肿瘤靶向治疗专题宣讲.pptx

生物治疗新热点生物治疗新热点生物治疗新热点生物治疗新热点肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗肿瘤靶向治疗专题宣讲第1页肿瘤治疗发展趋势肿瘤治疗发展趋势多学科综合治疗；生物治疗成为必要伎俩之一；靶向治疗成为生物治疗新热点。肿瘤靶向治疗专题宣讲第2页分子靶向治疗分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy)利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上差异,采取封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定靶点,特异性地抑制肿瘤细胞生长,促使肿瘤细胞凋亡。肿瘤靶向治疗专题宣讲第3页分子靶向治疗分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy)是指“针对参加肿瘤发生发展过程细胞信号传导和其它生物学路径治疗伎俩”;其作用靶点能够是细胞表面生长因子受体或细胞内信号传导通道中主要酶或蛋白质;广义分子靶点则包含参加肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程、从DNA到蛋白酶水平任何亚细胞分子。肿瘤靶向治疗专题宣讲第4页肿瘤研究深入肿瘤研究深入肿瘤细胞信号传导路径肿瘤细胞内部癌基因和抑癌基因相互作用肿瘤微环境改变影响肿瘤靶向治疗专题宣讲第5页影响癌细胞生存原因影响癌细胞生存原因癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。癌细胞增殖或死亡是否又受诸如DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。干细胞类似特征癌细胞亚群在开启肿瘤发生过程中可能起关键作用。肿瘤靶向治疗专题宣讲第6页理想靶向肿瘤候选药理想靶向肿瘤候选药能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入肿瘤组织内部；无免疫障碍；肿瘤靶向治疗专题宣讲第7页分子靶向治疗靶点分子靶向治疗靶点细胞受体信号转导细胞周期血管生成肿瘤靶向治疗专题宣讲第8页分子靶向药品分类分子靶向药品分类 按药品分子大小分类：按药品分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类、大分子单克隆抗体类 作用机理：作用机理：药品作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯2、小分子化合物类、小分子化合物类 作用机理：作用机理：药品作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯肿瘤靶向治疗专题宣讲第9页分子靶向药品分类分子靶向药品分类 按药品作用靶点和性质分类：按药品作用靶点和性质分类：1.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva2.抗EGFR单抗：Erbitux3.抗HER-2单抗：Herceptin4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec5.血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin6.抗 CD20单抗：Mebthera7.IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW5418.mTOR激酶抑制剂：CCI-7799.泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib10.其它肿瘤靶向治疗专题宣讲第10页分子靶向药品特点分子靶向药品特点含有非细胞毒性和靶向性；含有调整作用和细胞稳定性作用；临床研究中不一定非到达剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；毒性作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药品有很大区分；与常规治疗（化疗、放疗）适用有更加好效果等等。肿瘤靶向治疗专题宣讲第11页分子靶向药品临床应用分子靶向药品临床应用1.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂2.抗EGFR单抗3.抗HER-2单抗4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂5.血管内皮生长因子受体抑制剂6.抗 CD20单抗7.泛素-蛋白酶体抑制剂肿瘤靶向治疗专题宣讲第12页小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抑制剂作用机制作用机制：竞争性结合于细胞表面EGFR-TK催化区域Mg-ATP结 合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏 制细胞异常增生和转移。临床疗效临床疗效：Iressa：适合用于铂类、泰素帝等化疗失败NSCLC。客观缓解率 12-18%维持有效时间 3.2个月 中位生存时间 6.5-7.6个月 Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。中位生存期 6.7个月副作用副作用：Iressa皮疹、腹泻、间质性肺病肿瘤靶向治疗专题宣讲第13页表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR）ErbB 家族组员之一。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区组成，经过细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-和 HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合造成细胞内区自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包含 Src2、GRB2、SH3和 SOS）激活。由上述受体配体复合物介导下游信号造成不一样信号通路激活。肿瘤靶向治疗专题宣讲第14页抗抗EGFR单抗单抗（Erbitux）作用机制作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体结合，阻 止对应酪氨酸激酶磷酸化后信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子活性。临床疗效临床疗效：适用转移性大肠癌。1.与依立替康适用治疗其它化疗失败晚期大肠癌，肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1个月。2.依立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。副作用副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。肿瘤靶向治疗专题宣讲第15页抗抗HER-2单抗单抗（Herceptin）作用机制作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表示下调；在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖 细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子生成，阻断肿瘤内血管组织生长。临床疗效临床疗效：适用转移性乳腺癌。单药治疗化疗失败转移性乳腺癌，肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 9.1个月，中位存活期 13个月，中位疾病进展时间 3.1个月，中位治疗失败时间 2.4个月。副作用副作用：心脏毒性。肿瘤靶向治疗专题宣讲第16页 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制（Glivec）作用机制作用机制：特异性抑制V-ab1表示及bcr-ab1细胞增殖；是PDGF-R和SCF受体c-Kit强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导生化反应。临床疗效临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤。83例干扰素耐药/不耐药CML 慢性期患者观察 140mg，d1 治疗全部73例取得完全血液学缓解 300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解副作用：副作用：皮疹、腹泻。肿瘤靶向治疗专题宣讲第17页血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin）作用机制作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。临床疗效临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。与化疗药品适用，增强化疗效果。中位生存期 20.3个月（与单纯化疗组比较提升4.7个月）中位无进展生存期 10.6个月（与单纯化疗组比较提升4.2个月）总反应率 45%（与单纯化疗组比较提升10%）副作用副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。肿瘤靶向治疗专题宣讲第18页 抗抗 CD20单抗单抗(Mebthera)作用机制作用机制：激活补体介导溶解及参加抗体依赖细胞 介导细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性 B淋巴瘤细胞；增加化疗药品，如CDDP、VP-16细胞毒作用并诱导凋亡。临床疗效临床疗效：适用难治/复发滤泡型B细胞NHL，弥漫 性大B细胞型NHL。单药治疗37例屡次化疗后复发CD20阳性滤泡型B细 胞NHL，17例（46%）缓解，17例平均缓解期为10.2 个月，其中5例超出20个月。副作用副作用：过敏反应。肿瘤靶向治疗专题宣讲第19页 泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂（Bortezomib)作用机制作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生 长作用。临床疗效临床疗效：适用难治/复发多发性骨髓瘤。单药治疗202例化疗无效多发性骨髓瘤，28%对治疗有反应，中位有效时间 365天。副作用副作用：疲劳、恶性、腹泻。肿瘤靶向治疗专题宣讲第20页分子靶向药品发展方向分子靶向药品发展方向多靶点联合阻断多靶点联合阻断药品靶点疾病疗效AvastinTarcevaVEGFEGFR晚期肾透明细胞癌57例中，25%PR，15%MR，47%SD，12%PDSU11248VEGF-RPDGF-R转移性肾细胞癌63例中，33%PR，37%病情稳定超出3个月；TTP 8.3个月RituximabThalidomideCD20VEGFCHOP化疗失败套细胞淋巴瘤16例中，有效率81%，31%CR。中位TTP20个月ZD6474VEGFEGFR晚期NSCLC与紫杉醇适用，PFS为18.7周（vs12周）肿瘤靶向治疗专题宣讲第21页分子靶向药品与非小细胞肺癌分子靶向药品与非小细胞肺癌 EGFR家族抑制剂 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa)Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva)EGFR家族单克隆抗体Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtuzumab(商品名Herceptin,赫赛汀)肿瘤靶向治疗专题宣讲第22页分子靶向药品与非小细胞肺癌分子靶向药品与非小细胞肺癌抗血管生成药品基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂Marismatat(BB-2516,TA-2516)Prinomastat(AG-3340)VEGF抑制剂 Bevacizumab(商品名Avastin)ZD-6474内皮抑制素(Endostatin)其它抗血管生成药品沙利度胺(thalidomide,反应停)肿瘤靶向治疗专题宣讲第23页分子靶向药品与非小细胞肺癌分子靶向药品与非小细胞肺癌选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆)法尼基转移酶抑制剂(FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)反义寡核苷酸ISIS-3521肿瘤靶向治疗专题宣讲第24页EGFR家族抑制剂家族抑制剂表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包含EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。EGFR被激活后可造成细胞增殖和血管生成,并经过信号传导使细胞生长失控。在NSCLC中,有40%80%患者表现为EGFR高表示,同时还有EGFR家族其它组员和不一样配体程度不一表示。肿瘤靶向治疗专题宣讲第25页EGFR在人类癌症中所饰演角色EGFR 调整肿瘤细胞细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤转移相关。特定配体（如表皮生长因子/EGF、a转化生长因子/TGF-a）与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。许多人类癌症癌细胞表面表示EGFR。阻断EGFR 可能抑制EGFR表示阳性肿瘤生长或进展。正常细胞表面也存在正常细胞表面也存在EGFREGFR表示。表示。肿瘤靶向治疗专题宣讲第26页肿瘤靶向治疗专题宣讲第27页EGFR 在特定人类癌症中表示情况在特定人类癌症中表示情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文件肿瘤 EGFR 表示百分比肿瘤类型肿瘤靶向治疗专题宣讲第28页肿瘤靶向治疗专题宣讲第29页肿瘤靶向治疗专题宣讲第30页肿瘤靶向治疗专题宣讲第31页肿瘤靶向治疗专题宣讲第32页EGFR在肿瘤细胞生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中饰演了主要角色。EGFR在人类肿瘤中有很高表示率，并与预后不良、生存降低和/或转移增加相关。EGFR 阻断剂作用原理是：EGFR 总结阻断磷酸化和信号传导造成各种抗肿瘤机制 增强放化疗抗肿瘤效应肿瘤靶向治疗专题宣讲第33页EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂肿瘤靶向治疗专题宣讲第34页吉非替尼吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)口服选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂年6月率先在日本上市年5月获美国FDA同意上市年2月26日正式在我国上市当前用于铂类和紫杉醇化疗失败晚期NSCLC吉非替尼剂量为225700mg/d均可抑制EGFR-TK肿瘤靶向治疗专题宣讲第35页吉非替尼吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)IDEAL1和IDEAL2临床试验共评价426例化疗失败晚期NSCLC患者比较吉非替尼250与500mg/d差异结果发觉两组间有效终点(包含有效率、疾病控制率、总生存率和症状改进情况)无显著差异,且250mg/d组严重毒副反应较少常见毒副反应是皮疹和腹泻，间质性肺病。肿瘤靶向治疗专题宣讲第36页吉非替尼吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)INTACT1和INTACT2临床试验Iressa联合化疗一线治疗2130例晚期NSCLC患者(分别与GP、PC方案联合)结果显示吉非替尼与化疗适用并不能增加疗效吉非替尼与化疗适用并不能增加疗效化疗和吉非替尼可能作用于相同肿瘤细胞群,所以化疗效果可能掩盖了EGFR抑制剂作用;化疗可能直接或间接地影响EGFR功效和/或表示,可能降低或消除吉非替尼抗肿瘤活性肿瘤靶向治疗专题宣讲第37页吉非替尼吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)ISEL临床试验评定IRESSA延长肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者参加结果显示,吉非替尼与抚慰剂对照并不能延长总人群中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月)但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟人有显著延长生存期作用(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月，=0.01)肿瘤靶向治疗专题宣讲第38页吉非替尼吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)SIGN临床研究gefitinib与docetaxel随机对照二线治疗135例晚期NSCLC,gefitinib与docetaxel有效率分别为15.2%和12.7%,疾病控制率分别为82.6%和63.5%。研究显示两药疗效相同,但gefitinib耐受性更加好。肿瘤靶向治疗专题宣讲第39页吉非替尼吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)吴一龙等报道282例晚期NSCLC患者吉非替尼治疗有效率为22.2%47.7%,疾病控制率为62.6%81.8%。较欧美国家有效率(10.4%11.8%)为高,但与日本疗效(27.5%)相近这种疗效上差异可能与东西方人种差异相关。有报道显示,EGFR基因突变与吉非替尼疗效相关,中国人(台湾)NSCLC中EGFR基因突变率为38%,日本人为32%,而美国人仅为2%10%。肿瘤靶向治疗专题宣讲第40页 Erlotinib(OSI-774,Tarceva）口服选择性EGFR-TK小分子抑制剂NCIC BR.21临床试验一项随机双盲抚慰剂对照期临床研究显示Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期(6.7个月)比抚慰剂组(4.7个月)显著延长,并能显著改进症状,治疗组客观应答率为9%,而抚慰剂组只有1%。基于这个试验结果,美国FDA于年11月同意Erlotinib用于化疗失败晚期NSCLC患者。肿瘤靶向治疗专题宣讲第41页Erlotinib(OSI-774,Tarceva）单药使用Erlotinib 150mg/d治疗铂类化疗失败EGFR表示阳性57例NSCLC患者,客观有效率12.3%,中位生存期8.4个月,1年生存率40%。两项Erlotinib与化疗药适用期临床试验,分别是与卡铂+紫杉醇适用(TALENT)和与顺铂+健择适用(TRIBUTE),结果均显示,Erlotinib与化疗适用并没有延长生存期。主要毒副反应是皮疹和腹泻,推荐剂量是150mg/d。肿瘤靶向治疗专题宣讲第42页Erlotinib(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究对PC方案联合erlotinib或抚慰剂治疗初治晚期NSCLC进行随机对照双盲研究Erlotinib组有效率为21.5%,中位生存期为10.8个月,而抚慰剂组分别为19.3%和10.6个月,两组差异无统计学意义。一样,研究认为erlotinib不能提升PC方案疗效。肿瘤靶向治疗专题宣讲第43页Erlotinib(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究对erlotinib组274例进行回顾性基因分析显示:EGFR突变率13%,其生存期优于TRIBUTE组中其它患者(P0.001);在erlotinib联合化疗组中,EGFR突变者有效率高(P0.05);但对生存期无显著影响(P=0.96);K-ras突变率21%,其生存期显著低于其它接收erlotinib联合化疗者。肿瘤靶向治疗专题宣讲第44页 EGFR家族单克隆抗体家族单克隆抗体肿瘤靶向治疗专题宣讲第45页 Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)EGFRIgG1单克隆抗体直接反抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长耐受性好,最常见毒副反应是皮肤毒性、发烧、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。提议d1负荷量是400mg/m2,之后每七天维持量是250mg/m2。肿瘤靶向治疗专题宣讲第46页Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Kim等期临床研究显示,Cetuximab联合多烯紫杉醇二线治疗化疗复发或耐药EGFR阳性晚期NSCLC患者,有效率为28%,中位生存期7.5个月,这比单用多烯紫杉醇疗效高。另一项随机期试验(LUCAS)对比用和不用Cetuximab联合顺铂+长春瑞宾一线治疗EGFR阳性b/期NSCLC患者61例,初步结果显示,Cetuximab联合化疗组有效率更高(53.3%对32.2%),而化疗毒副反应并没有增加。肿瘤靶向治疗专题宣讲第47页 Transtuzumab(Herceptin,赫赛汀)人源化抗HER2/neu单克隆抗体与肿瘤细胞HER2/neu高度特异性结合,阻断细胞内生长信号传导,抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞肿瘤靶向治疗专题宣讲第48页Transtuzumab(Herceptin,赫赛汀)两项大型随机期临床试验,比较用与不用Herceptin联合化疗治疗b/期HER2/neu阳性NSCLC患者差异结果两个试验结论相同,Herceptin不加重化疗毒副反应,但也没有提升化疗疗效，但试验中，HER2/neu3+患者对Herceptin反应很好。提醒Herceptin可能对NSCLC中这一少见类型效果更加好Herceptin对晚期NSCLC患者作用还需要深入期试验证实。肿瘤靶向治疗专题宣讲第49页 抗血管生成药品抗血管生成药品血管生成对大多数实体瘤生长扩张是至关主要,一些特殊细胞产物和因子能够促进血管生成,抑制血管生成是控制肿瘤生长一个主要靶向治疗方法。抗血管生成药品是由各种不一样作用机制组成一大类药品,能够破坏或抑制肿瘤新生血管生成阻止肿瘤生长和转移。肿瘤靶向治疗专题宣讲第50页肿瘤靶向治疗专题宣讲第51页肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论1971年,Dr.Folkman等提出可经过阻断肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长,预防肿瘤转移。基于肿瘤血管生成机理,抑制肿瘤血管生成策略包含:(1)利用小分子药品和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖!迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡;(2)利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递;(3)利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表示。肿瘤靶向治疗专题宣讲第52页肿瘤生长与血管生成机制肿瘤生长与血管生成机制(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)第一步：直径大于第一步：直径大于12 mm3肿瘤释肿瘤释放放VEGF及招募及招募 bFGF因子开启肿瘤因子开启肿瘤血管生成步骤。血管生成步骤。第二步：第二步：VEGF及及bFGF刺激毛细血管内刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。血管供给肿瘤所需营养物质。第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成肿瘤血管。皮细胞，抑制正在形成肿瘤血管。第四步：在内皮细胞表面能够识第四步：在内皮细胞表面能够识别血管内皮抑制素特异性受体诱导别血管内皮抑制素特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。毛细内皮细胞死亡。第五步：携带营养新形成血管被破第五步：携带营养新形成血管被破坏。坏。第六步：因为缺乏营养供给，肿瘤细胞第六步：因为缺乏营养供给，肿瘤细胞死亡。死亡。图图 Folkman教授理论及血管内皮抑制素（教授理论及血管内皮抑制素（Endostatin）作用机理）作用机理肿瘤靶向治疗专题宣讲第53页肿肿 瘤瘤 血血 管管 生生 成成肿瘤肿瘤4.肿瘤新生血管形成肿瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子分泌血管形成因子3.内皮细胞增生迁移内皮细胞增生迁移2.对细胞外基质产生对细胞外基质产生蛋白降解作用蛋白降解作用毛细血管出芽毛细血管出芽肿瘤靶向治疗专题宣讲第54页基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂MMP(Matrix metalloproteinase)是一类锌依赖性内肽酶,均可降解一个或几个细胞外基质成份,在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥主要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是两个人工合成选择性MMPI,在以往用于NSCLC临床研究中,均因疗效不必定且毒副反应大而结束试验。当前正在NSCLC临床试验MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能竞争性抑制VEGF与VEGFR结合。肿瘤靶向治疗专题宣讲第55页VEGF抑制剂抑制剂药品作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路传导；二是采取小小分子化合物在细胞内阻断分子化合物在细胞内阻断该关键通路酪氨酸激酶，到达抑制和阻断信号通路目标。肿瘤靶向治疗专题宣讲第56页VEGF抑制剂抑制剂VEGF和VEGFR是内皮细胞增殖、新生血管形成及血管渗透性等过程中最主要分子。VEGF有5个异构体,VEGF可与VEGFR1、2结合而开启血管生成。肺癌中VEGF表示率约40%50%,其表示与不良预后相关。VEGFR表示也与肿瘤预后相关。肿瘤靶向治疗专题宣讲第57页 Bevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)人源化鼠抗VEGF单克隆抗体其常见毒副反应是高血压、血栓形成、蛋白尿(偶见肾病综合征)和鼻衄。期试验中,用bevacizumab联合卡铂+紫杉醇化疗治疗99例转移性NSCLC,比单用化疗显著延长了疾病进展时间延长了疾病进展时间(TTP)(分别是7.4和4.2个月),提升了有效率提升了有效率(31.5%和18.8%),并适当延延长了生存期长了生存期(17.7个月和14.9个月),尤其在非鳞癌病理类型中效果更加好。当前关于Bevacizumab用于NSCLC深入研究仍在进行中。肿瘤靶向治疗专题宣讲第58页Bevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(1)随机对比PC与PCB方案一线治疗晚期NSCLC病例选择标准包含非鳞癌、初治NSCLC、PS0-1、无脑转移者患者随机接收PC方案或PCB方案(PC+bevacizumab)治疗共随机878例,PC方案和PCB方案有效率分别为10%和27.7%(P0.0001)肿瘤靶向治疗专题宣讲第59页Bevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(2)男性有效率分别为12.2%和23.5%(P=0.006);女性分别为7.4%和31.7%(P0.0001);PC方案和PCB方案中位PFS分别为4.5个月和6.4个月(P0.0001),中位生存期分别为10.2个月和12.5个月(P=0.0075),1年生存率分别为43.7%和51.9%,PCB方案均优于PC方案。分层分析显示总生存期方面男性接收PCB方案更能获益HR0.69(P=01.003)。肿瘤靶向治疗专题宣讲第60页Bevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(3)PC和PCB方案4级粒细胞降低分别为16.4%和24%(P=0.006),4级血小板降低分别为0%和1.4%(P=0.01),3/4级出血分别为0.7%和4.5%(P0.001)。研究显示,与PC方案相比,PCB在非鳞癌治疗中能显著提升生存期,而且毒性可耐受。肿瘤靶向治疗专题宣讲第61页 ZD-6474口服VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR-TK一样有抑制作用。临床前研究显示口服ZD-6474可显著抑制各种肿瘤细胞生长,包含NSCLC。期临床试验显示,ZD-6474耐受性好,MTD为300mg/d。当前正在进行NSCLC,SCLC和骨髓瘤期临床试验。肿瘤靶向治疗专题宣讲第62页ZD-6474Natale等一项研究中,病例选择包含一线或二线含DDP方案治疗后进展者,患者随机接收ZD6474300mg(83例)或gefitinib250mg(85例)治疗,中位TTP分别为11.9周和8.1周(P=0.011)。Herbst等进行一项docetaxel或联合ZD6474二线治疗NSCLC随机研究中,127例晚期NSCLC随机分组:docetaxel+抚慰剂、docetaxel+ZD6474 100mg、docetaxel+ZD6474 300mg三组,中位TTP分别为12周、8.7周和17周。肿瘤靶向治疗专题宣讲第63页 内皮抑制素内皮抑制素(Endostatin)能特异性地抑制内皮细胞增殖,抑制肿瘤生长。重组人Endostatin临床研究显示了其在人体中安全性,且对晚期实体瘤有一定疗效。国产rh-Endostatin商品名为YH-16。史鹤玲等报道,YH-16与顺铂+长春瑞宾化疗方案联合应用治疗晚期NSCLC有提升化疗疗效及降低毒副反应发生率作用趋势,能提升患者生活质量,有一定临床应用价值。肿瘤靶向治疗专题宣讲第64页肿瘤靶向治疗专题宣讲第65页肿瘤靶向治疗专题宣讲第66页恩恩 度度 期期 临临 床床 试试 验验NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5抚慰剂抚慰剂(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt全国全国 24 24 个中心。个中心。随机、双盲、抚慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、抚慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治=2=2：1 1试验组：对照组试验组：对照组=2=2：1 1CDDP30mg/m2d1-14肿瘤靶向治疗专题宣讲第67页 恩恩 度度 期期 临临 床床 试试 验验表表9.两组患者疗效比较两组患者疗效比较主要指标主要指标NP恩度恩度NP+抚慰剂P值值总有效率总有效率(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.003复治复治23.98.50.03总临床受益率总临床受益率(%)73.364.00.035初治初治76.565.00.02复治复治65.261.70.68总中位总中位TTP(月月)6.33.60.0000初治初治6.63.70.0000复治复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治初治15.169.770.0000复治复治14.6710.000.01861年生存率（）年生存率（）62.7531.460.0000初治初治64.0831.830.0000复治复治59.4529.870.0186肿瘤靶向治疗专题宣讲第68页总结总结恩度与恩度与NP联合含有协同作用，显著延长患者肿瘤缓联合含有协同作用，显著延长患者肿瘤缓解及生存时间。解及生存时间。恩度不增加化疗不良反应。恩度不增加化疗不良反应。在取得临床受益患者中大多数能伴随肿瘤缓解提升在取得临床受益患者中大多数能伴随肿瘤缓解提升生活质量，比如：缓解肿瘤引发咳嗽，咯血，疼痛生活质量，比如：缓解肿瘤引发咳嗽，咯血，疼痛等。等。患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受情况下尽可能延长使用恩早使用恩度、且在能耐受情况下尽可能延长使用恩度时间。度时间。肿瘤靶向治疗专题宣讲第69页沙利度胺沙利度胺(thalidomide,反应停)能抑制血管内皮生长因子bFGF和VEGF表示，含有抗血管生成作用,、期临床研究证实其在各种肿瘤中有抗肿瘤作用而且毒副作用小。沙利度胺用于晚期NSCLC初步数据证实了其用于NSCLC可行性。正在进行一项期临床试验(ECOG3598),研究b期NSCLC患者,使用或不用沙利度胺联合紫杉醇+卡铂化疗及放疗。肿瘤靶向治疗专题宣讲第70页选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂抑制剂环氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素过程限速酶当前发觉其有两种同工酶:结构型COX-1和诱生型COX-2正常情况下,COX-1在大多数组织中表示,以维持机体生理功效,而COX-2则不表示,在一些病理状态下,如炎症或肿瘤中COX-2表示量快速上升。肿瘤靶向治疗专题宣讲第71页选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂抑制剂 文件报道90%侵袭性肺癌COX-2表示上调。COX-2主要作用包含刺激血管生成、促侵袭、促炎症、抑制免疫反应、抑制凋亡等。COX-2抑制剂包含celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。临床前研究显示celecoxib与化疗药品、放疗有协同作用。肿瘤靶向治疗专题宣讲第72页塞来昔布塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆)选择性COX-2抑制剂在动物试验中,已观察到其能够抑制肺癌细胞生长和转移。一项塞来昔布联合多烯紫杉醇和依立替康治疗晚期NSCLC试验表明,口服塞来昔布(400mg,bid)能够增强化疗药抗癌活性并减轻其毒副反应。最近因发觉COX-2抑制剂可增加心血管事件发生,国内外教授提议,应限制COX-2抑制剂剂量和(或)疗程。肿瘤靶向治疗专题宣讲第73页法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂(Farnesyltransferasinhibitors,FTIs)癌基因产物ras蛋白在活化前需要法尼基转移酶使其法尼基化,才含有促细胞增殖和血管生成作用。有研究表明,K-ras突变在约40%NSCLC中存在,并与其预后相关。FTIs被设计来抑制ras蛋白表示,但它同时能够抑制rhoB蛋白,阻断PI3-kinase/Akt2介导细胞生存通路。肿瘤靶向治疗专题宣讲第74页 Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)第一个被同意用于临床试验FTI体外试验中tipifarnib被证实对75%包含NSCLC在内人类肿瘤有效。在期试验中,推荐剂量为300mg,bid。主要毒副反应是恶心、呕吐、乏力、骨髓抑制和神经毒性在用tipifarnib单药治疗晚期NSCLC期试验中,共有44例患者接收tipifarnib300mg,bid,连服21d,28d为一周期治疗。结果没有客观临床有效率,但有7例患者(16%)稳定大于6个月。中位生存期7.7个月,疾病进展时间2.7个月。肿瘤靶向治疗专题宣讲第75页Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)已被证实对各种有或没有ras突变肿瘤有抑制作用。Adjei在期临床试验第一次成功地证实了证实了FTI单药对实体单药对实体瘤临床作用瘤临床作用。另一项lonafarnib联合紫杉醇期试验表明,紫杉醇不影响lonafarnib药动学性质。推荐剂量为100mg,bid及紫杉醇175mg/m2,每3周1次。该试验中该试验中15例曾治疗过患者里有例曾治疗过患者里有6例部分缓解例部分缓解,包含包含2例曾例曾对紫杉类药品耐药转移性对紫杉类药品耐药转移性NSCLC患者患者。主要毒副作用是乏力、脱发、腹泻、食欲减退、咳嗽和呼吸困难。当前已经开始了lonafarnib联合紫杉醇联合紫杉醇+卡铂一线治疗晚卡铂一线治疗晚期期NSCLC患者患者期临床试验期临床试验,但还没有结论。肿瘤靶向治疗专题宣讲第76页 反义寡核苷酸反义寡核苷酸反义寡核苷酸技术是一项新分子靶向治疗方法。这类药品作用靶点在肿瘤发生主要通路上,以影响肿瘤细胞形成。该通路包含蛋白激酶C(PKC)-a,蛋白激酶A(PKA)-1,H-Ras和C-Raf。肿瘤靶向治疗专题宣讲第77页ISIS-3521直接抑制PKC-A药品在动物肿瘤移植模型临床前研究中,ISIS-3521能抑制PKC-A蛋白表示,并抑制肿瘤细胞生长。期临床研究采取连续静脉给药方法,剂量限制毒性是乏力和血小板降低期试验用ISIS-3521联合卡铂+紫杉醇化疗一线治疗NSCLC患者,即使该药与化疗药之间无显著相互作用,但疗效并不必定。当前正在进行期研究是比较上述方案与单用化疗用于晚期NSCLC疗效。肿瘤靶向治疗专题宣讲第78页靶向治疗存在疑惑靶向治疗存在疑惑同一靶点药品，治疗有效肿瘤却不一样。（EGFR:Iressa、Tarceva、Erbitux)同一靶点药品，治疗同一肿瘤疗效却不一样。（EGFR:Iressa、Tarceva)同一个药品，治疗治疗同一肿瘤有效人群却不一样。（Iressa）EGFR在头颈部肿瘤表示高，为何没有同意治疗这类肿瘤 EGFR靶向药品。EGFR在皮肤、毛囊中表示高，为何皮肤过敏常见，而脱 发罕见？一样作用于EGFR，怎样解释Herceptin疗效与受体表示强度相关，而Tarceva、Iressa则无关。耐药性问题。肿瘤靶向治疗专题宣讲第79页展展 望望了解靶向药品及其治疗分子生物学基础；了解多数实体瘤多靶点、多步骤调控过程特点；了解当前未能解释一切临床现象；深入了解人类支配肿瘤基因。肿瘤治疗必定跨入一个全新时代肿瘤治疗必定跨入一个全新时代肿瘤靶向治疗专题宣讲第80页谢谢 谢谢Thank you肿瘤靶向治疗专题宣讲第81页