病例对照研究专家讲座.pptx

第六章第六章 病例对照研究病例对照研究(case-controlstudy)病例对照研究第1页研究方法研究方法观观察察法法实实验验法法数数理理法法描述流行病学描述流行病学分析流行病学分析流行病学横断面调查横断面调查监测监测生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究试验流行病学试验流行病学临床试验临床试验现场试验现场试验小区干预项目小区干预项目理论流行病学理论流行病学产生假设产生假设检验假设检验假设验证假设验证假设病例对照研究第2页一、概述一、概述（一）概念（一）概念病例对照研究基本思想是比较某病病例对照研究基本思想是比较某病患者人群（病例组）与非患者人群（对患者人群（病例组）与非患者人群（对照组）照组）暴露暴露于一些可疑危险原因差异，于一些可疑危险原因差异，从而检验该暴露原因与所研究疾病间是从而检验该暴露原因与所研究疾病间是否存在联络。否存在联络。病例对照研究第3页暴暴露露（exposure）是是流流行行病病学学一一个个术术语语。它它是是指指研研究究对对象象接接触触于于一一些些原原因因或或具具备备一一些些特特征征或或处处于于某某种种状状态态，这这些些原原因因、特特征征、状状态态即即为为暴暴露露原原因因。暴暴露露原原因因能能够够是是有有害害（危危险险原原因因），也也能能够够是是有有益益（保保护护原原因因），有些人称之为研究变量（，有些人称之为研究变量（variable）。）。病例对照研究第4页病例病例对照对照+比较 人数 暴露 疾病调查方向：搜集回顾性回顾性资料 aa/(a+c)c bb/(b+d)d （二）基本原理（二）基本原理病例对照研究基本原理示意图：病例对照研究基本原理示意图：比较暴露率差异比较暴露率差异因因果果病例对照研究第5页（三）病例对照研究特点（三）病例对照研究特点（三）病例对照研究特点（三）病例对照研究特点 1 1、该该该该研研研研究究究究属属属属于于于于观观观观察察察察性性性性研研研研究究究究中中中中分分分分析析析析流流流流行行行行病学研究方法之一，必须设置比较组；病学研究方法之一，必须设置比较组；病学研究方法之一，必须设置比较组；病学研究方法之一，必须设置比较组；2 2、从从从从时时时时序序序序上上上上看看看看，是是是是一一一一个个个个回回回回顾顾顾顾性性性性，从从从从果果果果至因至因至因至因研究；研究；研究；研究；3 3、只只只只能能能能分分分分析析析析暴暴暴暴露露露露与与与与疾疾疾疾病病病病是是是是否否否否存存存存在在在在联联联联络络络络，不能证实该联络是否是因果联络。不能证实该联络是否是因果联络。不能证实该联络是否是因果联络。不能证实该联络是否是因果联络。病例对照研究第6页二、病例对照研究设计与实施二、病例对照研究设计与实施研究对象选择研究对象选择对照设置对照设置样本含量预计样本含量预计搜集暴露资料搜集暴露资料病例对照研究第7页（一）研究对象选择（一）研究对象选择1、病例选择、病例选择（1）首先制订统一、明确诊疗和入选标准）首先制订统一、明确诊疗和入选标准诊疗标准：如肺癌诊疗标准：如肺癌,要求影像学诊疗还是病理组织要求影像学诊疗还是病理组织学诊疗；学诊疗；入选标准：对其它特征要求如年纪、病情轻重等。入选标准：对其它特征要求如年纪、病情轻重等。（2）起源起源以医院为基础以医院为基础门诊及住院病人。门诊及住院病人。易取得、合作性好、节约费用，但易发生选择必性易取得、合作性好、节约费用，但易发生选择必性偏倚。偏倚。以小区为基础以小区为基础从小区普通人群普查或抽查从小区普通人群普查或抽查 取得病人。取得病人。病例对照研究第8页（3）种类种类 包含新发病例、现患病例与死亡病例。包含新发病例、现患病例与死亡病例。优先选择新发病例优先选择新发病例，其原因：，其原因：发病时间较近，对暴露史回想较为准确；发病时间较近，对暴露史回想较为准确；还未受到决定生存原因影响；还未受到决定生存原因影响；现患病例因为多年患病，可能已经改变了本身现患病例因为多年患病，可能已经改变了本身暴露情况；暴露情况；死亡病例暴露信息由家眷提供，准确性较差。死亡病例暴露信息由家眷提供，准确性较差。病例对照研究第9页2、对照组选择、对照组选择（1）标准）标准有代表性，能代表产生病例人群总体；有代表性，能代表产生病例人群总体；有可比有可比性，除研究原因外，其它条件尽可能与病例组一致。性，除研究原因外，其它条件尽可能与病例组一致。（2）起源）起源研究总体人群或抽样人群中具代表性非病例；研究总体人群或抽样人群中具代表性非病例；医院内其它疾病患者；医院内其它疾病患者；病例同胞、亲属、配偶、同事、病例同胞、亲属、配偶、同事、同学等；同学等；病例对照研究第10页（3）对照设置）对照设置成组对照成组对照即为一组病例选择一组对照，对照即为一组病例选择一组对照，对照组人数应等于或多于病例组。组人数应等于或多于病例组。配比（配比（matching）采取特殊限制性方法，强制）采取特殊限制性方法，强制对照与病例在一些特征上保持一致，到达控制混杂对照与病例在一些特征上保持一致，到达控制混杂偏倚目标。偏倚目标。病例对照研究第11页配比原因配比原因需要在病例与对照间保持一致那些特征，经常是需要在病例与对照间保持一致那些特征，经常是一些可疑混杂原因。一些可疑混杂原因。配比喻式配比喻式：频数配比频数配比个体配比（个体配比（1：1、1：2、1：3、1：4）过分配比（过分配比（overmatching）将不需要配比原因也作为匹配变）将不需要配比原因也作为匹配变量，甚至将欲研究危险原因也进行匹配而造成研究失败情况量，甚至将欲研究危险原因也进行匹配而造成研究失败情况称为配比过分。称为配比过分。病例对照研究第12页例：例：1：4配比病例对照研究配比病例对照研究Vincent医院医院Herbst妇产科医师妇产科医师8例阴道腺例阴道腺癌病例癌病例32个对照个对照（同一医院，出生时间不（同一医院，出生时间不超出超出5天人）天人）母亲年纪母亲年纪哺乳哺乳孕期孕期X线线流产史流产史怀孕出血史怀孕出血史孕期服用过己烯雌酚孕期服用过己烯雌酚(OR=28.0，P6.63，则，则P0.01结论为拒绝无效假设，即两组暴露率差异有统计学显著性差异，研结论为拒绝无效假设，即两组暴露率差异有统计学显著性差异，研究原因究原因E与疾病与疾病D之间存在关联。之间存在关联。预计关联强度预计关联强度OR=ad/bc=2.20总体总体OR可信区间可信区间a.Woolf自然对数转换法自然对数转换法Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d=0.0826Exp(1.3218,0.2252)=3.75,1.25OR95%C.I.=1.253.75b.Miettnen法法病例对照研究第21页v不匹配分层资料分析不匹配分层资料分析q资料整理形式：资料整理形式：如表如表5-8表表5-8病例对照研究分层资料整理表病例对照研究分层资料整理表暴露特征暴露特征暴露特征暴露特征n ni i层发病情况层发病情况n n累计累计病例病例病例病例对照对照对照对照有有有有a ai ib bi in n1i1i无无无无c ci id di in n0i0in n累计累计mm1i1imm0i0iti ti病例对照研究第22页q举例：举例：如表如表5-9表表5-9按年纪分层结果按年纪分层结果 OR1=2.80 OR2=2.7840=40=40岁岁服服OCOC未服未服OCOCn n累计累计服服OCOC未服未服OCOCn n累计累计病例病例21(a21(a1 1)26(b26(b1 1)47(m47(m1111)18188888106106对照对照17(c17(c1 1)59(d59(d1 1)76(m76(m0101)7 79595102102n n累累计计 38(n 38(n1111)85(n85(n0101)123(n123(n1 1)2525183183208208病例对照研究第23页4040岁岁4040岁岁MIMI26268888对照对照595995954040岁岁4040岁岁OCOC17177 7对照对照59599595表表5-10年纪与年纪与OC关系关系表5-1 年纪与MI关系OR=3.91,X2=8.89，说明年纪与口服避孕药也有联络。，说明年纪与口服避孕药也有联络。OR=0.48,X2=7.27，说明年纪与，说明年纪与MI有联络（小年纪有保护）。有联络（小年纪有保护）。病例对照研究第24页q分层资料分析方法：分层资料分析方法：）对各层单独分析）对各层单独分析计算方法同不匹配不分层资料。计算方法同不匹配不分层资料。）计算总卡方值）计算总卡方值x2MH=ai-E(ai)2/V(ai)(5.11)式中：式中：E(ai)为为ai理论值（理论值（Eai=m1in1i/ti）(ai)为为ai方差方差x2MH=11.79（X20.05，3）=7.81，（X20.01，3）=11.34，）计算总值）计算总值病例对照研究第25页ORMH=(aidi/ti)/(bici/ti)(5.10)ORMH=2.792.20（分层前值）（分层前值）4）总体）总体OR95可信区间可信区间表明因为混杂原因（年纪）作用，减弱了联络强度。表明因为混杂原因（年纪）作用，减弱了联络强度。分层方法分层方法按按混杂原因混杂原因有没有进行分层。有没有进行分层。分层目标分层目标控制混杂原因控制混杂原因混杂作用混杂作用。病例对照研究第26页（四）（四）1：1配比资料分析配比资料分析1.配比资料对子不宜拆开，资料整理见下表：配比资料对子不宜拆开，资料整理见下表：1：1配比资料整理表配比资料整理表病病例例+累计累计对照对照+aba+bcdc+d累计累计a+cb+da+b+c+d表中表中+、表示暴露有没有，表示暴露有没有，a、b、c、d均为对子数。均为对子数。病例对照研究第27页2.2检验，用检验，用McNemar公式计算。公式计算。2=（b-c）2/(b+c)3.OR值计算：值计算：OR=c/b4.计算计算OR值值95%可信区间：可信区间：仍用仍用Miettinen方法。方法。病例对照研究第28页例例：用用1：1配配比比病病例例对对照照研研究究方方法法研研究究口口服服避避孕孕药药与与血栓栓塞关系，共调查血栓栓塞关系，共调查175个对子，资料见下表：个对子，资料见下表：口服避孕药与血栓栓塞关系口服避孕药与血栓栓塞关系血栓病例血栓病例避孕药史避孕药史+避孕药史避孕药史对对避孕药史避孕药史+1013照照避孕药史避孕药史57952=（13-57）2/（13+57）=27.66，P0.001。OR=57/13=4.4OR95%可信区间：可信区间：2.537.67结论：口服避孕药与血栓栓塞形成有联络，有口服避孕药史者发结论：口服避孕药与血栓栓塞形成有联络，有口服避孕药史者发生血栓栓塞危险性是未服者生血栓栓塞危险性是未服者4.4倍。倍。病例对照研究第29页四、病例对照研究优缺点四、病例对照研究优缺点（一）优点（一）优点1、节约人力、物力，较易于组织实施。、节约人力、物力，较易于组织实施。2、得结果快，适合用于慢性病研究。、得结果快，适合用于慢性病研究。3、所需样本量较少，适合用于罕见病研究。、所需样本量较少，适合用于罕见病研究。4、可同时研究各种原因与某疾病间关系。、可同时研究各种原因与某疾病间关系。（二）缺点（二）缺点1、轻轻易易产产生生各各种种偏偏倚倚，选选择择病病例例时时轻轻易易发发生生选选择择偏偏倚倚，搜搜集资料时轻易出现信息偏倚。集资料时轻易出现信息偏倚。2、因因为为是是从从果果到到因因回回顾顾性性研研究究，而而且且暴暴露露与与疾疾病病时时间间先先后后有时难以判断，不能直接得到因果联络结论。有时难以判断，不能直接得到因果联络结论。病例对照研究第30页五、流行病学研究方法正确选择五、流行病学研究方法正确选择 正确选择研究方法三个前提：正确选择研究方法三个前提：（1 1）研究工作目标明确；）研究工作目标明确；（2 2）充分认识流行病学各类方法特点及适）充分认识流行病学各类方法特点及适用性；用性；（3 3）正确预计实施研究课题主客观条件。）正确预计实施研究课题主客观条件。病例对照研究第31页 “反反 应应 停停”灾灾 难难 20 20世纪世纪5050年代，科学家推出一个新药，听说它能在妊娠年代，科学家推出一个新药，听说它能在妊娠期控制精神担心，预防孕妇恶心，而且有安眠作用。这药名期控制精神担心，预防孕妇恶心，而且有安眠作用。这药名叫叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、ThalidomideThalidomide），），19571957年首次被用于处方。年首次被用于处方。到了到了19601960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其它畸形年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其它畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停反应停”。该药在。该药在19611961年被禁用，但当初全世界约有年被禁用，但当初全世界约有80008000名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上交锋，开发经过很长一段时间法律上交锋，开发“反应停反应停”医药企医药企业同意赔偿受害者损失。业同意赔偿受害者损失。“反应停反应停”事件是一次惨痛教训。它提醒人们，任何新事件是一次惨痛教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。药在用于临床之前必须经过彻底检验。流行病学研流行病学研究实例之一究实例之一病例对照研究第32页分子式分子式反应停反应停病例对照研究第33页主要畸形主要畸形主要畸形主要畸形个人观察个人观察个人观察个人观察信访信访信访信访例数例数例数例数%例数例数例数例数%手臂手臂手臂手臂4343434352.452.452.452.410310310310350.750.750.750.7手臂与腿手臂与腿手臂与腿手臂与腿2323232328.128.128.128.16060606029.629.629.629.6手臂、腿、耳手臂、腿、耳手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 2 2 22.42.42.42.47 7 7 73.43.43.43.4手臂与耳手臂与耳手臂与耳手臂与耳3 3 3 33.73.73.73.7101010104.94.94.94.9耳耳耳耳7 7 7 78.58.58.58.5141414146.96.96.96.9腿腿腿腿1 1 1 11.21.21.21.24 4 4 42.02.02.02.0n n其它畸形其它畸形3 3 3 33.73.73.73.75 5 5 52.52.52.52.5合合合合 计计计计42424242203203203203反应停引发主要畸形组成比反应停引发主要畸形组成比病例对照研究第34页合并畸形合并畸形合并畸形合并畸形例数例数例数例数合并畸形合并畸形合并畸形合并畸形例数例数例数例数幽门幽门幽门幽门2 2 2 2无脑无脑无脑无脑2 2 2 2十二指肠狭窄十二指肠狭窄十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3 3 3心脏心脏心脏心脏17171717十二指肠闭锁十二指肠闭锁十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3 3 3小脑小脑小脑小脑3 3 3 3食道闭锁食道闭锁食道闭锁食道闭锁2 2 2 2眼眼眼眼1 1 1 1肛门闭锁肛门闭锁肛门闭锁肛门闭锁17171717鼻鼻鼻鼻1 1 1 1203203个短肢畸形病例中合并其它畸形个短肢畸形病例中合并其它畸形病例对照研究第35页反应停销售量与短肢畸形数关系反应停销售量与短肢畸形数关系国家国家国家国家n n反应停销售量（千反应停销售量（千克）克）短肢畸形病例数短肢畸形病例数短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利奥地利奥地利2072072072078 8 8 8比利时比利时比利时比利时25825825825826262626英国英国英国英国5769576957695769349349349349荷兰荷兰荷兰荷兰14014014014025252525挪威挪威挪威挪威6060606011111111葡萄牙葡萄牙葡萄牙葡萄牙373737372 2 2 2瑞士瑞士瑞士瑞士1131131131136 6 6 6西德西德西德西德300993009930099300995000500050005000美国美国美国美国2525252510+7*10+7*10+7*10+7*反应停从国外购来反应停从国外购来病例对照研究第36页n n地域地域1949-19591949-19591949-19591949-1959195919591959195919601960196019601961196119611961三年总计三年总计三年总计三年总计波恩波恩波恩波恩2 2 2 2191919195050505071717171不来梅不来梅不来梅不来梅4 4 4 42020202024242424法兰克福法兰克福法兰克福法兰克福1 1 1 14 4 4 41111111116161616格廷根格廷根格廷根格廷根3 3 3 31 1 1 11010101014141414汉堡汉堡汉堡汉堡1 1 1 130303030154154154154185185185185梅德尔堡梅德尔堡梅德尔堡梅德尔堡2 2 2 24 4 4 42626262632323232明亨明亨明亨明亨3 3 3 34 4 4 4141414144444444460606060蒙斯特蒙斯特蒙斯特蒙斯特3 3 3 32727272796969696126126126126伯明翰伯明翰伯明翰伯明翰4 4 4 41313131317171717利物浦利物浦利物浦利物浦8 8 8 82525252533333333斯特林斯特林斯特林斯特林10101010不一样大学医学院从属儿科收治短肢畸形病例数不一样大学医学院从属儿科收治短肢畸形病例数病例对照研究第37页反应停销售量（占销售总量百分比）反应停销售量（占销售总量百分比）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例数短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）时间分布病例对照研究第38页服用反应停史服用反应停史服用反应停史服用反应停史n n病例组母亲病例组母亲 对照组对照组对照组对照组有有有有121212122 2 2 2无无无无3838383888888888n n累计累计5050505090909090n n服用反应停史百服用反应停史百分比分比24.0%24.0%24.0%24.0%2.2%2.2%2.2%2.2%反应停与短肢畸形病例对照研究反应停与短肢畸形病例对照研究OR13.89病例对照研究第39页分组分组分组分组儿童数儿童数儿童数儿童数n n肢体肢体缺点缺点发病发病率率%n n有有肢肢体体缺缺点点者者n n无肢无肢体缺体缺点者点者共计共计共计共计怀孕后怀孕后怀孕后怀孕后8 8 8 8周内有周内有周内有周内有服用反应停史者服用反应停史者服用反应停史者服用反应停史者10101010141414142424242442.0042.0042.0042.00早期无服用早期无服用早期无服用早期无服用反应停史者反应停史者反应停史者反应停史者5151515121434214342143421434214852148521485214850.240.240.240.24反应停与短肢畸形回顾性队列研究反应停与短肢畸形回顾性队列研究RR175，AR41.76%，AR%99.43%病例对照研究第40页