消化性溃疡再认识专家讲座.pptx

消化性溃疡再认识消化性溃疡再认识第1页发病机理再认识三个里程碑 1910年，提出没有酸就没有溃疡 1983年，提出没有HP就没有溃疡 1991年，提出溃疡愈合质量概念消化性溃疡再认识第2页发病机理再认识1910年Schwartz，没有酸就没有溃疡 经典学说至今不衰 围绕酸治疗：50年代，饮食疗法：西皮氏饮食 60年代，中和胃酸：小苏打，氢氧化铝，复方氢氧化铝 70年代，H2RA：西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁，扎尼替丁 90年代，质子泵抑制剂：奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，埃索美拉唑，爱普拉唑，年，瑞伐拉唑，（韩国上市）消化性溃疡再认识第3页发病机理再认识1983年Marshall,没有HP就没有溃疡 革命性突破，诺贝尔奖取得者 HP致消化性溃疡学说：屋顶漏雨学说 胃泌素增高学说 胃上皮化生学说 炎性因子冲击学说WHO将HP列为胃癌一类致癌因子消化性溃疡再认识第4页慢性HP感染宿主：高酸分泌宿主：低酸分泌严重胃窦胃炎轻微胃体胃炎胃泌素分泌正常胃体酸分泌十二指肠溃疡轻微胃窦胃炎严重胃体胃炎胃窦胃泌素分泌胃体功效减弱酸分泌胃癌HP感染时不一样宿主生理反应（修改自（McColl.1996）消化性溃疡再认识第5页发病机理再认识围绕HP治疗：三联疗法：PPI+两种抗生素 铋制剂+两种抗生素 四联疗法：PPI+两种抗生素+铋制剂 补救办法：左氧氟沙星，痢特灵替换甲硝唑和克拉霉素 序贯疗法：前5天，PPI+阿莫西林；后5天，PPI+两种抗生素抗生素更换：阿莫西林耐药率5%左右；甲硝唑几乎100%；克拉霉素40%-60%消化性溃疡再认识第6页内分泌、旁分泌、神经分泌调控胃酸分泌PACAP-垂体腺苷酸环化酶激活肽垂体腺苷酸环化酶激活肽 CaCa壁细胞壁细胞胃泌素胃泌素内分泌内分泌组胺组胺旁分泌旁分泌乙酰胆碱乙酰胆碱胃泌素胃泌素PACAP生长抑素生长抑素M3cAMPPPI靶泵靶泵ATP酶酶M1神经分泌神经分泌生长抑素生长抑素ECL细胞细胞消化性溃疡再认识第7页PPI抑酸作用特点PPI分泌小管H+次磺酰胺抑制活性质子泵 105s降解壁细胞血液扩散扩散F PPI抑酸作用高度依赖壁细胞功效状态抑酸作用高度依赖壁细胞功效状态!消化性溃疡再认识第8页服药45-60 min作用部位药品进餐泌酸30 min先进餐后服药消化性溃疡再认识第9页服药45-60 min作用部位药品进餐泌酸30 min进餐服药同时进行消化性溃疡再认识第10页服药进餐15-30 min先服药后进餐先服药后进餐消化性溃疡再认识第11页HP根治存在问题单一抗生素方法使用时间过长，长达一个月以上盲目使用抗生素，不做HP检测未分析影响根治PH其它原因，如吸烟，NSAID药品，个体差异等PPI药效动力学之间差异，使用PPI方法，剂量，服药时间等消化性溃疡再认识第12页HP根除存在问题方法不规范：举例1，：耐信40mg,qd,铋制剂（威地美）2片,bid 克拉霉素0.5,bid 举例2，：一例患者，先用耐性+阿莫西林+克拉霉素，7天疗法后复查HP依然阳性，另外一个医生换用：兰索拉唑，30mg,bid 克拉霉素0.5,bid,左氧氟0.2,bid消化性溃疡再认识第13页根治HP存在问题举例3：PPI使用方法：文件推荐根除HP方案中PPI使用方法是口服，标准剂量，BID，当前对住院病人有采取静脉注射PPI，口服两种抗生素疗法，是否适当值得商榷。口服口服PPIPPI使胃内使胃内PHPH保持在保持在5 5以上，而抗生素正是在中性以上，而抗生素正是在中性和碱性环境才发挥最大效益。饭前和碱性环境才发挥最大效益。饭前3030分及饭后口服法使之分及饭后口服法使之三种药品同时发挥作用，即胃内连续高三种药品同时发挥作用，即胃内连续高PHPH环境，适宜抗环境，适宜抗生素抑菌。根除生素抑菌。根除PHPH抗生素最低抑菌浓度（抗生素最低抑菌浓度（MICSMICS）取决于）取决于环境环境PHPH，PHPH下降，下降，MICMIC会增高，阿莫西林在中性环境中会增高，阿莫西林在中性环境中活性是酸性环境活性是酸性环境1010多倍。口服后多倍。口服后PPIPPI半衰期为半衰期为1616小时，每小时，每日两次方法胃内日两次方法胃内PHPH维持在维持在4 4以上。静脉注射法，每日两次以上。静脉注射法，每日两次标准剂量能持久维持胃内高标准剂量能持久维持胃内高PHPH环境吗？能与抗生素同时环境吗？能与抗生素同时发挥效益吗？发挥效益吗？消化性溃疡再认识第14页3-3-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑5-O-5-O-乙基乙基-奥美拉唑奥美拉唑磺基磺基-奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A45-5-羟基羟基-奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑硫醚雷贝拉唑硫醚非非肝肝酶代谢酶代谢磺基磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑去甲基去甲基-雷贝拉雷贝拉唑唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A4兰索拉唑兰索拉唑CYP2C19CYP2C19羟基羟基-兰索拉兰索拉唑唑磺基磺基-兰索拉唑兰索拉唑CYP3A4CYP3A4泮托拉唑泮托拉唑CYP2C19CYP2C19脱烷基代谢产物脱烷基代谢产物磺基磺基-泮托拉唑泮托拉唑CYP3A4CYP3A4Ishizaki et al.,Aliment Pharmacol Ther 1999,13(Suppl.3):27-36PPI代谢路径-CYP2C19消化性溃疡再认识第15页HP根治存在问题传统三联疗法：1，铋制剂+两种抗生素方案已被淘汰（铋制剂+四环素+甲硝唑）2，PPI为基础三联疗法：PPI+阿莫西林+甲硝唑（克拉霉素)方案业已修定，主要是甲硝唑和克拉霉素耐药率高（前者50%以上，后者30%左右）由此，派生出补救方案：将甲硝唑或克拉霉素改用左氧氟沙星或痢特灵或利福布丁。序贯疗法：PPI+阿莫西林，标准剂量，BIDX5天；后再用PPI+克拉霉素+左氧氟沙星，BIDX 5天 3，四联疗法作为一线方案：PPI+铋制剂+阿莫西林+克拉霉素，标准剂量，BIDX2周，消化性溃疡再认识第16页夫子怎样写启示乾隆与宰相出外巡回，见一农夫在地里干活，问宰相，那是什么人？，回答：农夫。夫子怎样写？二横一撇一捺，农夫夫，轿夫夫，孔夫子夫，丈夫夫，匹夫夫，夫子都是一样写法。乾隆摇头说，非也，农夫是刨土之人，上写土字，下加人字；轿夫肩上扛竿，先写人字，再加二根竹竿，孔老夫子上通天文，下晓地理，夫子写天字出头，夫妻是两个人，先写二字，后加人字，匹夫指大丈夫，先写大字，加一横便是。消化性溃疡再认识第17页发病机理再认识1991年，Tarnawski，溃疡愈合质量概念 质量第一是硬道理 围绕愈合质量治疗：认识溃疡治愈和溃疡愈合不一样概念 黏膜屏障结构和保护屏障主要性 消化性溃疡愈合质量必须具备四个条件：1，胃腔环境内保持低酸和无HP 2，完成再上皮化，形成新愈合带 3，肉芽组织内新生血管形成 4，建立充分黏膜血流消化性溃疡再认识第18页粘液酶粘液酶Vac AVac A抗原模拟抗原模拟HpHpHp毒毒性作用性作用1.VacA 2.1.VacA 2.粘液酶粘液酶 3.3.脂多糖脂多糖 4.4.酯酶酯酶.磷脂酶磷脂酶A 5.A 5.抗原模拟抗原模拟酯酶酯酶磷脂酶磷脂酶A;A;脂多糖脂多糖PUPU消化性溃疡再认识第19页氨云 尿素酶尿素酶氨云氨云粘附因粘附因子受体子受体鞭毛运动鞭毛运动鞭毛和运动，鞭毛和运动，定植因子定植因子作用作用1.1.鞭毛运动鞭毛运动;2.;2.尿素酶尿素酶;3.;3.粘附因子粘附因子消化性溃疡再认识第20页粘膜保护剂粘膜保护剂 增加粘液作用增加粘液作用 增加磷脂作用增加磷脂作用 增加前列腺素增加前列腺素合成作用合成作用 增加粘膜血流量增加粘膜血流量促进细胞增生促进细胞增生维持细胞周期维持细胞周期 增加碳酸氢根增加碳酸氢根分泌作用分泌作用 抗抗HP作用作用消化性溃疡再认识第21页惯用胃粘膜保护剂米索前列醇替普瑞酮麦滋林达喜（铝碳酸镁）盖爽瑞巴派酮伊索拉定吉法酯表皮生长因子三叶肽家族消化性溃疡再认识第22页胃黏膜保护剂人工合成有：米索前列醇（喜克溃），沙前列醇，恩前列醇，罗沙前列醇，主要作用：抑制胃酸分泌，抑制蛋白酶活性，增加碳酸氢盐和粘液分泌，增加黏膜血流。预防大剂量阿司匹林，酒精，强酸，强碱对胃黏膜损伤，出血和溃疡形成。消化性溃疡再认识第23页替普瑞酮（施胃舒）是一帖类化合物，属增强胃粘膜抵抗力药品。机制：促进胃粘膜微粒体中糖脂质中间体生物合成，进而加速胃粘膜及胃粘液层中主要黏膜修复因子即高分子糖蛋白合成，提升粘液中磷脂浓度，提升黏膜防御能力。国外汇报：替普瑞酮+H2RA治疗胃溃疡，8周，溃疡愈合率85.1%，单用雷尼替丁组愈合率82.9%，愈合质量：日本汇报721例，联合治疗组8周，S1期愈合率为31,5%，537例单用雷尼替丁组为24.9%；国内胡伏莲汇报，西咪替丁+替普瑞酮治胃溃疡，8周，愈合率93.1%，单用西咪替丁组为89.6%。十二溃疡：4周，前者为72.4%，后者为52%。消化性溃疡再认识第24页胃黏膜保护剂瑞巴派酮：抑制胆酸对胃黏膜损害，去除粘膜内氧自由基，刺激上皮细胞生长，血管形成，促进组织重建，增加黏膜血流，增加胃微小血管内皮细胞生长，提升溃疡愈合质量。一组20例胃溃疡治疗效果报道，联合洛赛克治疗后，平坦型瘢痕增多，瘢痕部位中性粒细胞浸较单用洛赛克组降低。联合洛赛克提升溃疡愈合率，愈合质量。消化性溃疡再认识第25页胃黏膜保护剂麦滋林-S，属谷酰胺类，有利于溃疡修复和组织再生，对溃疡局部作用强。达喜（铝碳酸镁）：抗酸抗胆汁作用。碳酸镁释放形成层状网络格结构，沉积在黏膜损伤面上保护黏膜盖爽（依卡贝特钠）：从松香中提炼，主要特点覆盖保护作用，与胃粘膜部位血浆蛋白结合，形成保护膜。“覆盖保护，直接治疗”是其优势。消化性溃疡再认识第26页盖爽各种药理作用盖爽盖爽胃蛋白酶原胃蛋白酶尿素酶PGE2、PGI2、粘液碱基、血流量增加结合、保护增强防御能力氨生成量降低生存能力降低胃液蛋白酶活性降低促进胃炎、胃溃疡治愈H.pylori损伤部位胃粘膜四大作用机理：四大作用机理：1.抑制幽门螺杆菌2.直接覆盖，保护创面3.抑制胃蛋白酶活性4.经过增加前列腺素，增加粘液分泌、增加碱基及胃粘膜血流消化性溃疡再认识第27页覆盖胃粘膜模式图盖爽对胃粘膜保护作用盖爽对胃粘膜保护作用消化性溃疡再认识第28页黏膜保护剂使用指证没严格界限，以下可参考,1，溃疡经常复发和有并发症2，消化症状连续六个月以上未愈3，胃部有糜烂性病变4，十二指肠溃疡并发胃溃疡（复合溃疡）5，年纪在60岁以上患者6，嗜刺激性食物，烟酒癖好者7，服用非甾体药品者消化性溃疡再认识第29页优化选择预防非甾体药品损伤，细胞保护作用，前列腺素衍生物，吉法酯，三叶肽等提升溃疡愈合率和愈合质量，选择施胃舒，瑞巴派酮，伊索拉定等保护黏膜，根除HP，选择铋制剂，盖爽等覆盖溃疡面，预防有害物损伤，选择麦滋林，盖爽，吉法酯，硫糖铝等吸附胆酸，保护黏膜，选择铝碳酸镁合剂（达喜），瑞巴派酮，吉法酯等消化性溃疡再认识第30页发病机理再认识小结共识理念：消化性溃疡是各种病因异质疾病群 抗酸药和抑酸药对消化性溃疡有效治疗 证实胃酸在发病中主导作用 根除HP能够提升愈合率，预防或显著降低复发率，证实HP在溃疡发病中主要作用治疗标准：降低胃酸 根除HP 保护胃及十二指肠粘膜消化性溃疡再认识第31页难治性消化性溃疡定义为治疗8周未愈合溃疡影响溃疡愈合原因：HP连续感染 服用非甾体抗炎药 吸烟 抑酸不足 高胃酸分泌 溃疡大小，位置，形态 非消化性溃疡消化性溃疡再认识第32页HP阴性消化性溃疡HP检验方法，防止假阴性 经过呼气试验，病理等检验排除HP感染，且经过内镜证实黏膜损伤程度超出3mm溃疡。临床特点：高龄 病史短 溃疡多发，直径大 易并发出血 多与NSAIDS相关 其它：胃泌素瘤，克隆病肿瘤，感染消化性溃疡再认识第33页老年消化性溃疡临床特点：年纪 烟酒癖好 HP感染 NSAIDS广泛使用 身心原因 症状不经典，呕血，黑便，贫血就医 溃疡多发，并发症高 治疗困难：药品依从性差，抗凝药风险，PPI长久应用安全性等 复发率高：消化性溃疡再认识第34页NSAIDS 相关性溃疡临床特点：使用NSAIDS病史，应用剂量相关性不亲密，应用时间相关，与抗凝药，皮质激素等联合应用危险性用 合并有HP感染无痛性，无症状，常以呕血便血出现 镜下：多发性，浅小性溃疡，形态多样，分布在幽门，胃窦大弯，胃底，伴糜烂出血治疗：抑酸 黏膜保护消化性溃疡再认识第35页消化性溃疡再认识第36页消化性溃疡再认识第37页消化性溃疡再认识第38页消化性溃疡再认识第39页消化性溃疡再认识第40页各种NSAIDS与胃肠损害危险性（与布洛芬比较）NSAIDS RR偶氮丙唑酮 9.2炎痛喜康 3.8吲哚美辛 2.4二氟柳 2.2双氯芬酸 1.8非诺罗芬 1.6酮罗芬 4.2甲苯酰吡酸钠 3.0萘普生 2.2舒林酸 2.1阿司匹林 1.1布洛芬 1.1消化性溃疡再认识第41页消化性溃疡再认识第42页 上皮损伤上皮损伤 前列腺素抑制介导影响：前列腺素抑制介导影响：HCLHCL糜烂糜烂慢性溃疡慢性溃疡直接直接作用作用 NSAID 引引 起起 粘粘 膜膜 损损 伤伤 机机 制制Gastroenterol clin North Am 25:279-298,1996.增加粘附分子表示增加粘附分子表示中性白细胞粘连中性白细胞粘连血流淤滞血流淤滞微血管缺血微血管缺血 氧自由基形成氧自由基形成NSAID粘液分泌 表面活性磷脂 HCO3分泌 粘膜增殖微血管损伤微血管损伤COX1消化性溃疡再认识第43页消化性溃疡再认识第44页消化性溃疡再认识第45页