替加环素应用思考.pptx

替加环素使用方案替加环素使用方案我临床选择我临床选择替加环素应用思考1/78替加环素应用思索替加环素应用思索 挽救用药还是经验治疗挽救用药还是经验治疗未注册使用方法未注册使用方法我临床选择我临床选择替加环素应用思考2/78我病人故事我病人故事患者男性，59岁胸主动脉夹层，下肢动脉血栓9月1日入院腔内隔绝+下肢取栓术术后二代头孢哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南西司他丁钠9月10日每日发烧超出399月14日莫西沙星9月11日标本 血培养阳性9月10日联合替加环素100mg q12h3替加环素应用思考3/78碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌-，欧洲抗菌药品耐药监测网，欧洲抗菌药品耐药监测网EARS-Net)(EARS-Net)显示，碳青霉烯显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌检出率逐年上升耐药肺炎克雷伯菌检出率逐年上升Magiorakos AP,et al.Antimicrobial Resistance and Infection Control,2:6.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌检出率(%)赛普洛斯德国希腊匈牙利意大利葡萄牙-年间，欧洲抗菌药品耐药监测网(EARS-Net)对18家医院分离到耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株进行监测替加环素应用思考4/78-年年CHINETCHINET耐药监测耐药监测-肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率替加环素应用思考5/78碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌科室分布碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌科室分布CRKP检出组成比(%)裘莉佩等.中华医院感染学杂志.;23(19):4605-4608.ICU居首，其次为神经内科、神经外科和普外科一项对临床分类耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌同源性及耐药机制研究，共对52株碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌进行分析N=52替加环素应用思考6/78Clin Microbiol Infect.1469-0691.CRKP CRKP 是感染死亡独立危险原因是感染死亡独立危险原因替加环素应用思考7/78年美国年美国CDCCDC数据汇报数据汇报替加环素应用思考8/78年美国年美国CDCCDC数据汇报数据汇报替加环素应用思考9/78年美国年美国CDCCDC数据汇报数据汇报替加环素应用思考10/78泛耐药不动杆菌检出率呈上升趋势泛耐药不动杆菌检出率呈上升趋势检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌弗劳地枸橼酸杆菌1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.;9(5):321-329.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.;10(5):325-334.3.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.;11(5):321-329.替加环素应用思考11/78%year 我国不动杆菌耐药率增加快速我国不动杆菌耐药率增加快速-年 CHINET 耐药监测结果12替加环素应用思考12/78 年年CHINET 15 家医院家医院 6723 株不动杆菌细菌耐株不动杆菌细菌耐药率（药率（%）替加环素应用思考13/78 中国中国 CARES 监测细菌反抗菌药品敏感性监测细菌反抗菌药品敏感性临床微生物学.;34(5):422-430替加环素应用思考14/78不动杆菌混合感染发生率高不动杆菌混合感染发生率高鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达 57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等混合感染对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者亚群分析Dent et al.BMC Infectious Diseases.;10:19670%57%混合感染N=75例替加环素应用思考15/78中国中国 CARES 监测细菌监测细菌敏感率临床微生物学.;34(5)422-430替加环素应用思考16/78敏感率中国中国 CARES 监测监测临床微生物学.;34(5):422-430替加环素应用思考17/78中国中国 CARES 监测监测临床微生物学.;34(5):422-430替加环素应用思考18/78 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌教授共识鲍曼不动杆菌教授共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控教授共识。中华医学杂志,92(2):76-85替加环素应用思考19/78耐药革兰阳性菌感染治疗方案耐药革兰阳性菌感染治疗方案Ana Maria Rivera,Helen W.Boucher.Mayo Clin Proc.;86(12):1230-1242替加环素应用思考20/78Souha S.Kanj,Mayo Clin Proc.March;86(3):250-259耐药革兰阴性菌感染治疗方案耐药革兰阴性菌感染治疗方案替加环素应用思考21/78年年IDSAIDSA指南推荐指南推荐Solomkin JS et al.Clin infect dis.:50(2):133-164IDSA指南推荐替加环素初始经验性治疗疾病疾病轻轻-中度中度cIAI给药时机给药时机初始经验性初始经验性治疗治疗替加环素给药方案起始使用起始使用替加环素替加环素100mg，后，后50mg，q12h治疗治疗替加环素应用思考22/78年年UKUK指南推荐指南推荐替加环素经验性治疗轻替加环素经验性治疗轻-中度中度cIAIcIAI.UK healthcare.Guidelines for the Treatment of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.UK指南推荐替加环素经验性治疗疾病疾病轻轻-中度中度cIAI给药时机给药时机经验性经验性治疗治疗替加环素给药方案起始使用起始使用替加环素替加环素100mg，后，后50mg，q12h治疗治疗(青霉素过敏患青霉素过敏患者无需改变剂量者无需改变剂量)替加环素应用思考23/78年年UKUK指南推荐指南推荐.UK healthcare.Guidelines for the Treatment of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.VRE：耐万古霉素肠杆菌UK指南推荐替加环素目标性治疗致病菌致病菌治疗由肠杆菌(VRE*)和耐药G-菌引发院内感染治疗时机治疗时机目标性目标性治疗治疗替加环素应用思考24/78年年IDSAIDSA指南补充意见推荐指南补充意见推荐欧洲教授对IDSA 诊疗和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南进行补充Eckmann C et al.Eur J Med Res.;16:115-126IDSA指南推荐替加环素初始经验性单药治疗疾病疾病小区取得性弥漫性腹膜炎危险原因(如结肠癌穿孔)院内术后、创伤后、介入治疗后弥漫性腹膜炎(如回肠横结肠吻合术后吻合口漏)充分手术和初始抗菌治疗后连续腹膜炎治疗时机治疗时机初始经验性初始经验性治疗治疗替加环素应用思考25/78年年IDSAIDSA指南补充意见推荐指南补充意见推荐欧洲教授对IDSA 诊疗和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南进行补充Eckmann C et al.Eur J Med Res.;16:115-126IDSA指南推荐替加环素目标性单药治疗致病菌致病菌多重耐药菌感染(MRSA、VRE、产ESBL大肠埃希菌、产ESBL肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、产碳青霉烯菌种)治疗时机治疗时机目标性目标性治疗治疗替加环素应用思考26/78年年SISSIS指南推荐指南推荐替加环素目标性单药治疗替加环素目标性单药治疗cSSSIcSSSIMay AK,et al.SURGICAL INFECTIONS.;10(5)467-499.CA-MRSA：小区取得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌SIS指南推荐替加环素目标性单药治疗致病菌致病菌CR-MRSA引发cSSSI治疗时机治疗时机目标性目标性治疗治疗替加环素应用思考27/78年亚洲年亚洲HAPHAP共识：共识：MDRMDR推荐用药方案推荐用药方案Song JH,et al.Am J Infect Control.May;36(4 Suppl):S83-92.MDR菌推荐等级推荐药品产产ESBL大肠埃希菌大肠埃希菌一线一线替加环素替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦产产ESBL肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌一线一线替加环素替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦MDR不动杆菌属不动杆菌属一线一线替加环素替加环素或头孢哌酮/舒巴坦二线多粘菌素MRSA一线万古霉素或替考拉宁二线二线替加环素替加环素或利奈唑胺多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药铜绿假单胞菌一线一线哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类氨基糖苷类或氟喹诺酮类二线多粘菌素环丙沙星替加环素应用思考28/78年年VAPVAP指南：指南：MDRMDR菌目标治疗方案菌目标治疗方案中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.,52(6):524-543.MDR菌推荐抗菌治疗方案产产ESBLESBL肠杆菌肠杆菌-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复方制剂(如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)碳青霉烯类(亚胺培南等)替加环素替加环素鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌含舒巴坦-内酰胺类复方制剂(如头孢哌酮/舒巴坦等)或碳青霉烯类(亚胺培南等)可联合氨基糖苷类(如阿米卡星)或替加环素或喹诺酮类或多粘菌素EMRSAMRSA利奈唑胺或糖肽类(如万古霉素、替考拉宁)替加环素替加环素替加环素应用思考29/78替加环素应用思索替加环素应用思索挽救用药还是经验治疗挽救用药还是经验治疗未注册使用方法未注册使用方法我临床选择我临床选择替加环素应用思考30/78海正力星海正力星国内首个获准用于国内首个获准用于成人复杂性皮肤及软组织感染成人复杂性皮肤及软组织感染成人小区取得性肺炎成人小区取得性肺炎成人复杂性腹腔内成人复杂性腹腔内剂量剂量负荷剂量负荷剂量 100mg 100mg维持剂量维持剂量 50mg 50mg 一天两次一天两次31替加环素应用思考31/78临床现实状况临床现实状况HAP/VAPHAP/VAP？血行感染？血行感染？颅内感染？颅内感染？剂量剂量 100mg 100mg 一天两次？一天两次？替加环素应用思考32/78临床现实状况临床现实状况替加环素应用思考33/78药品未注册使用方法药品未注册使用方法超说明书用药超说明书用药unlabled usesunlabled usesoff-lable usesoff-lable usesout-of lable usage or outside of labelingout-of lable usage or outside of labeling药品使用适应证、给药方法或剂量药品使用适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门同意说明书之内使用方法不在药品监督管理部门同意说明书之内使用方法替加环素应用思考34/78超适应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂量)医院取得性肺炎，医院取得性肺炎，HAPHAP研究结果有争议研究结果有争议 年，年，Chan Chan 等等VAPVAP，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌1 1例例TGTG单用治愈、单用治愈、9 9例例TGTG联适用药治愈率联适用药治愈率90%90%多黏菌素治愈率多黏菌素治愈率76.7%76.7%替加环素应用思考35/78超适应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂量)医院取得性肺炎，医院取得性肺炎，HAPHAP研究结果有争议研究结果有争议，LeeLee等等多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)(MRAB)TGTG与对照药品在死亡相关、住院时间、存活率与对照药品在死亡相关、住院时间、存活率等均无统计学差异等均无统计学差异替加环素应用思考36/78超适应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂量)医院取得性肺炎，医院取得性肺炎HAPHAP研究结果有争议研究结果有争议，FreireFreire等等随机双盲、随机双盲、期多中心研究，期多中心研究，VAPVAPTG 31TG 31例，亚胺培南例，亚胺培南3636例例治愈率分别是治愈率分别是:47.9%:47.9%和和70.1%70.1%其中鲍曼不动杆菌感染治愈率其中鲍曼不动杆菌感染治愈率66.7%66.7%和和83.3%83.3%替加环素应用思考37/78超适应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂量)尿路感染尿路感染(Urinary tract infections(Urinary tract infections，UTIs)UTIs)血行感染及其它血行感染及其它替加环素应用思考38/78超剂量超剂量肺炎肺炎，PascalePascale等等VAPVAP患者，患者，MRABMRAB、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌5454例常规剂量，例常规剂量，4646例高剂量例高剂量(100 mg q12 h)(100 mg q12 h)临床治愈率临床治愈率57.6%vs 33.3%;P=0.0857.6%vs 33.3%;P=0.08病原学去除率病原学去除率57.1%vs 30.4%;P=0.1)57.1%vs 30.4%;P=0.1)2 2组间死亡率无统计学差异组间死亡率无统计学差异替加环素应用思考39/78超剂量超剂量肺炎肺炎 年，年，amirezamirez等等临床随机临床随机期，期，HAPHAPTGTG中、高剂量中、高剂量(150 mg(150 mg首剂，首剂，75mg q12h 75mg q12h 或是或是200 200 mgmg首剂，首剂，100mg q12h)100mg q12h)与亚胺培南与亚胺培南/西司他丁西司他丁(1g(1g q8h)q8h)临床治愈率高剂量临床治愈率高剂量 85.0%,85.0%,中剂量中剂量 69.6%,69.6%,对照组对照组75.0%75.0%高剂量是治疗高剂量是治疗HAPHAP感染必需感染必需替加环素应用思考40/78超剂量超剂量尿路感染尿路感染，CunhaCunha等等认为认为MDR-MDR-肺炎克雷伯菌和高肺炎克雷伯菌和高MICMIC值鲍曼不动杆菌感值鲍曼不动杆菌感染尿脓毒病和菌血症患者，常规剂量染尿脓毒病和菌血症患者，常规剂量TG TG 在血清中在血清中最高只有最高只有1.5 g/mL1.5 g/mL，尿浓度只有，尿浓度只有0.3 g/mL0.3 g/mL给予高剂量给予高剂量TG(TG(每日每日200mg 200mg 或或400mg)400mg)达有效治疗耐达有效治疗耐药菌浓度药菌浓度(尤其是在尤其是在MICMIC值低于或相等于尿液浓度值低于或相等于尿液浓度耐药菌耐药菌)替加环素应用思考41/78超剂量超剂量糖尿病足糖尿病足，SabolSabol等等期临床，随机双盲试验，或合并骨髓炎糖尿病期临床，随机双盲试验，或合并骨髓炎糖尿病足患者足患者TGTG每日高剂量静注每日高剂量静注150mg150mg与每日静注厄他培南与每日静注厄他培南1 g1 g(或厄他培南联合万古霉素或厄他培南联合万古霉素)治愈率分别治愈率分别:77.5%:77.5%和和82.5%82.5%替加环素应用思考42/78重视超说明书用药重视超说明书用药药品说明书疗效和安全性信息不一定是当前最新药品说明书疗效和安全性信息不一定是当前最新,往往滞后于科学知识往往滞后于科学知识超说明书用药需要依据合理科学理论、教授意见超说明书用药需要依据合理科学理论、教授意见和临床循证医学试验和临床循证医学试验重症患者重症患者联适用药联适用药加大剂量，提升血药浓度加大剂量，提升血药浓度替加环素应用思考43/78重视超说明书用药重视超说明书用药年年3 3月月 广东省药学会广东省药学会药品未注册使用方法教授共识药品未注册使用方法教授共识替加环素应用思考44/78重视超说明书用药重视超说明书用药替加环素应用思考45/78替加环素应用思索替加环素应用思索挽救用药还是经验治疗挽救用药还是经验治疗未注册使用方法未注册使用方法我临床选择我临床选择替加环素应用思考46/78我临床选择我临床选择常规剂量常规剂量说明书适应症说明书适应症指南推荐指南推荐成人复杂性皮肤及软组织感染成人复杂性皮肤及软组织感染成人小区取得性肺炎成人小区取得性肺炎成人复杂性腹腔内成人复杂性腹腔内47替加环素应用思考47/78我临床选择我临床选择何时加大剂量何时加大剂量感染部位感染部位病原菌及落数量病原菌及落数量病情严重度病情严重度联适用药联适用药替加环素应用思考48/78年最新一项关于大剂量替加环素年最新一项关于大剂量替加环素治疗重度细菌感染临床疗效和安全性综述治疗重度细菌感染临床疗效和安全性综述作者：Matthew E.Falagas et al杂志：International Journal of Antimicrobial Agents 出处：Int J Antimicrob Agents.Jul;44(1):1-7.替加环素应用思考49/78研究背景及目标研究背景及目标研究背景：研究背景：替加环素经过同意常规剂量为：首剂负荷剂量替加环素经过同意常规剂量为：首剂负荷剂量100mg100mg，后，后50mg q12h50mg q12h，然而常规剂量给药，治疗失败率和死亡率出现率较高然而常规剂量给药，治疗失败率和死亡率出现率较高健康人群研究显示，大剂量替加环素能改进健康人群研究显示，大剂量替加环素能改进PK/PDPK/PD，但胃肠道不良反应，但胃肠道不良反应增加增加研究目标：研究目标：基于可用证据，评定高于常规剂量替加环素疗效和安全性基于可用证据，评定高于常规剂量替加环素疗效和安全性Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.;44(1):1-7.50替加环素应用思考50/78在PubMed数据库识别并筛选文件 在Scopus数据库识别并筛选文件 排除与摘要不相关内容后文件 评定后全文文件评定后全文文件纳入系统性临床文件排除文件 副本小剂量替加环素研究汇报无剂量汇报研究无高、低剂量治疗患者之间区分研究不符合条件比较文件未找到文件会议统计文件手工检索文件研究设计研究设计共包含8个研究(263例患者，58%为危重病患者)，1个随机对照临床研究，4个非随机队列研究和3个病例汇报Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.;44(1):1-7.替加环素应用思考51/78各种不一样各种不一样类型研究类型研究研究结果研究结果？综述包括相关临床研究类型随机对照研究非随机对照研究非随机非对照研究Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.;44(1):1-7.替加环素应用思考52/78随机对照研究：随机对照研究：大剂量替加环素大剂量替加环素(100mg q12h)(100mg q12h)Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.;44(1):1-7.n=20 n=23P=0.4临床响应率(%)VAP APACHE1 CPIS2较高 先前抗生素 评分较高 治疗失败响应率(%)1APACHE：急性生理与慢性健康情况评定；2CPIS：临床肺部感染评分患者特征替加环素给药剂量替加环素剂量为200mg/d、150mg/d时，患者临床响应率：替加环素剂量为200mg/d、150mg/d，治疗不一样特征患者临床响应率多中心，临床2期，双盲随机对照临床研究，纳入105例HAP患者，由G-或G+感染。进入研究患者随机接收以下抗生素治疗方案中一个治疗：替加环素：负荷剂量200mg，后100mg q12h(35例)；替加环素：负荷剂量150mg，后75mg q12h(36例)；亚胺培南/西司他丁1g q8h(34例)53替加环素应用思考53/78非随机对照研究非随机对照研究：当替加环素对多重耐药菌：当替加环素对多重耐药菌MICMIC1mg/L1mg/L，患者应用大剂量替加环素治疗临床疗效更高患者应用大剂量替加环素治疗临床疗效更高Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.;44(1):1-7.P=0.08对替加环素对替加环素MIC1mg/L耐药菌，应用大剂量替加环素临床疗效更高耐药菌，应用大剂量替加环素临床疗效更高VAP患者临床治疗结果患者临床治疗结果P=0.1百分比54替加环素应用思考54/78非随机对照研究非随机对照研究：大剂量替加环素治疗，患者死亡率更低大剂量替加环素治疗，患者死亡率更低Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.;44(1):1-7.研究研究2单原因分析显示，无手术引流，平均APACHE评分高，败血症，VAP和低剂量替加环素治疗可能与ICU患者死亡率相关死亡率(%)大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗ICU患者，患者死亡率显著低于常规剂量患者，患者死亡率显著低于常规剂量(8.3%61.1%，P=0.005)P=0.005纳入30例ICU患者，克雷伯氏菌或产KPC克雷伯氏菌感染重度腹腔感染。治疗方案为：大剂量替加环素：负荷剂量200mg，100mg q12h；常规剂量：负荷剂量100mg，50mg q12h55替加环素应用思考55/78非随机非对照研究：非随机非对照研究：大剂量替加环素治疗多重耐大剂量替加环素治疗多重耐药菌感染药菌感染联合治疗方案确保全部患者取得适当治疗结果联合治疗方案确保全部患者取得适当治疗结果患者死亡率为患者死亡率为11.5%11.5%，感染相关死亡率为，感染相关死亡率为7.7%7.7%有利临床响应率为有利临床响应率为92.3%92.3%接收大剂量替加环素治疗患者无严重副作用发生接收大剂量替加环素治疗患者无严重副作用发生Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.;44(1):1-7.一项回顾性研究，创伤ICU中22例产KPC克雷伯氏菌感染患者结果。最主要感染为VAP(61.5%),其次为血流感染(26.9%)。全部患者均接收替加环素100mg q12h治疗研究设计研究设计研究结果研究结果替加环素应用思考56/78综述包括相关临床研究类型随机对照研究非随机对照研究非随机非对照研究各种不一样各种不一样类型研究类型研究研究结果研究结果大剂量替加环素(100mg q12h)临床治临床治疗响应率高疗响应率高当替加环素对多重耐药菌MIC1mg/L，患者应用大剂量替加环素治疗临床疗效更高临床疗效更高大剂量替加环素治疗，患者死亡率更低死亡率更低大剂量替加环素治疗多重耐药菌感染死亡死亡率更低，临床率更低，临床响应率高，安响应率高，安全性更高全性更高Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents44(1):1-7.研究小结研究小结 57替加环素应用思考57/78大剂量替加环素大剂量替加环素-MDR VAP-MDR VAPDe Pascale G,et al.Crit Care.May 5;18(3)：R90.百分率(%)P=0.07P=0.05大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗MDR重度感染危重病患者治愈率高于常规剂量，重度感染危重病患者治愈率高于常规剂量，P=0.05大剂量替加环素治疗微生物去除率高于常规剂量(57.1%30.4%)58替加环素应用思考58/78大剂量替加环素大剂量替加环素-VAP-VAP回归分析表明：即使初始初始抗菌治疗不足和较高回归分析表明：即使初始初始抗菌治疗不足和较高序贯器官衰竭评定序贯器官衰竭评定(SOFA)(SOFA)评分与临床失败相关评分与临床失败相关大剂量替加环素治疗方案是大剂量替加环素治疗方案是VAPVAP临床治愈唯一预测临床治愈唯一预测原因原因(OR=6.25,P=0.009)(OR=6.25,P=0.009)De Pascale G,et al.Crit Care.May 5;18(3)：R90.原因多原因分析比值比比值比(OR)95%CIP值值SOFA0.660.51-0.870.003不恰当初始治疗0.180.05-0.680.01大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗6.251.59-24.570.009采取逻辑回归分析63例MDR感染VAP患者临床治愈相关原因59替加环素应用思考59/78Garnacho-Montero J,et al.Crit Care.Jun 24;18(3):157.肺炎肺炎-多重耐药菌多重耐药菌-大剂量替加环素大剂量替加环素泛耐药阴性杆菌是人类健康极大威胁，极少数抗生素对当前ERGNB有活性即使替加环素能覆盖绝大多数ERGNB，当危重病患者PK/PD特征发生改变时，常规剂量替加环素可能不能到达期望临床疗效常规剂量替加环素可能不能到达期望临床疗效所以，经过优化PK/PD特征，应用大剂量替加环素治疗应用大剂量替加环素治疗HAP可能克服临可能克服临床不足，并成为临床一个替换治疗方案床不足，并成为临床一个替换治疗方案研究表明：大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗VAP治愈率显著高于常规剂量治愈率显著高于常规剂量一随机双盲研究显示：HAP患者中，大剂量替加环素治疗组临床疗效高患者中，大剂量替加环素治疗组临床疗效高于常规剂量组于常规剂量组临床治疗多临床治疗多重耐药菌不重耐药菌不足足应对策略应对策略循征医证循征医证据支持据支持60替加环素应用思考60/78不动杆菌：常规剂量替加环素血药浓度不动杆菌：常规剂量替加环素血药浓度俞云松.中华临床感染病杂志.;2(2):65-68.按常规推荐剂量给药后，替加环素稳态血药浓度为0.63 mg/L。这就意味着当替加环素用于治疗MIC1mg/L不动杆菌败血症时，病原体实际上连续暴露在病原体实际上连续暴露在低于低于MIC药品浓度中药品浓度中替加环素常规剂量给药后存在问题：替加环素常规剂量给药后存在问题：*MIC:此处特指不动杆菌感染脓毒症MIC可能低于对致病菌可能低于对致病菌MIC*61替加环素应用思考61/78全球耐药监测研究显示：全球耐药监测研究显示：替加环素治疗鲍曼不动杆菌替加环素治疗鲍曼不动杆菌MICMIC9090约为约为1 1 mgmg/L/L地域N(例例)MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)MICMIC范围范围(mg/L)/L)亚洲/太平洋2460.2520.03-8欧洲4230.2510.008-4拉丁美洲1500.520.015-8北美洲7170.2510.008-8全球全球159115910.250.251 10.008-80.008-8-TEST全球耐药监测研究显示：全球范围内，替加环素对不动杆菌属MIC90约为1mg/LWang YF,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.Sep;68(1)：73-9.62替加环素应用思考62/78替加环素常规剂量血药峰浓度替加环素常规剂量血药峰浓度Meagher AK,et al.Clin Infect Dis.Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.观察替加环素常规剂量给药，滴注时间大于1h，患者平均血药稳态浓度与时间关系替加环素浓度(mg/L)离最终一次给药时间(h)通常小于通常小于1mg/L63替加环素应用思考63/78增加剂量增加剂量 100mg q12h100mg q12hMeagher AK,et al.Clin Infect Dis.Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.0.620.091.170.18血药峰浓度(mg/L)常规剂量替加环素常规剂量替加环素(50mg q12h)给药方案，给药方案，Cmax1mg/L大剂量替加环素大剂量替加环素(100mg q12h)，Cmax1mg/L，超出鲍曼不动杆菌，超出鲍曼不动杆菌MIC*Cmax：血药峰浓度常规剂量替加环素常规剂量替加环素(50mg q12h)大剂量替加环素大剂量替加环素(100mg q12h)64替加环素应用思考64/78大剂量替加环素大剂量替加环素-多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药鲍曼不动杆菌HAPHAP临床累积响应率(%)替加环素不一样剂量方案纳入1000例多重耐药鲍曼不动杆菌感染院内取得性肺炎患者，在不一样给药方案下累积响应率，首剂为负荷剂量，为给药方案两倍临床累积响应率临床累积响应率(CFR)超出超出90，临床通常认为可到达微生物治疗有效阈值，临床通常认为可到达微生物治疗有效阈值替加环素剂量越高，临床累积响应率替加环素剂量越高，临床累积响应率(CFR)越大，替加环素剂量超出越大，替加环素剂量超出100mg q12hCFR90%Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci.May;27(3)463-7.替加环素应用思考65/78重症患者鲍曼不动杆菌重症患者鲍曼不动杆菌-大剂量替加环素大剂量替加环素Brink AJ et al.SAMJ.100(6)388-394.危重病患者对常规剂量替加环素存在潜在耐药风险，相关研究报道：提议维持提议维持100-150mg q12h剂量，临床疗效更佳剂量，临床疗效更佳临床在治疗威胁生命MDR鲍曼不动杆菌感染，即使没有单用还是联合替加环素方面更强有力提议。但可慎重使用大剂量替加环素进行治疗可慎重使用大剂量替加环素进行治疗66替加环素应用思考66/78我临床选择我临床选择何时加大剂量何时加大剂量感染部位感染部位病原菌及落数量病原菌及落数量病情严重度病情严重度联适用药联适用药67替加环素应用思考67/78联合方案对 CRE 感染失败率最低A 2种抗菌药联合，包含碳青霉烯类B 2种抗菌药联合，不包含碳青霉烯类 C 单用氨基糖苷类D 单用碳青霉烯类E 单用替加环素F 单用黏菌素G 无有效治疗药品Clin Microbiol Rev;25:6827替加环素应用思考68/78联适用药联适用药替加环素应用思考69/78联适用药联适用药-革兰阳性菌革兰阳性菌替加环素应用思考70/78联适用药联适用药-革兰阴性菌革兰阴性菌71替加环素应用思考71/78菌株名称菌株名称菌株数量（株）菌株数量（株）产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌2大肠埃希菌大肠埃希菌5弗劳地枸橼酸杆菌弗劳地枸橼酸杆菌4阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌霍氏肠杆菌霍氏肠杆菌9肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1摩根摩根菌摩根摩根菌2产气肠杆菌产气肠杆菌6累计2929 株株 CRE 菌株背景：菌株背景：7 株为产株为产 KPC 和和 NDM菌株；菌株；22 株为单产株为单产 NDM 菌株。菌株。10 株株 CRAB 背景：背景：OXA-23替加替加环素素对 CRE 和和 CRAB 棋棋盘法法联合合药敏敏试验来自浙江大学医学院从属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）72替加环素应用思考72/78针对针对 CRE（协同（协同+相加相加）%TIG碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星 64头孢他啶 75.8IPM 79.3MEM 79.3LEV 87.2MXF 89.6AMC 47.5TZP 96.5SCF 96.4拮抗 0%来自浙江大学医学院从属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）替加环素应用思考73/78针对针对 CRAB（协同（协同+相加）相加）%IPM 90.0MEM 100TIG碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星 90.0头孢他啶 100LEV 40.0MXF 100AMC 90.0TZP 100SCF 40.0拮抗 0%来自浙江大学医学院从属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）替加环素应用思考74/78 联合治疗较单药治疗联合治疗较单药治疗显著降低显著降低 CPKP 血流感染患者死亡率达血流感染患者死亡率达44.5%对41名CPKP血流感染回顾性队列研究显示：联合治疗较单药治疗显著降低患者28天死亡率，多粘菌素或替加环素+碳青霉烯类联合方案最惯用，该组患者死亡率仅为12.5%Qureshi ZA,et al.Antimicrob Agents Chemother.;56(4):2108-13.11/192/151/8替加环素应用思考75/78我思索我思索我临床选择我临床选择遵照说明书或者指南用药遵照说明书或者指南用药 经验性经验性 or 目标性目标性成人复杂性皮肤及软组织感染成人复杂性皮肤及软组织感染成人小区取得性肺炎成人小区取得性肺炎成人复杂性腹腔内感染成人复杂性腹腔内感染替加环素应用思考76/78我思索我思索加大剂量加大剂量/联适用药联适用药MRABMRABXDR/PDRXDR/PDRKPCKPCHAPHAP挽救治疗挽救治疗我临床选择我临床选择替加环素应用思考77/78谢谢您聆听谢谢您聆听替加环素应用思考78/78