血浆半衰期7-97-9小时小时4 4、主要在肝代谢，、主要在肝代谢，69%69%代谢产物经胆道从大便排除。低于代谢产物经胆道从大便排除。低于2%2%由肾排除。有肾功效不全者普通不须调整剂量。由肾排除。有肾功效不全者普通不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第11页卡维地洛与高血压卡维地洛与高血压新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第12页联和使用联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压受体阻滞剂治疗高血压 外周血管阻力：降低外周血管阻力：降低心输出量：不变或增加心输出量：不变或增加脂质脂质：无作用：无作用/阳性阳性胰岛素敏感性：无作用胰岛素敏感性：无作用/阳性阳性肾血流和肾小球滤过率：不变或升高肾血流和肾小球滤过率：不变或升高新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第13页卡维地洛卡维地洛:治疗高血压治疗高血压 3636个抚慰剂对照试验个抚慰剂对照试验个抚慰剂对照试验个抚慰剂对照试验MetaMeta分析分析分析分析 10105 50 0-10-10-5-5-20-20-15-15治疗治疗治疗治疗2 24 4周后血压平均改变周后血压平均改变周后血压平均改变周后血压平均改变 (mmHg)(mmHg)收缩期收缩期收缩期收缩期舒张期舒张期舒张期舒张期25 mg qd25 mg qd50 mg qd50 mg qd25 mg bid25 mg bidStienen and Meyer-Sabellek(1992)Stienen and Meyer-Sabellek(1992)(n=3412)(n=3412)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第14页0 010102020303040405050606070708080卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vs阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vsvs 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vs 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vsHCTZHCTZ降压反应率降压反应率:卡维地洛和其它药剂比较卡维地洛和其它药剂比较*反应反应反应反应=舒张压舒张压舒张压舒张压90 mmHg90 mmHg%反应反应反应反应*Moser(1998)Moser(1998)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第15页卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学慢性作用比较血液动力学慢性作用比较 16 13514 36014 42121 381p p0.0010.001p p0.0010.001卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l(n=12)l(n=12)35 00035 00030 00030 00025 00025 00020 00020 00015 00015 00010 00010 0005 0005 0000 0基值基值基值基值4 4 周周周周股动脉阻力股动脉阻力股动脉阻力股动脉阻力(dyn.s.cm(dyn.s.cm-5-5)()(均数均数均数均数 标准差标准差标准差标准差)Weber(1996)Weber(1996)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔(n=12)(n=12)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第16页卡维地洛和美托洛尔对高血压患者卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较心输出量急性和慢性作用比较用药前用药前用药前用药前用药用药用药用药2 2 小时小时小时小时后用药二十四小时后用药二十四小时后用药二十四小时后用药二十四小时后用药用药用药用药 4 4周周周周,最终一次剂量最终一次剂量最终一次剂量最终一次剂量2 2 h h后后后后心输出量心输出量心输出量心输出量 (升升升升/分钟分钟分钟分钟)*p p0.05 vs placebo;*0.05 vs placebo;*p p0.01;*0.01;*p p0.0050.005卡卡卡卡 维地洛维地洛维地洛维地洛(2550 mg/(2550 mg/天天天天)()(n=12)n=12)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔(100200 mg/(100200 mg/天天天天)()(n=12)n=12)8 87 76 65 54 4*6.29 6.616.27 4.896.215.476.30 4.93Weber(1996)Weber(1996)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第17页抗肾上腺素能药品治疗高血压抗肾上腺素能药品治疗高血压:在特殊人群应用在特殊人群应用缺血性心脏病缺血性心脏病糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功效衰竭肾功效衰竭新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第18页肾上腺素阻滞和左心室重构肾上腺素阻滞和左心室重构:卡卡 维维地地洛作用洛作用 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期 大小改变大小改变大小改变大小改变(cm)(cm)左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期 大小改变大小改变大小改变大小改变(cm)(cm)-0.25-0.25-0.15-0.15-0.05-0.050.050.050.150.150.250.250 06 6 月月月月12 12 月月月月-0.4-0.4-0.2-0.20 00.20.20.40.40 06 6 月月月月12 12 月月月月p p=0.06=0.06p p=0.001=0.001抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l l抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group(1997)Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group(1997)抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第19页7 7 天天天天3 3 月月月月7 7 天天天天3 3 月月月月110110120120130130140140150150707080809090100100EDV(ml)EDV(ml)ESV(ml)ESV(ml)Basu et al(1997)Basu et al(1997)*抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂(n=25)(n=25)卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l(n=24)l(n=24)CHAPS:卡维地洛对射血分数卡维地洛对射血分数45%患者心脏重构作用患者心脏重构作用*p p0.02;0.02;*p p0.01;0.01;p0.03p0.03新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第20页抗肾上腺素能药品治疗高血压抗肾上腺素能药品治疗高血压:在特殊人群应用在特殊人群应用 缺血性心脏病缺血性心脏病糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功效衰竭肾功效衰竭新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第21页胰岛素敏感性相对改变胰岛素敏感性相对改变:卡地维洛与美托洛尔作用比较卡地维洛与美托洛尔作用比较2525 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 GIRGIR MCR MCR ISI ISI 相对改变相对改变相对改变相对改变(%)(%)GIR=GIR=葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率;MCR=MCR=代谢去除率代谢去除率代谢去除率代谢去除率;ISI=ISI=胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数*2020151510105 50 0-5-5-10-10-15-15-20-20-25-25*p p0.05 vs 0.05 vs 基值基值基值基值Jacob(1996)Jacob(1996)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第22页糖尿病性高血压患者糖尿病性高血压患者 血糖和血红蛋白血糖和血红蛋白A1C:阿阿替洛尔与卡维地洛作用比较替洛尔与卡维地洛作用比较-0.4-0.4-0.3-0.3-0.2-0.2-0.1-0.10 00.10.10.20.20.30.30.40.4 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛(n=23)(n=23)阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔(n=22)(n=22)治疗治疗治疗治疗 24 24 周患者周患者周患者周患者*p p=0.01 vs BL;=0.01 vs BL;p p0.005 vs BL;0.005 vs BL;p p0.001 vs BL;0.001 vs BL;p p0.001 0.001 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 与与与与 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 0.5 0.3 0.1 0.25*葡萄糖水平葡萄糖水平葡萄糖水平葡萄糖水平 血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白A A1C1C （)(mmol/l)(mmol/l)Giugliano(1997)Giugliano(1997)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第23页缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功效衰竭肾功效衰竭抗肾上腺素能药品治疗高血压抗肾上腺素能药品治疗高血压:在特殊人群应用在特殊人群应用新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第24页卡维地洛对血脂异常患者脂质代谢影响卡维地洛对血脂异常患者脂质代谢影响Hauf-Zachariou(1993)Hauf-Zachariou(1993)10108 86 64 42 20 0(mmol/l)mmol/l)基值基值基值基值6 6 个月个月个月个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白-胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白-胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂n=110n=110中位数中位数中位数中位数 四分位数四分位数四分位数四分位数新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第25页 卡维地洛卡维地洛:对高血压患者血脂作用对高血压患者血脂作用 1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0-0.2-0.2-1.0-1.0-0.8-0.8-0.6-0.6-0.4-0.46 6个月后均值改变个月后均值改变个月后均值改变个月后均值改变(mmol/l)(mmol/l)总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇 高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白 甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 2550 mg qd(n=110)2550 mg qd(n=110)卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 2550 mg qd(n=110)2550 mg qd(n=110)Hauf-Zachariou et al(1993)Hauf-Zachariou et al(1993)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第26页 缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 肾功效衰竭肾功效衰竭抗肾上腺素能药品治疗高血压抗肾上腺素能药品治疗高血压:在特殊人群应用在特殊人群应用新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第27页 卡维地洛可改进心衰患者肾血流卡维地洛可改进心衰患者肾血流 0 0100100200200300300400400500500600600700700800800900900 抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔l l 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 基值基值基值基值6 6 个月后个月后个月后个月后 肾血流肾血流肾血流肾血流(毫升毫升毫升毫升/分钟分钟分钟分钟)(n=4)(n=4)(n=4)(n=4)(n=6)(n=6)*p p=0.02 vs=0.02 vs 抚慰剂和美托洛尔抚慰剂和美托洛尔抚慰剂和美托洛尔抚慰剂和美托洛尔(6(6个月个月个月个月)p p=0.03 vs =0.03 vs 基值基值基值基值*Abraham et al(1998)Abraham et al(1998)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第28页卡维卡维地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平影响地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平影响 0 05 510101515202025253030 降低降低降低降低 升高升高升高升高 卡地维洛卡地维洛卡地维洛卡地维洛(n=65)(n=65)阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔(n=69)(n=69)患者患者患者患者(%)(%)连续时间连续时间连续时间连续时间:2:2 个月个月个月个月 两药对照，统计学上有显著意义，两药对照，统计学上有显著意义，两药对照，统计学上有显著意义，两药对照，统计学上有显著意义，(p p=0.017)=0.017)Marchi and Ciriello(1998)Marchi and Ciriello(1998)新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第29页血压（mmhg)金络治疗轻、中度血压临床试验效果卡维地洛与拉贝洛尔治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例比较例比较新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第30页结果结果：（1）两组服药前后血压均显著下降，但组间无显著差异）两组服药前后血压均显著下降，但组间无显著差异（2）卡维地洛组有）卡维地洛组有47例（例（47%）在最初）在最初2周服周服20mg/天已达有天已达有效标准，效标准，4周后周后30例显效。其余例显效。其余53例加量到例加量到40mg/天，有天，有30例。例。4周后总有效率周后总有效率76%。拉贝洛尔最初拉贝洛尔最初2周，周，43例有效，其余例有效，其余57例加量到例加量到200mg/天，天，有有26例有效，例有效，4周后总有效率周后总有效率66%。两组间比两组间比P 0.05 (3)卡维地洛卡维地洛n=299 总有效率总有效率86%（显效（显效64.6%有效有效21.48%），开放组），开放组199例中例中49例治疗例治疗4周有效者继续服周有效者继续服6月，最大月，最大疗效疗效3-4周周卡维地洛与拉贝洛尔治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例比较例比较新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第31页卡维地洛降压作用显著、平稳，使用安全卡维地洛降压作用显著、平稳，使用安全有效地降低血压，减轻症状，控制病情进展，降低心、脑、有效地降低血压，减轻症状，控制病情进展，降低心、脑、肾并发症发生肾并发症发生降血压同时，不降低脑肾血流量，不影响肾功效，肾功效降血压同时，不降低脑肾血流量，不影响肾功效，肾功效受损患者勿须调整剂量受损患者勿须调整剂量对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用安全对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用安全对心率无影响或使其轻微减慢。对心率无影响或使其轻微减慢。卡维地洛治疗高血压特点卡维地洛治疗高血压特点新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第32页卡维地洛与心力衰竭卡维地洛与心力衰竭新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第33页相关心衰理论和实践进展相关心衰理论和实践进展第一阶段（解剖学阶段）：第一阶段（解剖学阶段）：20世纪世纪70年代以前年代以前 认识形成心衰疾病认识形成心衰疾病 心衰是心肌收缩功效不足所致心衰是心肌收缩功效不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿治疗：强心药（洋地黄）和利尿 第二阶段（血流动力学阶段）：第二阶段（血流动力学阶段）：20世纪世纪70年代至年代至90年代年代 认识心衰血流动力学机制认识心衰血流动力学机制 心衰中前后负荷作用心衰中前后负荷作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药品治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药品新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第34页相关心衰理论和实践进展相关心衰理论和实践进展第三阶段（神经体液阶段）：第三阶段（神经体液阶段）：20世纪世纪90年代以后年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中作用认识交感、副交感系统在心衰中作用 认识认识RAS系统在心衰中作用系统在心衰中作用 认识许多新内分泌因子认识许多新内分泌因子 认识到心衰代偿原因连续存在会走向反面，成为预认识到心衰代偿原因连续存在会走向反面，成为预后不利原因后不利原因 治疗：对治疗：对ACEI治疗心衰重新认识，治疗心衰重新认识，-阻滞剂临床应阻滞剂临床应用用 第四阶段（分子生物学阶段？）：第四阶段（分子生物学阶段？）：基因在心衰中改变基因在心衰中改变 基因治疗？基因治疗？新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第35页相关心衰理论和实践进展相关心衰理论和实践进展相关心衰研究向两个方面发展：相关心衰研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病分子生物学机制及基因治微观方面：心衰发病分子生物学机制及基因治疗疗 宏观方面：大规模临床试验宏观方面：大规模临床试验 新药临床评价新药临床评价 老药重新评价老药重新评价 观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等量等新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第36页-阻滞剂治疗心衰机制阻滞剂治疗心衰机制 心衰时，交感张力增高，心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成降低。心肌内源儿茶酚胺合成降低。-阻滞剂阻滞剂可逆转这一过程可逆转这一过程新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第37页心衰患者与健康人心衰患者与健康人 1、2密度比较密度比较 1 80806060404020200 0健康人心衰患者*P0.05 *P=NS 2受体密度（f mol/mg)Bristow et al 1990新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第38页-阻滞剂治疗心衰机制阻滞剂治疗心衰机制 -阻滞剂可减慢心率，确保充盈阻滞剂可减慢心率，确保充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改进阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改进 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用阻滞剂有一定抗心律失常作用新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第39页-阻滞剂治疗心衰机制阻滞剂治疗心衰机制 心衰时，交感张力增高，可激活心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，系统，产生不利作用。产生不利作用。-阻滞剂可逆转这一过程阻滞剂可逆转这一过程 -阻滞剂可改进舒张功效阻滞剂可改进舒张功效新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第40页 地高辛地高辛地高辛地高辛 利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 改进疾病预后改进疾病预后改进疾病预后改进疾病预后治疗其它症状治疗其它症状治疗其它症状治疗其它症状ACEACE 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂控制血容量控制血容量控制血容量控制血容量 心衰时不一样药品治疗作用心衰时不一样药品治疗作用新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第41页 受体阻滞剂作用时间0临床有益临床恶化123456789101112 月新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第42页 中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性 心交感神经活性心交感神经活性心交感神经活性心交感神经活性 肾肾肾肾 血管交感活性血管交感活性血管交感活性血管交感活性 1 1 受体受体受体受体 2 2 受体受体受体受体 1 1 受体受体受体受体 心肌肥大心肌肥大心肌肥大心肌肥大+死亡死亡死亡死亡,扩张扩张扩张扩张,缺血缺血缺血缺血+心律失常心律失常心律失常心律失常血管收缩血管收缩血管收缩血管收缩 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留心衰时一些病理生理改变心衰时一些病理生理改变新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第43页 交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋 1 1 受体受体受体受体 2 2 受体受体受体受体 1 1 受体受体受体受体 心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 不一样不一样-阻滞剂作用机制阻滞剂作用机制新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第44页 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 心输出量心输出量心输出量心输出量 肾血流肾血流肾血流肾血流 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留 心衰加重心衰加重心衰加重心衰加重单纯单纯-阻滞不利之处阻滞不利之处新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第45页 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 心输出量心输出量心输出量心输出量 肾血流量肾血流量肾血流量肾血流量 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留 心衰加重心衰加重心衰加重心衰加重 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 含有含有-阻滞作用阻滞作用-阻滞剂优点阻滞剂优点新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第46页比第二代比第二代 受体阻滞保护作用更全方面、更完善受体阻滞保护作用更全方面、更完善卡维地洛能全方面阻滞卡维地洛能全方面阻滞 1、1、2三种受体，降低心脏三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞 1受体受体卡维地洛含有血管扩张活性，不会产生心肌过分抑制，卡维地洛含有血管扩张活性，不会产生心肌过分抑制，还可代偿心肌功效还可代偿心肌功效卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用作用 卡维地洛（金络）卡维地洛（金络）新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第47页-受体阻滞剂在心衰中应用情况受体阻滞剂在心衰中应用情况Waagstein于于1975年第一次汇报在年第一次汇报在7例病人例病人中普萘洛尔静注改进心衰症状中普萘洛尔静注改进心衰症状 Ikram于于1981年第一次进行了双盲交叉试年第一次进行了双盲交叉试验验,观察扩张性心肌病中观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗经阻滞剂治疗经验验 80年代初，在年代初，在B-HAT试验中，首次观察试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰患者中普萘洛尔到急性心肌梗死伴心衰患者中普萘洛尔可降低死亡率和猝死率可降低死亡率和猝死率新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第48页-受体阻滞剂在心衰中应用情况受体阻滞剂在心衰中应用情况BHAT试验（一）试验（一）目标：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔目标：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔 是否可显著降低死亡率是否可显著降低死亡率方法：方法：3837例心肌梗塞后例心肌梗塞后5-21天随机分为天随机分为 普萘洛尔组和抚慰剂组普萘洛尔组和抚慰剂组 随访随访27个月个月 普萘洛尔剂量：普萘洛尔剂量：180-240mg/日日新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第49页-受体阻滞剂在心衰中应用情况受体阻滞剂在心衰中应用情况 BHAT试验（二）试验（二）新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第50页-受体阻滞剂在心衰中应用情况受体阻滞剂在心衰中应用情况Waagstein于于1993年第一次汇报随机双盲年第一次汇报随机双盲抚慰剂对照多中心试验抚慰剂对照多中心试验美托洛尔扩美托洛尔扩张性心肌病试验（张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改进，尔可被很好耐受，用药组生活质量改进，左室射血分数增加但未能降低死亡率左室射血分数增加但未能降低死亡率新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第51页-受体阻滞剂在心衰中应用情况受体阻滞剂在心衰中应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验洛、布新洛尔等进行过临床试验 对死亡率影响不一对死亡率影响不一 大多数试验证实大多数试验证实-阻滞剂可降低心衰阻滞剂可降低心衰病人猝死病人猝死新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第52页心衰病人应用心衰病人应用-受体阻滞剂受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果多中心临床试验中死亡率结果新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第53页-受体阻滞剂受体阻滞剂多中心临床试验中多中心临床试验中猝死发生率猝死发生率新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第54页在扩张性心肌病中短期和长久使用卡维地洛对休在扩张性心肌病中短期和长久使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力作用息和运动时血流动力学、运动能力作用Metra M，et al Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87观察疾病：扩张性心肌病观察疾病：扩张性心肌病 目标：观察卡维地洛短期和长久作用目标：观察卡维地洛短期和长久作用 设计：随机，双盲，抚慰剂对照设计：随机，双盲，抚慰剂对照 病人：病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂剂ACEI 随访：随访：4个月个月 治疗：卡维地洛治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，逐步加量至开始，逐步加量至25mg bid或抚慰剂或抚慰剂新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第55页在扩张性心肌病中短期和长久使用卡维地洛对休在扩张性心肌病中短期和长久使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力作用息和运动时血流动力学、运动能力作用结果：结果：卡组用药卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降 卡组用药卡组用药4个月后，休息和运动个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，增加，右房压、肺动脉压、肺楔压深入下降右房压、肺动脉压、肺楔压深入下降 长久用药后左室长久用药后左室EF由由207%至至3012%长久用药后次极量运动试验、生活质量和长久用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级分级都有所改进都有所改进 结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长久可增加休息和运动收缩功效，动脉压和肺楔压，长久可增加休息和运动收缩功效，改进生活质量，增加运动耐受性改进生活质量，增加运动耐受性新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第56页 1995年以来，已经有年以来，已经有5个大系列随机、抚慰剂对照研究，个大系列随机、抚慰剂对照研究，有有4个在美国，个在美国，1个在澳大利亚个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛新西兰，评价了卡维地洛 对对1500名心衰患者治疗名心衰患者治疗618个月疗效。大多数患者在个月疗效。大多数患者在 接收了利尿剂、接收了利尿剂、ACEI和地高辛基础上使用卡维地洛，和地高辛基础上使用卡维地洛，均取得显著疗效均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰临床试验卡维地洛治疗心衰临床试验新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第57页卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验Packer,M,et al N Eng J Med 1996;334:1349-1355观察疾病：充血性心力衰竭观察疾病：充血性心力衰竭 目标：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存目标：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院影响和住院影响 设计：随机，双盲，抚慰剂对照，多中心试验设计：随机，双盲，抚慰剂对照，多中心试验 病人：病人：1094例，应用利尿剂、例，应用利尿剂、ACEI2月，心衰月，心衰症状连续症状连续3月，月，LVEF0.35 随访：随访：6个月个月 治疗：卡维地洛治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，开始，12.550mg bid或抚慰剂或抚慰剂新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第58页卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验结果：结果：开放期开放期5.6%因副作用退出因副作用退出 总死亡率抚慰剂组总死亡率抚慰剂组7.8%，卡组，卡组3.2%，降低，降低65%（p0.001）心衰死亡抚慰剂组心衰死亡抚慰剂组3.3%，卡组，卡组0.7%猝死抚慰剂组猝死抚慰剂组3.8%，卡组，卡组1.7%住院抚慰剂组住院抚慰剂组19.6%，卡组，卡组14.1%，降低，降低27%（p=0.036）死亡死亡+住院抚慰剂组住院抚慰剂组24.6%，卡组，卡组15.8%，降低，降低38%（p0.001）结论：在接收地高辛、利尿剂和结论：在接收地高辛、利尿剂和ACEI心衰病人中，卡心衰病人中，卡维地洛降低死亡危险和因心血管原因住院维地洛降低死亡危险和因心血管原因住院新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第59页卡维地洛抑制轻症心衰临床进展试验（美卡维地洛抑制轻症心衰临床进展试验（美国卡维地洛心衰试验）国卡维地洛心衰试验）Colucci WS,et alCirculation 1996;94:2800-2806观察疾病：充血性心力衰竭观察疾病：充血性心力衰竭 目标：评价卡维地洛在轻症心衰中作用目标：评价卡维地洛在轻症心衰中作用 设计：随机，双盲，抚慰剂对照，多中心试验设计：随机，双盲，抚慰剂对照，多中心试验 病人：病人：366例用利尿剂、例用利尿剂、ACEI仍为慢性稳定心仍为慢性稳定心衰病人，衰病人，LVEF0.35，可耐受卡维地洛，可耐受卡维地洛6.25mg bid2周周 随访：随访：12个月个月 治疗：治疗：2 1随机，依据体重卡维地洛随机，依据体重卡维地洛12.5mg50mg bid（232例）或抚慰剂（例）或抚慰剂（134例）例）新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第60页卡维地洛抑制轻症心衰临床进展试验卡维地洛抑制轻症心衰临床进展试验（美国卡维地洛心衰试验）（美国卡维地洛心衰试验）结果：结果：心衰进展（指心衰致死、住院、增加药品）抚慰剂组心衰进展（指心衰致死、住院、增加药品）抚慰剂组21%，卡组，卡组11%，RR=0.52（p=0.008）死亡抚慰剂组死亡抚慰剂组4.0%，卡组，卡组0.9%，RR=0.231（p=0.048）心功效改进抚慰剂组心功效改进抚慰剂组9%，卡组，卡组12%，恶化抚慰剂组，恶化抚慰剂组15%，卡组，卡组4%（p=0.003）病人主诉改进和医生评分卡组均好于抚慰剂组病人主诉改进和医生评分卡组均好于抚慰剂组 LVEF卡组上升卡组上升0.10，抚慰剂组，抚慰剂组0.03（p0.001）生活质量，运动能力二组无差异生活质量，运动能力二组无差异 结论：在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛病人中，卡维结论：在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛病人中，卡维地洛减缓心衰进展，降低死亡地洛减缓心衰进展，降低死亡新型受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用第61页 新近新近受体阻滞剂评价生存试验（受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到）并未观察到受体阻滞剂受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，布