线粒体遗传病医学知识培训.pptx

第六章第六章线粒体遗传病线粒体遗传病Inheritance of Mitochondrial Inheritance of Mitochondrial diseasesdiseases线粒体遗传病医学知识培训1/20线粒体疾病遗传线粒体疾病遗传人类线粒体基因组人类线粒体基因组线粒体基因突变与线粒体疾病线粒体基因突变与线粒体疾病线粒体遗传病医学知识培训2/20第一节第一节 人类线粒体基因组人类线粒体基因组 线粒体功效：能量代谢中心能量代谢中心细胞氧化和能量转换线粒体遗传病医学知识培训3/20第一节第一节 人类线粒体基因组人类线粒体基因组 一、线粒体基因组（一、线粒体基因组（mitochondrial DNA,mitochondrial DNA,mtDNA mtDNA）线粒体内含有线粒体内含有DNADNA分子，是细胞核以分子，是细胞核以外含有遗传信息和表示系统细胞器。外含有遗传信息和表示系统细胞器。线粒体遗传病医学知识培训4/201122bp8181年，年，AndersonAnderson人类粒体基因组人类粒体基因组 16569bp鸟嘌呤胞嘧啶重链轻链线粒体遗传病医学知识培训5/20(一)线粒体基因组 人人mtDNAmtDNA有有3737个基因：个基因：2222个个tRNA tRNA 2 2 个个rRNArRNA基因（基因（16S16S、12S12S）1313个基因编码与线粒体氧化磷酸（个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOSOXPHOS）相关蛋白质（相关蛋白质（1 1个细胞色素个细胞色素b b基因、基因、2 2个个ATPATP酶基因、酶基因、3 3个细胞色素个细胞色素C C氧化酶亚单位基因、氧化酶亚单位基因、7 7个呼吸链个呼吸链NADHNADH脱氢酶亚单位基因脱氢酶亚单位基因）。）。L L链编码链编码1 1种种mRNAmRNA和和8 8种种 tRNA,tRNA,其余其余2929个基因位于个基因位于 H H链上链上.线粒体遗传病医学知识培训6/20 线粒体线粒体DNADNA结构特征结构特征1 1、两条链碱基成份不一样；两条链都有编码、两条链碱基成份不一样；两条链都有编码功效；功效；2 2、DNADNA分子裸露；分子裸露；3 3、每个细胞中、每个细胞中mtDNAmtDNA不是不是2 2个拷贝；个拷贝；4 4、基因排列紧密、基因排列紧密,含有高度简练性；含有高度简练性；5 5、半自主复制；、半自主复制；6 6、密码子和通用密码子不一样、密码子和通用密码子不一样(表表6-1)P666-1)P66线粒体遗传病医学知识培训7/20(二二)线粒体基因组遗传特征线粒体基因组遗传特征1.1.母系遗传母系遗传2.2.同质性和异质性同质性和异质性 3.3.阈值效应阈值效应4.4.突变率高（突变率高（原因？原因？）线粒体遗传病医学知识培训8/201.母系遗传母系遗传 经典线粒体遗传为母系遗传经典线粒体遗传为母系遗传 细胞核基因、细胞核与线粒体通讯异常细胞核基因、细胞核与线粒体通讯异常 造成线粒体病为核遗传造成线粒体病为核遗传(二二)线粒体基因组遗传特征线粒体基因组遗传特征线粒体遗传病医学知识培训9/20同质性和异质性同质性和异质性 同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmy）：同一组织或细：同一组织或细胞中胞中mtDNAmtDNA分子都是一致分子都是一致。异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmy）：）：个体细胞内同个体细胞内同时存在时存在野生型或突变型野生型或突变型mtDNAmtDNA,分为分为长度长度和序列异质性。和序列异质性。野生型野生型mtDNAmtDNA对突变型对突变型mtDNAmtDNA有保护和有保护和赔偿作用，所以，赔偿作用，所以，mtDNAmtDNA突变时并不马上突变时并不马上产生严重后果。产生严重后果。线粒体遗传病医学知识培训10/20阈值效应阈值效应突变型突变型mtDNAmtDNA表示到达一定水平才引发对表示到达一定水平才引发对应组织或器官功效异常应组织或器官功效异常各种组织或器官对维持正常功效所需能量各种组织或器官对维持正常功效所需能量不一样不一样,故对故对mtDNAmtDNA突变敏感各不相同突变敏感各不相同女性携带者细胞内突变女性携带者细胞内突变mtDNAmtDNA未到达阈值未到达阈值,不发病不发病,但能传递给下一代但能传递给下一代 线粒体遗传病医学知识培训11/20突变突变mtDNAmtDNA在不一样类型细胞在不一样类型细胞含有不一样发病阈值含有不一样发病阈值突变同质性个体突变同质性个体:对需要能量高细胞对需要能量高细胞,病情较重病情较重.需能次序需能次序:中枢神经细胞中枢神经细胞骨骼肌骨骼肌心脏心脏胰腺胰腺肝肝肾肾 低需能细胞低需能细胞,受受mtDNAmtDNA突变危害小突变危害小.线粒体遗传病医学知识培训12/20(三三)线粒体基因组突变分类线粒体基因组突变分类线粒体基因突变线粒体基因突变点突变点突变mRNAmRNA错义突变错义突变：氧化磷酸化功效下降氧化磷酸化功效下降tRNA rRNAtRNA rRNA结构异常：结构异常：酶合成障碍酶合成障碍缺失和重排缺失和重排：一些多肽合成受：一些多肽合成受到影响：氧化磷酸化功效下降到影响：氧化磷酸化功效下降 ATPATP降低降低线粒体遗传病医学知识培训13/20第2节 线粒体基因组突变与疾病线粒体病线粒体病(mitochondrial disease)(mitochondrial disease)-以线粒体结构或功效异常为主要病以线粒体结构或功效异常为主要病因疾病。因疾病。线粒体遗传病医学知识培训14/20 线粒体疾病经典系谱线粒体疾病经典系谱线粒体遗传病医学知识培训15/20第第2 2节节 线粒体疾病遗传线粒体疾病遗传1)1)线粒体疾病多为散发线粒体疾病多为散发,并随年纪增加而病并随年纪增加而病情加重情加重2)2)为为母系遗传（母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance），），即母亲将即母亲将mtDNAmtDNA传递给她儿子和女儿，传递给她儿子和女儿，但只有女儿能将其但只有女儿能将其mtDNAmtDNA传递给下一代传递给下一代。女性患者男女后代均可发病女性患者男女后代均可发病,但男性患者但男性患者后代正常后代正常线粒体遗传病医学知识培训16/20点突变点突变引发疾病引发疾病 突变突变 相关基因相关基因 疾病疾病 nt-3243 tRNALeu(UUR)MELAS PEO(PEO)NIDDM/耳聋耳聋 nt-3256 tRNALeu(UUR)肌病肌病(PEO)nt-4269 tRNAIle 心肌病心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病肌病 nt-8344 tRNALys MERRF (肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病)MELAS:线粒体肌病脑病伴酸中毒及中风样发作综合征线粒体遗传病医学知识培训17/20Lebers hereditary optic neurophathy,Lebers hereditary optic neurophathy,LHON(OMIM 535000)LHON(OMIM 535000)LeberLeber氏遗传性视神经病氏遗传性视神经病 Theodor Leber(1840-1917)mtDNA11778位点位点GA突变突变NADHNADH脱氢酶脱氢酶脱氢酶脱氢酶ND4ND4亚基亚基亚基亚基1177811778突变突变突变突变,精氨酸突变为组氨酸精氨酸突变为组氨酸精氨酸突变为组氨酸精氨酸突变为组氨酸线粒体遗传病医学知识培训18/20缺失、重复缺失、重复 包括多个基因，包括多个基因，OXPHOSOXPHOS功效下降，功效下降，ATPATP降低，降低，从而影响组织器官功效。从而影响组织器官功效。常见缺失常见缺失:848313459 863716073 438914812 1.Kearns-Sayre1.Kearns-Sayre综合征综合征(眼肌病眼肌病)2 2Pearson-Pearson-骨髓骨髓/胰腺综合征胰腺综合征 3 3线粒体心肌病线粒体心肌病 4 4帕金森病帕金森病(Parkinson disease,PD)(Parkinson disease,PD)5 5AlzheimerAlzheimer病病 6 6非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)(NIDDM)线粒体遗传病医学知识培训19/20教学要求【掌握掌握】线粒体疾病遗传特征。线粒体疾病遗传特征。(母系遗传、阈值效应、同质性、异质性母系遗传、阈值效应、同质性、异质性)【熟悉熟悉】线粒体基因组结构特点。线粒体基因组结构特点。【了解了解】线粒体基因组突变率高原因。线粒体基因组突变率高原因。线粒体遗传病医学知识培训20/20