胃肠癌的新辅助化疗专家讲座.pptx

胃肠癌手术与新辅助化疗新模式胃肠癌手术与新辅助化疗新模式 胃肠癌的新辅助化疗第1页概述结直肠癌肝转移术前治疗新模式结直肠癌肝转移术前治疗新模式胃癌新辅助化疗新模式胃癌新辅助化疗新模式胃肠癌的新辅助化疗第2页结直肠癌肝转移术前治疗新模式结直肠癌肝转移术前治疗新模式胃肠癌的新辅助化疗第3页胃肠癌的新辅助化疗第4页胃肠癌的新辅助化疗第5页胃肠癌的新辅助化疗第6页最新观点最新观点u首选药品治疗继而手术治疗，即药品治疗先于包含原发灶首选药品治疗继而手术治疗，即药品治疗先于包含原发灶或转移灶切除或转移灶切除方方 法法u采取高级别循证医学证据，结合临床经验教训充分论证采取高级别循证医学证据，结合临床经验教训充分论证药品治疗优势药品治疗优势目目 u重视结直肠癌治疗进展，更新观念，达成共识！重视结直肠癌治疗进展，更新观念，达成共识！胃肠癌的新辅助化疗第7页结直肠癌肝转移综合治疗结直肠癌肝转移综合治疗u异时性肝转移综合治疗异时性肝转移综合治疗u同时性肝转移综合治疗同时性肝转移综合治疗1.有梗阻、出血或穿孔同时性肝转移有梗阻、出血或穿孔同时性肝转移2.无梗阻、出血或穿孔同时性肝转移无梗阻、出血或穿孔同时性肝转移胃肠癌的新辅助化疗第8页EORTCphaseIIIstudy40983研究设计研究设计RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 cycles(3months)6 cycles(3 months)v364 例例潜在可切除肝转移潜在可切除肝转移潜在可切除肝转移潜在可切除肝转移 (metachronous or(metachronous or synchronous)synchronous)，4 4个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移胃肠癌的新辅助化疗第9页EORTC Study 40983mobidityHepaticfailureBiliaryfistulableedingmotalitychemo24.5%6.4%5.5%2.7%0.9%surgery13.3%1.6%1.6%2.3%1.6%CT S P3-y FPS%42.4 33.2 0.025手术情况手术情况Peri-opCT(N=182)Surgery(N=182)Operated159(87.4)170(93.4)Resected151(83.0)152(83.5)Not resected8(4.3)18(9.9)胃肠癌的新辅助化疗第10页结直肠癌肝转移综合治疗结直肠癌肝转移综合治疗u异时性肝转移综合治疗异时性肝转移综合治疗u同时性肝转移综合治疗同时性肝转移综合治疗1.有梗阻、出血或穿孔同时性肝转移有梗阻、出血或穿孔同时性肝转移2.无梗阻、出血或穿孔同时性肝转移无梗阻、出血或穿孔同时性肝转移手术切除原发灶手术切除原发灶胃肠癌的新辅助化疗第11页结直肠癌肝转移药品治疗结直肠癌肝转移药品治疗无出血、穿孔、梗阻同时性肝转移无出血、穿孔、梗阻同时性肝转移可切除可切除CRCLM-Neo-and adjuvant可能切除可能切除CRCLM-neo-adjuvant不可切除不可切除-Conversion chemotherapy胃肠癌的新辅助化疗第12页结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy可切除可切除CRCLM 各位既往必给予患者辅助化疗，且六个月左右，但判效只各位既往必给予患者辅助化疗，且六个月左右，但判效只能等患者是否复发转移，常需要能等患者是否复发转移，常需要1-2年，甚至更长。年，甚至更长。术前化疗，短期判效，可短至术前化疗，短期判效，可短至1-2周，最长周，最长6周周高效率、高效率、准确！个体化！（在体药敏）准确！个体化！（在体药敏）循证医学证据：延长循证医学证据：延长DFS！胃肠癌的新辅助化疗第13页结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy可切除可切除CRCLM 充分评定原发灶和转移灶负荷以及对患者生活质量和生存充分评定原发灶和转移灶负荷以及对患者生活质量和生存相关性相关性 能否同时切除原发灶和转移灶能否同时切除原发灶和转移灶 患者意愿患者意愿 多学科协作！多学科协作！重中之重！重中之重！胃肠癌的新辅助化疗第14页结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy可能切除可能切除CRCLM 创造一切机会使之成为能够切除创造一切机会使之成为能够切除CRCLM 术前化疗主要作用！术前化疗主要作用！注意先手术可能带来不良影响！注意先手术可能带来不良影响！胃肠癌的新辅助化疗第15页结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy不能切除不能切除CRCLM先手术影响，先手术影响，转化性术前药品治疗转化性术前药品治疗 创造一切机会使之成为能够切除创造一切机会使之成为能够切除CRCLM同时手术或异时手术合理安排同时手术或异时手术合理安排胃肠癌的新辅助化疗第16页结直肠癌肝转移数目、大小、结直肠癌肝转移数目、大小、CEACEA水平影响药品治疗疗水平影响药品治疗疗效，包含客观有效率以及病理完全缓解率效，包含客观有效率以及病理完全缓解率Blazer et al.JCO 原发灶预防性切除，会使肝转移灶深入增多增大，药原发灶预防性切除，会使肝转移灶深入增多增大，药品治疗疗效降低，完全错失手术切除机会！品治疗疗效降低，完全错失手术切除机会！胃肠癌的新辅助化疗第17页Randomized multicenter study of cetuximab plus FOLFOX or cetuximab plus FOLFIRI in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases(CELIM study)G.Folprecht,1 T.Gruenberger,2 J.T.et alPatientswithnon-resectablecolorectallivermetastasesNoextrahepaticdisease胃肠癌的新辅助化疗第18页Efficacy:ConfirmedResponseFOLFOX6+FOLFIRI+Allcetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106CR/PR68%57%62%95%CI54-80%42-70%52-72%SD28%30%29%PD4%13%8%Responses confirmed by 2nd CT scan according to RECIST or by resectionChisquaretestforcomparisonbetweenFOLFOX6+CetvsFOLFIRI+Cetwouldbe0.23KRASKRASEGFREGFRwild-typeMutantIHC+IHC-n=67n=28n=77n=29CR/PR70%43%60%69%95%CI58-81%24-63%48-71%49-85%胃肠癌的新辅助化疗第19页ResectionsFOLFOX6+FOLFIRI+Allcetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106R0resections38%30%34%R1-resect/Resect+RFA2%8%5%RFA9%6%8%R0/R1resect./RFA49%43%46%Technically5liverKRASnon-resectablemetastaseswild-typen=57n=48n=67R0resections28%40%33%ComparisonofR0resectionsbetweenstratatechnicallynon-resectableand5livermets:p=0.14胃肠癌的新辅助化疗第20页BlindedsurgicalreviewBlindedsurgicalreviewperformedforCT/MRIatbaselineandat4monthsSSSSSCT/MRI scansRCT scans were evaluated without knowing when the scan was taken(before or after chemotherapy)and without clinical data 胃肠癌的新辅助化疗第21页SurgicalreviewResectabilitywasassumedif50%ofsurgeonsvotedforresectionChangeinresectability(baseline16weeks):-Reviewed(baselineand16weeks)75pts.-non-resectable resectable:32%-unchanged:61%-resectable non-resectable:6%净效应净效应:19/75 pts(25%)从从non-resectable转化为转化为resectable p=0.021胃肠癌的新辅助化疗第22页一线联合化疗一线联合化疗RR 45-55%一线靶向药品治疗一线靶向药品治疗 RR 能够到达能够到达 59-77%肝转移灶对药品反应更加好肝转移灶对药品反应更加好初治患者耐受性很好初治患者耐受性很好p循证医学已证实：循证医学已证实：首选化疗信心！首选化疗信心！结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择先进行先进行药品治疗优势药品治疗优势胃肠癌的新辅助化疗第23页CRYSTAL和和OPUS研究结果一致：西妥昔单抗研究结果一致：西妥昔单抗+化化疗对于疗对于KRAS野生型野生型mCRC:客观有效率显著增加客观有效率显著增加5937010203040506070CRYSTALOPUS436137%65%FOLFIRIFOLFOXCetuximab+FOLFIRICetuximab+FOLFOX全部患者全部患者不足肝不足肝转移患者移患者有效率有效率(%)不足肝转移患者有效率增加：治愈率增加不足肝转移患者有效率增加：治愈率增加（而患者最初只能接收姑息治疗）（而患者最初只能接收姑息治疗）局限于肝内转移局限于肝内转移KRAS-wt 患者患者接收接收爱必妥治必妥治疗者有效率增加者有效率增加49KRAS mt胃肠癌的新辅助化疗第24页Liver-limited disease PFS and RR in KRAS wild-typeParameterFOLFIRI(n=32)Cetuximab+FOLFIRI(n=35)Hazard/odds ratiop-valueMedian PFS(months)95%CI9.57.411.114.69.1 150.724 0.3211.6350.437Response(%)ORR95%CI50.031.968.177.159.989.63.4561.14010.4720.025aaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testVan Cutsem,Khne in press胃肠癌的新辅助化疗第25页结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶年年ASCO汇报，来自汇报，来自Sloan-Kettering Cancer Center从从-前瞻性数据库中次序搜集前瞻性数据库中次序搜集233例同时性转移例同时性转移CRC，首选化疗，首选化疗（FOLFOX/FOLFIRI/IFL贝伐）贝伐）整个治疗中，整个治疗中，217例（例（93%）不需要切除原发灶，）不需要切除原发灶，16例（例（7%）因梗阻或）因梗阻或穿孔需要紧急干预，其中穿孔需要紧急干预，其中10例（例（4%）非外科干预（支架、放疗）非外科干预（支架、放疗）213例（例（89%）原发灶不需要做任何症状性处理，最终其中）原发灶不需要做任何症状性处理，最终其中47例例（20%）在切除转移灶时选择性切除原发灶，）在切除转移灶时选择性切除原发灶，8例（例（3%）开腹时）开腹时HAI时时切除原发灶切除原发灶COX回归分析紧急干预并未改进回归分析紧急干预并未改进OS结论：原发灶无梗阻、出血者，这些患者首选化疗是标准治疗，而无须结论：原发灶无梗阻、出血者，这些患者首选化疗是标准治疗，而无须对原发灶进行预防性切除对原发灶进行预防性切除G.A.Poultsides,E.L.Servais,L.B.Saltz,et al：ASCO Abstr CRA4030 胃肠癌的新辅助化疗第26页一线联合化疗一线联合化疗RR 45-55%一线靶向药品治疗一线靶向药品治疗 RR 能够到达能够到达 59-77%肝转移灶对药品反应更加好肝转移灶对药品反应更加好初治患者耐受性很好初治患者耐受性很好原发灶对药品也一样敏感原发灶对药品也一样敏感p循证医学已证实：循证医学已证实：首选化疗信心！和确保！首选化疗信心！和确保！结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择先进行先进行药品治疗优势药品治疗优势胃肠癌的新辅助化疗第27页化疗对肝功效以及围手术期并发症影响化疗对肝功效以及围手术期并发症影响结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择优先进行优先进行药品治疗无须要担心药品治疗无须要担心少数疗效差者怎么办？少数疗效差者怎么办？早期（早期（1个周期！）判效：个周期！）判效：PET-CT、MRI胃肠癌的新辅助化疗第28页casesmobidity SinusoidaldistentionNeutrophilinfiltratesteatosisfibrosischemo4538%22（48.8）432519surgery2213.5%3（13.6）22147P-value0.030.005NSNSNScyclesmorbidity%P613/245464/21190.047More than 6 cycles of neoadjuvant systemic chemotherapy increase morbidity significantly Karoui et al.Ann surg.:243:1-7The relation between duration of preoperative chemotherapy and perioperative morbidity胃肠癌的新辅助化疗第29页liver metastasesNot resectableresectablechemotherapy85%15%（450）Patients with metastatic colorectal cancerother locations of metastaseschemotherapy30%（3000）70%Patients with metastatic colorectal cancer5y Survival:5%5 y survival:5%Metastatic colorectal cancer5 y survival:40%12-15%胃肠癌的新辅助化疗第30页总结总结结直肠癌同时性肝转移结直肠癌同时性肝转移 治疗优化选择治疗优化选择先进行药品治疗提供更多手术切除机会先进行药品治疗提供更多手术切除机会部分患者先手术可能增加肿瘤进展、失去转移灶部分患者先手术可能增加肿瘤进展、失去转移灶R0切除风险。切除风险。延长延长DFS，早期判断疗效，为术后化疗提供依据，并防止无须，早期判断疗效，为术后化疗提供依据，并防止无须要损害要损害化疗不增加肠梗阻、出血、穿孔风险，不影响手术合并症，不化疗不增加肠梗阻、出血、穿孔风险，不影响手术合并症，不增加死亡率增加死亡率注意评定原发灶和转移灶负荷和危害，加强多学科协作，整体、注意评定原发灶和转移灶负荷和危害，加强多学科协作，整体、合理安排手术合理安排手术胃肠癌的新辅助化疗第31页胃癌新辅助化疗胃癌新辅助化疗/围手术期化疗围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式局部进展期胃癌治疗新模式!胃肠癌的新辅助化疗第32页可切除胃癌围手术期化疗可切除胃癌围手术期化疗-MAGIC trial胃癌（占胃癌（占85%）或低位食管癌（或低位食管癌（15%）ECF*3cs-手术手术-ECF 3cs单一手术单一手术N=2505Y 38%N=2535Y 23%ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civD.Cuuningham ASCO abs 4001Cunninghametal,NEJMPatients at riskLogrank p-value=0.009Hazard Ratio=0.75(95%CI 0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomization0122436486072149250170253Events TotalCSCSSurvival rate 胃肠癌的新辅助化疗第33页Overall SurvivalPatients at riskLogrank p-value=0.009Hazard Ratio=0.75(95%CI 0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomization0122436486072149250170253Events TotalCSCSSurvival rate 胃肠癌的新辅助化疗第34页Chemo+SurgerySurgeryPatients250253Age6262ToSurgery219(88%)240(95%)PtswithR0resection169(68%)*166(66%)*No pathologic complete responses可切除胃癌围手术期化疗可切除胃癌围手术期化疗-MAGIC trialCunninghametal,NEJM胃肠癌的新辅助化疗第35页Chemo+SurgerySurgeryPathSize3.1cm5.0cm(p=0.001)T1/T2T3/T452%48%38%62%(p=0.009)N0/1N2/384%16%76%24%(p=0.01)Cunninghametal,NEJM可切除胃癌围手术期化疗可切除胃癌围手术期化疗-MAGIC trial胃肠癌的新辅助化疗第36页可切除胃癌围手术期化疗可切除胃癌围手术期化疗 5-FU+DDP in AGC/LE-FFCD 9703 trialFP 23cs（98例）例）-手术手术-FP 2 3cs(RR+SD n+)（54例）例）单一手术单一手术N=1135Y DFS 34%N=1115Y DFS 21%FP:5-FU 800mg/m2 d1-5 ciDDP 100mg/m2 d1Q4w随访随访 5.7Y贲门、胃贲门、胃89食管食管11胃肠癌的新辅助化疗第37页可切除胃癌围手术期化疗可切除胃癌围手术期化疗Patientdata-basedmeta-analysis:CT+SvsS从从12随机试验随机试验,2284 患者中筛选出患者中筛选出2102患者患者,包包括括9个试验个试验,中位随访时间中位随访时间5.3年年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为转化为5年绝对生存率提升年绝对生存率提升4%R0切除率切除率 67%vs 62%p=0.03P.G.Thirion et al,ASCO abstr 4512胃肠癌的新辅助化疗第38页新辅助化疗目标及适应征新辅助化疗目标及适应征新辅助化疗目标：新辅助化疗目标：实现肿瘤降期；实现肿瘤降期；提升手术切除率提升手术切除率降低术后复发转移降低术后复发转移延长患者生存期延长患者生存期尽可能降低对患者身体情况和脏器功效影响以尽可能降低对患者身体情况和脏器功效影响以降低围手术期并发症降低围手术期并发症 新辅助化疗适合用于：无远处转移局部进新辅助化疗适合用于：无远处转移局部进展期胃癌展期胃癌胃肠癌的新辅助化疗第39页新辅助化疗药品及方案选择新辅助化疗药品及方案选择起源于晚期胃癌化疗起源于晚期胃癌化疗:非单药！非单药！高效、低毒高效、低毒：降期、安全：降期、安全手术根治性切除率高手术根治性切除率高循证医学证据循证医学证据个体化个体化胃肠癌的新辅助化疗第40页新辅助化疗推荐方案及疗程新辅助化疗推荐方案及疗程 应遵照高效低毒标准，选择联合化疗方案，尽可能防止选应遵照高效低毒标准，选择联合化疗方案，尽可能防止选应遵照高效低毒标准，选择联合化疗方案，尽可能防止选应遵照高效低毒标准，选择联合化疗方案，尽可能防止选择单药；可考虑化疗方案有：择单药；可考虑化疗方案有：择单药；可考虑化疗方案有：择单药；可考虑化疗方案有：ECF（推荐分级为（推荐分级为1）或其衍生方案）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶类药品包含卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为氟尿嘧啶类药品包含卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（），联合紫杉烷类（2?）如）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等等 术前化疗周期数为术前化疗周期数为术前化疗周期数为术前化疗周期数为2-32-3周期（周期（周期（周期（2B2B）新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行 胃肠癌的新辅助化疗第41页新辅助化疗评价及手术时机新辅助化疗评价及手术时机首方案无效患者不在手术前再选择二线化疗首方案无效患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽可能及时评价，最好不超出新辅助化疗尽可能及时评价，最好不超出6周周新辅助化疗有效患者应依据分期和患者对治疗反应程度，新辅助化疗有效患者应依据分期和患者对治疗反应程度，决定手术时机。如到达目标，尽早手术，如患者普通情况决定手术时机。如到达目标，尽早手术，如患者普通情况允许，化疗停顿三周左右手术为佳，可经过病理学来帮助允许，化疗停顿三周左右手术为佳，可经过病理学来帮助判断化疗疗效。判断化疗疗效。胃肠癌的新辅助化疗第42页新辅助化疗与辅助化疗方案关系新辅助化疗与辅助化疗方案关系新辅助治疗不但能够提升手术完整性切除率，同时又是患新辅助治疗不但能够提升手术完整性切除率，同时又是患者术后辅助化疗方案选择最主要决定原因之一。者术后辅助化疗方案选择最主要决定原因之一。术前新辅助化疗方案有效者，辅助化疗时能够继续原方案术前新辅助化疗方案有效者，辅助化疗时能够继续原方案要考虑患者术后消化道重建带来病理生理改变，以及要考虑患者术后消化道重建带来病理生理改变，以及重复化疗耐受性，必要时适当调整。重复化疗耐受性，必要时适当调整。新辅助化疗无效者，辅助化疗时应另选药品或方案，或联新辅助化疗无效者，辅助化疗时应另选药品或方案，或联合放疗。合放疗。胃肠癌的新辅助化疗第43页胃癌整体治疗模式胃癌整体治疗模式非单一伎俩！非单一阶段！非单一药品、方案！非单一伎俩！非单一阶段！非单一药品、方案！整体考虑、系统规划、仔细观察、合理调整整体考虑、系统规划、仔细观察、合理调整多学科协作综合治疗多学科协作综合治疗以患者为中心！以患者为中心！多学科早期参加！多学科早期参加！谢谢！谢谢！胃肠癌的新辅助化疗第44页