肿瘤联合化疗与用药顺序专家讲座.pptx

肿瘤联合化疗与用药次序肿瘤联合化疗与用药次序肿瘤联合化疗与用药次序肿瘤联合化疗与用药次序肿瘤联合化疗与用药顺序第1页 生化原理生化原理 细胞周期增殖动力学细胞周期增殖动力学采取序贯或同时应用采取序贯或同时应用CCSNCCSN和和CCNSNCCNSN药品分别打击细胞周期不一样阶段。药品分别打击细胞周期不一样阶段。依据药品作用于不一样生化过程依据药品作用于不一样生化过程，经过不一样路径对肿瘤细胞大分子，经过不一样路径对肿瘤细胞大分子物质合成不一样阶段加以阻断或抑制，从而到达协同效果物质合成不一样阶段加以阻断或抑制，从而到达协同效果.药代动力学药代动力学依据药品代谢动力学特点合并应用以到达提升疗效、降低毒性目标。依据药品代谢动力学特点合并应用以到达提升疗效、降低毒性目标。抗肿瘤药品联适用药标准抗肿瘤药品联适用药标准肿瘤联合化疗与用药顺序第2页给药次序应遵照标准给药次序应遵照标准11 胡夕春，蔡阳，杨新苗，等.肿瘤化疗用药方法研究进展J.世界临床药品，26（11）：646.细胞动力学标准细胞动力学标准 相互作用标准相互作用标准使用非次序依赖性化疗药品应依据药品局部刺激性大小，刺激性大者先使用非次序依赖性化疗药品应依据药品局部刺激性大小，刺激性大者先用，因为化疗开始时静脉结构稳定性好，药液渗出机会小，对周围组织用，因为化疗开始时静脉结构稳定性好，药液渗出机会小，对周围组织不良刺激也小。不良刺激也小。化疗药品之间发生相互作用时，应注意给药先后次序。化疗药品之间发生相互作用时，应注意给药先后次序。生长较慢实体瘤处于增殖期细胞较少，生长较慢实体瘤处于增殖期细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异期细胞较多，先用周期非特异性药品杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药品；而性药品杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药品；而生长较快肿瘤应先用周期特异性药品大量杀灭处于增殖期细胞，降低肿生长较快肿瘤应先用周期特异性药品大量杀灭处于增殖期细胞，降低肿瘤负荷，然后用周期非特异性药品杀灭残余肿瘤细胞。瘤负荷，然后用周期非特异性药品杀灭残余肿瘤细胞。刺激性标准刺激性标准肿瘤联合化疗与用药顺序第3页次序依赖性化疗方案次序依赖性化疗方案 研究2表明紫杉醇经过细胞色素P450（CYP）酶系代谢，顺铂对CYP信 使核糖核酸（mRNA）表示有调整作用，可使紫杉醇去除率降低2533，产生更为严重骨髓抑制而且没有显示出更加好抗癌活性，二者联用宜先给予紫杉醇。Koizumi W等3进行了一项比较顺铂和5-FU不一样用药次序对化疗有效性和安全性影响临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但A组患者总体有效率（31.3）、中位总生存期（239d）、疾病进展时间（175d）相对于B组患者13.9、174d、140d更高，而且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。先给予顺铂可能含有更加好抗肿瘤活性。联合破坏联合破坏DNA铂类药品铂类药品紫杉醇紫杉醇+顺铂（顺铂（紫杉醇紫杉醇顺铂顺铂）顺铂顺铂+5-FU （顺铂（顺铂 5-FU）2 Francis YW，Lam CY，Chan J，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ.J Oncol PharmPract，1997，3（2）：76.3 Koizumi W，Kurihara M，Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol，12（3）：557.肿瘤联合化疗与用药顺序第4页吉西他滨可抑制顺铂引发DNA损伤修复、增加双链断裂和顺铂-DNA复合物形成，而且先给予吉西他滨不良反应发生率也较低。一项期临床试验中4，研究者认为先给予顺铂，伊立替康活性代谢产物SN-38去除率增加，严重恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞降低发生率较低，化疗有效率高。吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂 （吉西他滨（吉西他滨顺铂顺铂）伊立替康伊立替康+顺铂顺铂 （顺铂（顺铂伊立替康）伊立替康）4 Han JY，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ.Cancer，106（4）：873.肿瘤联合化疗与用药顺序第5页若先给予紫杉醇，多柔比星药-时曲线下面积（AUC）增加，去除率降低，中性粒细胞降低，口腔炎发生率更高，甚至可能增加心脏不良反应。联合作用于联合作用于DNA及及RNA蒽醌类抗癌药品蒽醌类抗癌药品紫杉醇紫杉醇+多柔比星（多柔比星多柔比星（多柔比星紫杉醇）紫杉醇）长春新碱长春新碱+多柔比星（多柔比星多柔比星（多柔比星紫杉醇）紫杉醇）多柔比星能够激活p53基因，使细胞周期阻滞在G2期，而长春新碱作用在有丝分裂M期，而且细胞周期阻滞造成长春新碱拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。所以在环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）、环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱（CAV）等化疗方案中二者可能不应在同一天给药。肿瘤联合化疗与用药顺序第6页Razek A等5对长春新碱和环磷酰胺联适用药时给药次序和间隔进行了体外研究，结果表明同时给药并没有显示出相加作用；伴随给药时间间隔延长，相加作用出现，先给予长春新碱可能含有更加好抗肿瘤活性。研究者认为首先长春新碱含有同时化作用，使细胞停滞在M期，约68h后细胞同时进入G1期，此时用环磷酰胺可增效；另首先长春新碱可能增加肿瘤细胞通透性，提升细胞内环磷酰胺浓度，产生更强抗肿瘤作用。长春新碱长春新碱+环磷酰胺环磷酰胺（长春新碱（长春新碱环磷酰胺）环磷酰胺）5 Razek A，Vietti T，Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivoJ.Cancer Res，1974，34（8）：1857.肿瘤联合化疗与用药顺序第7页 该方案给药方法为先给予伊立替康，亚叶酸钙在伊立替康输注后马上给予，二者滴注时间相同，均在化疗第1天给药，之后再给予5-FU。Falcone A等6对33例结直肠癌患者进行研究表明，先给予伊立替康，伊立替康中间体SN-38AUC较之相反次序下降40.1（P0.05），不良反应发生率降低，患者耐受性增加。联合胸腺嘧啶合成酶抑制剂联合胸腺嘧啶合成酶抑制剂5-FUFOLFIRI方案方案（伊立替康（伊立替康亚叶酸钙亚叶酸钙 5-FU）6 Falcone A，Paolo AD，Masi G，et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patientsJ.J Clin Oncol，19（15）：3456.肿瘤联合化疗与用药顺序第8页 MTX能增加TS与FdUMP、N5，N10-亚甲基四氢叶酸不可逆结合，增强5-FU抗肿瘤活性，而且MTX能抑制嘌呤代谢，致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）增加，并使5-FU转化为活性代谢产物5-氟尿嘧啶三磷酸（5-FUTP）和5-FdUMP量增加7。先用MTX，46h后再用5-FU则可产生协同作用；但在头颈部恶性肿瘤8中却未发觉这种协同作用。提醒对于不一样肿瘤，化疗方案用药次序可能不一样。甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）+5-FU （用药次序研究不一致（用药次序研究不一致）7 Bertino JR，Sawicki WL，Lindquist CA，et al.Schedule-dependent antitumor effects of methotrexate and5-fluorouracilJ.Cancer Res，1977，37（1）：327.8 Browman GP，Levine MN，Goodyear MD，et al.Methotrexate/fluorouracil scheduling influences normal tissue toxicity but not antitumor effects in patients with squamous cell head and neck cancer：results from a randomized trialJ.J Clin Oncol，1988，6（6）：963MTX。亚叶酸钙是叶酸在体内活化形式，MTX作为一个叶酸还原酶抑制剂，主要经过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时若先给予亚叶酸钙会使MTX抗肿瘤作用降低，故应先给予MTX。甲氨蝶呤甲氨蝶呤+亚叶酸钙亚叶酸钙 （甲氨蝶呤（甲氨蝶呤亚叶酸钙亚叶酸钙）肿瘤联合化疗与用药顺序第9页药品说明书中提及用药次序药品说明书中提及用药次序培美曲塞培美曲塞+顺铂（培美曲塞顺铂（培美曲塞30min后后顺铂）顺铂）多柔比星多柔比星+环磷酰胺环磷酰胺+多西他赛（多柔比星及环磷酰胺多西他赛（多柔比星及环磷酰胺1h后后多西他赛）多西他赛）多西他赛多西他赛+曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗第1次用药后1d 多西他赛；假如对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后。长春新碱长春新碱+甲氨蝶呤（长春新碱甲氨蝶呤（长春新碱甲氨蝶呤）甲氨蝶呤）长春新碱能够阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提升细胞内浓度。肿瘤联合化疗与用药顺序第10页长春新碱长春新碱+L-天冬酰胺酶（长春新碱天冬酰胺酶（长春新碱1224h后后 L-天冬酰胺酶）天冬酰胺酶）联用增强神经系统及血液系统障碍，为将毒性控制到最小MTX+L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶同时给药可造成减效；如用L-天冬酰胺酶10d后或于MTX用药24h内给予L-天冬酰胺酶，则可增效并降低对胃肠道和骨髓毒副作用。药品说明书中提及用药次序药品说明书中提及用药次序奥沙利铂奥沙利铂+5-FU联用时联用时 （奥沙利铂（奥沙利铂 5-FU）肿瘤联合化疗与用药顺序第11页次序非依赖性化疗方案次序非依赖性化疗方案卡铂与紫杉醇二者联用时改变给药次序并不影响卡铂与紫杉醇二者联用时改变给药次序并不影响化疗疗效和毒性。化疗疗效和毒性。多西他赛与表柔比星以及吉西他滨、伊立替康与多西他赛与表柔比星以及吉西他滨、伊立替康与奥沙利铂等联适用药亦末发觉次序依赖性。奥沙利铂等联适用药亦末发觉次序依赖性。肿瘤联合化疗与用药顺序第12页存在问题存在问题时辰药理学研究发觉机体对药品耐受性或疗效随日时辰药理学研究发觉机体对药品耐受性或疗效随日周期节律改变而波动，但时辰化疗在临床上应用尚周期节律改变而波动，但时辰化疗在临床上应用尚缺乏可操作性。多数研究仍停留在临床前研究阶段，缺乏可操作性。多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于深入开展临床研究。有待于深入开展临床研究。相同给药次序在不一样疾病或不一样细胞株中作用也不尽相同给药次序在不一样疾病或不一样细胞株中作用也不尽相同，可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作相同，可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作用，所以仍存在个体化问题。用，所以仍存在个体化问题。肿瘤联合化疗与用药顺序第13页肿瘤联合化疗与用药顺序第14页参考文件参考文件1 胡夕春，蔡阳，杨新苗，等.肿瘤化疗用药方法研究进展J.世界临床药品,26(11):646.2 Francis YW,Lam CY,Chan J,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ.J Oncol Pharm Pract,1997,3(2):76.3 Koizumi W,Kurihara M,Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol,12(3):557.4 Han JY，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ.Cancer,106(4):873.5 Razek A,Vietti T,Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivoJ.Cancer Res,1974,34(8):1857.6 Falcone A,Paolo AD,Masi G,et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patientsJ.J Clin Oncol,19(15):3456.7 Bertino JR,Sawicki WL,Lindquist CA,et al.Schedule-dependent antitumor effects of methotrexate and5-fluorouracilJ.Cancer Res,1977,37(1):3278 Browman GP,Levine MN,Goodyear MD,et al.Methotrexate/fluorouracil scheduling influences normal tissue toxicity but not antitumor effects in patients with squamous cell head and neck cancer:results from a randomized trialJ.J Clin Oncol,1988,6(6):963肿瘤联合化疗与用药顺序第15页肿瘤联合化疗与用药顺序第16页