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新版新版GMP教材教材 第1页第1页确认与验证主要内容确认与验证主要内容一、确认与验证原则二、确认与验证范围三、确认与验证类型四、确认与验证管理 1、计划管理 2、组织管理 3、实行管理 4、连续管理第2页第2页第一百三十八条第一百三十八条完善条款完善条款1、确认与验证实确目的确认与验证实确目的：公司为了证实相关操作关键要素能够得到有效控制。相关操作：是指也许影响产品质量厂房、设施、设备、检查仪器及系统、生产工艺、操作规程、检查办法或系统等。2、确认和验证范围确认和验证范围：厂房、设施、设备或工序也许会直接或间接影响到产品质量所有原因及其主要变更都应当要进行确认和验证。第3页第3页第一百三十八条第一百三十八条完善条款完善条款3、确认和验证范围和程度确实定确认和验证范围和程度确实定：确认或验证范围和程度应当通过风险评估来拟定。例：（1）列出注射剂质量风险：a.微生物污染 b.热原污染 c.不溶性微粒 d.原料纯度 e.其它风险：安全性（组织刺激性，毒性反 应），渗入压，PH。第4页第4页第一百三十八条第一百三十八条 （2 2）进行风险评估）进行风险评估1、对生产工艺深刻理解；2、辨认，评估各工艺环节对无菌性、热原、微粒等质量原因及其影响程度；3、在工艺过程中针对注射剂质量风险，采用有效控制手段；4、对这些手段有效性进行验证。第5页第5页第一百三十八条第一百三十八条 （3 3）拟定验证范围和程度）拟定验证范围和程度无菌冻干粉针工艺验证：从配液开始至轧盖结束，验证范围包括：配液工艺、过滤工艺、储液工艺、洗瓶工艺、灌装工艺、冻干工艺、轧盖工艺、灭菌工艺、无菌工艺。第6页第6页第一百三十八条第一百三十八条验证和确认本质上是相同概念，确认通惯用于厂房、设施、设备、检查仪器，而验证则用于生产工艺、操作规程、检查办法或系统。厂房、设施、设备确实认包括设计确认、安装确认、运营确认、性能确认，在此意义上，确认是验证一部分。第五十七条 药物生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运营确认、性能确认和产品验证。第7页第7页第一百三十九条第一百三十九条 完善条款完善条款1、可验证性可验证性：包括可量化 可检测 可控制 可重现2、保持连续验证（确认）状态保持连续验证（确认）状态：使验证（确认）对象连续受控，保持合格（状态），未发生明显漂移。第8页第8页设施、设备确认确认状态第9页第9页设备确认V模型（设备确认生命周期）第10页第10页产品工艺验证生命周期产品工艺验证生命周期第11页第11页工艺参数工艺参数1、定义：定义：为了达到某项工艺预期质量及技术要求，工艺过程中所需选取一系列控制数据。2、作用：作用：它是工艺验证和工艺规程制定基础，它是生产工艺控制要求，直接关系到药物生产质量。第12页第12页工艺参数拟定及验证工艺参数拟定及验证1、工艺参数值拟定工艺参数值拟定：通常应当由产品开发阶段，从历史数据，从相关设备设施确实认数据中，拟定用于生产工艺控制每一个工艺参数。2、在工艺验证时，应当对工艺参数进行监在工艺验证时，应当对工艺参数进行监测和控制。测和控制。第13页第13页3、按工艺参数性质分类、按工艺参数性质分类第14页第14页3 3、工艺参数类别、工艺参数类别A、关键工艺参数关键工艺参数 是对产品质量影响大工艺参数。公司实际生产可采用比注册工艺参数更严格内控工艺参数。B、普通工艺参数、普通工艺参数 是关键工艺参数意外其它影响药物质量工艺参数。C、新版GMP未划分关键工艺参数和普通工艺参数，统称工艺参数。D、与药物生产质量无关工艺参数与药物生产质量无关工艺参数。如能耗指标、成本核实等。第15页第15页药药 品品 生生 产产 工工 艺艺 参参 数数 分分 类类第16页第16页 单点控制工艺参数为一拟定值，但通常表示为制药工艺设备对该参数控制准确度能达到合理范围。比如比如 固定某溶液温度为803。由于通常就常规设备控制能力而言，对液体温度控制准确度保持在3已相称不易，显然实际控制目的职能是80，并在77至83间波动。第17页第17页工艺参数范围工艺参数范围 即要求特定范围工艺参数上限和下限。工艺参数范围（即参数上下限）需要通过产品开发阶段验证证实其可靠性。实际批量生产时常采用工艺参数范围某一值（如中值）为控制目的。第18页第18页工艺参数控制趋势工艺参数控制趋势产品工艺研发从工艺参数单点控制发展为工艺参数范围控制已成国际趋势。提议申报公司在有可靠验证数据支持前提下首选拟定工艺参数范围策略。经同意后公司可取得在参数范围内不断优化和变更工艺参数。第19页第19页同药物生产哲理同样，符合要求工厂是射击和建造出来。不是事后检查及验证出来。施工、调试及验证全过程必须严格控制，才干确保项目建设符合要求。好厂房设计能够用验证来证实，验证活动中有通过验证取得数据发觉工程或设备设计中失误，并及时采用纠正办法，两者相辅相成。第20页第20页生产过程重现性、稳定性、可控性、工艺验证目的确保药物生产过程以正确方式进行，并证实这一生产过程含有重现性、稳定性和可控性，使生产过程处于严格受控状态。第21页第21页“工艺验证工艺验证”Vs “工艺优选工艺优选”工艺验证工艺验证也称为过程验证，指与加工产品相关工艺过程验证。以工艺可靠性、重现性及可控性为目的。是对优选工艺条件确实认。工艺开发工艺开发工艺工艺验证验证存在工艺不成熟问题第22页第22页1、前验证定义前验证定义所谓前验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一个材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行验证。前验证强调是期前行为。描述是一切从零开始验证。目的是杜绝先天性缺点。2、生产工艺前验证范围：采用新产品处方 采用新生产工艺3、常规生产是日常商业化生产，不是小试中试生产。常规生产实用性是指重现性、稳定性和可控性不是摸索或优化工艺。4、每个批量均应进行生产工艺验证。第23页第23页目的/要求设计设计确认（DQ）运营确认（OQ）单机/系统试手安装确认（IQ）检查验收验证汇报数据分析+评价性能确认（PQ）模拟生产工艺及产品验证（PV）试生产同意结论交付使用方案同意方案制定校正校正设计院+本单位本单位+供货单位+设计院本单位前验证流程图前验证流程图（设备确认优先原则）（设备确认优先原则）第24页第24页1、再确认或再验证 所谓再确认或再验证，系指一项生产工艺一个系统或设备或者一个原材料通过确认或验证，发生变更或在使用一个阶段以后存在证实其“确认或验证状态”没有发生漂移而进行再确认或再验证。第25页第25页2、再确认或再验证类型：依据再确认或再验证原因可分为下列三种类型：（1）强制性再确认或再验证强制性再确认或再验证：将药物监管部门或法规要求强制性再确认或验证。如：培养基模拟灌装试验同行应当按照生产工艺每班次六个月进行一次。（2）变更性再确认或验证变更性再确认或验证：发生变更时“变更”性再确认或验证。（3）定期再确认或验证定期再确认或验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品质量和安全性起着决定性作用，也要再确认或验证。第26页第26页3、变更性再确认或再验证范围：影响产品质量主要原因发生变更，应当进行再确认或验证。4、按安监、注册相关要求，必要时，还应当经药物监督管理部门备案或同意。第27页第27页第一百四十三条第一百四十三条1、概念：所谓清洁是从工艺设备或贮存设备中清除污染物工艺过程，以确保设备能够安全进行下一步产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。2、目的：通过测试证实该设备自动清洗程序（CIP）或人工清洗程序能够清除设备部件上活性药物残留物，并达到可接受合格原则，并证实此清洁程序含有稳定性和重现性。第28页第28页第一百四十三条第一百四十三条3、范围：与产品相接处系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关显示，控制或统计用计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。通常只需对于接触设备表面产品，其清洗程序是需要验证。对于非直接接触，蛋产品有也许会移动进去部位，也要进行考虑。比如说，封口、法兰、搅拌轴、烘箱风扇、加热元件、供气管道等。第29页第29页第一百四十三条第一百四十三条4、清洁程序验证还应包括时间间隔时间间隔及贮存条件贮存条件 设备在清洗前得储存条件及设备清洗和设备使用之前时间间隔，在于确认日常清洗及设备储存不会引起微生物繁殖，设备清洗后通常应及时干燥。设备清洗干燥后需要保留在干燥环境中，所处环境不允许有水份残留。5、检查办法验证检查办法验证：检查办法对被检测物质应有足够专属性和灵敏度。办法验证还包括检测程度，精密度，线性范围，回收率试验。对用于清洁验证检查办法定量要求不必像成品质量检查那样严格。第30页第30页清洁SOP制定培训设备取样点选择表面积计算检测办法办法开发验证拟定检测参考物与合格原则选定参考物清洁剂残留验证方案制定培训方案执行清洁取样化验合格？验证汇报原因分析日常监控变更管理再验证是否清洁办法验证流程图清洁办法验证流程图开发阶段方案准备阶段方案实行阶段监控及再验证阶段第31页第31页第一百四十四条第一百四十四条 完善条款完善条款1、回顾性验证 回顾性验证是指以历史数据统计分析为基础旨在证实正式生产工艺条件合用性验证。第32页第32页第一百四十四条第一百四十四条 完善条款完善条款2、回顾性验证实行条件实行条件（1）应当有充足历史数据，通常需要有20个连续批号数据，假如少于20批，应有充足理由阐明对已有历史数据回顾分析。能够看出控制情况全貌。（2）公司在实行回顾性验证前，须首先确立工艺条件检查办法，质量原则有无变更（即必须是同一工艺过程，同一质量原则，同一检测办法，同一生产条件），相关工艺质量始终处于控制状态。（3）批生产统计，批包装统计，检查统计和批放行统计符合GMP要求，统计完整，能够用数值表示，并可用于统计分析。第33页第33页验证总计划简介附录相关原则验证范围支持系统验证进度原则要求机构职责合格原则目的验证总计划关键信息验证总计划关键信息第34页第34页第一百四十六条第一百四十六条 验证总计划或其它先关文献中应作出要求。确保厂房、设施、设验证总计划或其它先关文献中应作出要求。确保厂房、设施、设备、检查仪器、生产工艺、操作规程和检查办法等能够保持连续稳定。备、检查仪器、生产工艺、操作规程和检查办法等能够保持连续稳定。新增条款新增条款 要求验证总计划文献主要内容。验证总计划适要求验证总计划文献主要内容。验证总计划适合用于公司内所有与生产相关公共设施、设备、合用于公司内所有与生产相关公共设施、设备、生产工艺、试验室设备、清洁办法和检查办法验生产工艺、试验室设备、清洁办法和检查办法验证。证。保持连续稳定：即连续验证状态。保持连续稳定：即连续验证状态。验证文献：主要包括验证总计划（即验证规划）、验证文献：主要包括验证总计划（即验证规划）、验证计划、验证方案、验证原始统计、验证汇报、验证计划、验证方案、验证原始统计、验证汇报、验证总结（包括验证小结和项目验证总结）实行验证总结（包括验证小结和项目验证总结）实行验证过程中形成其它相关文档或资料。验证过程中形成其它相关文档或资料。第35页第35页验证总计划验证总计划验证对象1验证对象2验证对象3验证方案1实行验证验证汇报验证小结验证方案2实行验证验证汇报验证小结验证方案3实行验证验证汇报验证小结验证总结验证总结确认或验证结果或结论（包括评价提议）偏差漏项明确职责第36页第36页第一百四十九条第一百四十九条 应当依据验证记过确认工艺规程和操作规程新增条款新增条款强调工艺验证汇报与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证状态有效控制。1、验证结果是同意工艺规程和操作规程依据；2、验证或确认结果与工艺规程、操作规程应保持一致性影响产品关键工艺参数必须写进工艺规程和操作规程。3、严格执行工艺规程和操作规程是保持连续验证状态关键。第37页第37页
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