线粒体疾病医学知识专题讲座.pptx

线粒体疾病疾病Inheritance of Inheritance of Mitochondrail diseasesMitochondrail diseases1线粒体疾病医学知识专题讲座1/331894年，年，Altmann发觉动物细胞中线粒体发觉动物细胞中线粒体1897年，正式命名为年，正式命名为mitochondrion(线粒体线粒体)1963年年，Nass在在鸡鸡胚胚中中发发觉觉线线粒粒体体中中存存在在DNA，Schatz分离到完整线粒体分离到完整线粒体DNA1981年，测定人年，测定人mtDNADNA序列序列-剑桥序列剑桥序列1987年，年，Wallac提出提出mtDNA突变可引发疾病突变可引发疾病1988年，首次报道年，首次报道mtDNA突变突变线粒体疾病医学知识专题讲座2/33|mtDNAmtDNA结构特点：结构特点：z普通：数百普通：数百mt/mt/细胞细胞z210210个拷贝个拷贝/mtmtz环状双链环状双链DNADNA，外重外重(H)H)，内轻（，内轻（L)L)z16516569bp69bpz3737个基因个基因：2 2rRNArRNA基因；基因；2222tRNAtRNA基因；基因；1313mRNAmRNA基因。（基因。（参图参图）zmtDNAmtDNA无内含子，无内含子，z两个复制起点，两个开启子两个复制起点，两个开启子z无损伤修复系统无损伤修复系统第一节第一节 mtDNAmtDNA结构特点与遗传特征结构特点与遗传特征线粒体疾病医学知识专题讲座3/33Mitochondrial DNA from an oocyte线粒体疾病医学知识专题讲座4/33线粒体疾病医学知识专题讲座5/33线粒体疾病医学知识专题讲座6/33D D环复制环复制线粒体疾病医学知识专题讲座7/33|1.mtDNA1.mtDNA含有半自主性含有半自主性zmtDNA含有两个复制起点，分别起始复制H、L链。z线粒体内含有独立蛋白质表示系统z维持线粒体结构和功效主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶亚单位由核基因编码。线粒体遗传病传递和传递规律线粒体遗传病传递和传递规律线粒体疾病医学知识专题讲座8/33线粒体疾病医学知识专题讲座9/33线粒体半自主性线粒体半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNA413474401110113103ATPase14122|累计877013线粒体疾病医学知识专题讲座10/33|2.2.线粒体基因组所用遗传密码线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不一样和通用密码不一样 核核DNADNA与与mtDNAmtDNA密码子差异密码子差异 密码子密码子 核核DNADNA mtDNA mtDNA UGA UGA 终止终止 色氨酸色氨酸 AGA,AGG AGA,AGG 精氨酸精氨酸 终止终止 AUAAUA 异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸 AAAAAA 赖氨酸赖氨酸 天冬酰胺天冬酰胺CUU,CUC,CUA CUG CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸亮氨酸 苏氨酸苏氨酸线粒体疾病医学知识专题讲座11/33|3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传母系遗传（母系遗传（maternal inheritance），），即母亲将即母亲将mtDNA传递给她儿子和传递给她儿子和女儿，但只有女儿能将其女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。传递给下一代。线粒体疾病医学知识专题讲座12/33线粒体疾病医学知识专题讲座13/33线粒体疾病医学知识专题讲座14/33|4.mtDNA4.mtDNA在细胞分裂中要经历复制与分离在细胞分裂中要经历复制与分离|瓶颈现象瓶颈现象genetic bottleneckgenetic bottleneck：卵子发生卵子发生过程中只有少许线粒体过程中只有少许线粒体DNADNA被传递给子代被传递给子代细胞现象。细胞现象。卵母细胞（卵母细胞（1010万）万）成熟卵母细胞（成熟卵母细胞（1010个个）胚胎前期细胞（胚胎前期细胞（1 1万）万）丢丢 10 10万万101000遗传瓶颈遗传瓶颈，突变，突变 遗传遗传可见，可见，mtmt病有时不完全符合母系遗传方式病有时不完全符合母系遗传方式线粒体疾病医学知识专题讲座15/33线粒体疾病医学知识专题讲座16/33线粒体疾病医学知识专题讲座17/33线粒体疾病医学知识专题讲座18/335.5.mtDNAmtDNA含有阈值效应特征含有阈值效应特征|同质性同质性homoplasmy一个细胞或组织中全部线一个细胞或组织中全部线粒体含有相同基因组，或都是野生型序列，粒体含有相同基因组，或都是野生型序列，或都是携带一个基因突变序列。或都是携带一个基因突变序列。|异质性异质性heteroplasmy一个细胞或组织现有突一个细胞或组织现有突变型，又含有野生型线粒体基因组。变型，又含有野生型线粒体基因组。|mtDNA突变能够影响线粒体氧化磷酸化功效，突变能够影响线粒体氧化磷酸化功效，引发引发ATP合成障碍，造成疾病发生，但实际合成障碍，造成疾病发生，但实际上基因型和表现型关系并非如此简单。上基因型和表现型关系并非如此简单。突变突变型型mtDNA表示受细胞中线粒体异质性水平以表示受细胞中线粒体异质性水平以及组织器官维持正常功效所需最低能量影响，及组织器官维持正常功效所需最低能量影响，可产生不一样外显率和表现度。可产生不一样外显率和表现度。线粒体疾病医学知识专题讲座19/33|线粒体病发病有一阈值，只有当异线粒体病发病有一阈值，只有当异常常mtDNAmtDNA超出阈值时才发病。女性携超出阈值时才发病。女性携带者细胞内突变带者细胞内突变mtDNAmtDNA未到达阈值或未到达阈值或在某种程度上受核影响而未发病，在某种程度上受核影响而未发病，但仍能够经过但仍能够经过mtDNAmtDNA突变体向下代传突变体向下代传递。递。线粒体疾病医学知识专题讲座20/33|异质性和复制分离使相同核基因型细胞或个体如同卵双生子，可含有不一样细胞质基因型，从而含有不一样表型。线粒体疾病医学知识专题讲座21/336.mtDNA6.mtDNA突变率极高突变率极高|mtDNA突变率比核DNA高1020倍。|mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内某一主要功效区域。|mtDNA是裸露分子，不与组蛋白结合。|mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生超氧离子和电子传递产生羟自由基中，极易受氧化损伤。|mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效DNA损伤修复能力。线粒体疾病医学知识专题讲座22/33|Lerber遗传性视神经病(Lerbers hereditary optic neuropathy,LHON)（MIM535000)|症状：早期视物含糊，视神经和视网膜神经元退化，几月后失明。伴震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。|主因：视神经坏死。|遗传特点：编码mt蛋白质基因错义突变。第二节第二节 mtmt遗传病临床症状与基遗传病临床症状与基因突变因突变线粒体疾病医学知识专题讲座23/33|德国医生：Theodor Leber(1840-1917)线粒体疾病医学知识专题讲座24/33线粒体疾病医学知识专题讲座25/33线粒体疾病医学知识专题讲座26/33I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遗传性视神经病家系之一遗传性视神经病家系之一线粒体疾病医学知识专题讲座27/33LeberLeber遗传性视神经病家系之二遗传性视神经病家系之二线粒体疾病医学知识专题讲座28/33LeberLeber遗传性视神经病家系之三遗传性视神经病家系之三线粒体疾病医学知识专题讲座29/33LeberLeber遗传性视神经病家系之四遗传性视神经病家系之四线粒体疾病医学知识专题讲座30/33|总结：各mt遗传病特征：肌病，心肌病，痴呆，突发性肌阵挛，耳聋，失明，贫血，糖尿病和大脑供血异常（休克）线粒体疾病医学知识专题讲座31/33掌握|mtDNA遗传特征线粒体疾病医学知识专题讲座32/33线粒体疾病医学知识专题讲座33/33