细菌耐药的分子机制.pptx

细菌耐药分子机制2024/10/22 周二1新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制1/43序言序言l抗菌药品发觉与应用,使人类寿命最少延长了年。l但因为人、畜抗菌药品过分使用,细菌耐药率逐年上升,细菌耐药性已成为全球关注公共卫生问题。l教授预计细菌耐药在本世纪对人类生命健康威胁将不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。2024/10/22 周二2新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制2/43l现就细菌耐药分子机制作扼要介绍以下。2024/10/22 周二3新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制3/43一、细菌产抗菌药品钝化酶而致耐药一、细菌产抗菌药品钝化酶而致耐药l(一)内酰胺酶类 1.内酰胺酶 2.金属内酰胺酶 3.质粒型头孢菌素酶l(二)氨基糖苷类修饰酶l(三)红霉素类钝化酶 红霉素酯酶 红霉素磷酸转移酶 维及尼亚霉素酰基 转移酶l(四)氯霉素酰基转移酶2024/10/22 周二4新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制4/43二、细菌产酶二、细菌产酶(蛋白蛋白)保护抗菌药品作用保护抗菌药品作用靶位而耐药靶位而耐药l(一)核糖体保护蛋白l(二)红霉素甲基化酶2024/10/22 周二5新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制5/43三、细菌取得功效取代蛋白三、细菌取得功效取代蛋白(酶酶)而耐药而耐药l(一)l(二)连接酶:2024/10/22 周二6新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制6/43四、细菌细胞膜通透性改变造成耐药四、细菌细胞膜通透性改变造成耐药2024/10/22 周二7新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制7/43五、细菌主动泵出功效所致耐药五、细菌主动泵出功效所致耐药l(一)转运蛋白l(二)外排泵2024/10/22 周二8新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制8/43六、细菌抗菌药品作用靶位改变而致耐六、细菌抗菌药品作用靶位改变而致耐药药l(一)青霉素结合蛋白编码基因突变l(二)盘旋酶/拓扑异构酶编码基因突变l(三)、基因突变2024/10/22 周二9新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制9/43一、细菌产抗菌药品钝化酶而致耐药一、细菌产抗菌药品钝化酶而致耐药(一一)内酰胺酶类内酰胺酶类l.内酰胺酶:内酰胺酶最初于世纪年代发觉,主要水解青霉素类抗菌药品,由-、-和-基因编码。l而后因为内酰胺类药品过分使用,细菌长久暴露于药品中,编码基因发生突变,产生能同时耐青霉素、头孢菌素代(部分可耐头孢菌素代)药品,被称为超广谱内酰胺酶(ESBLs)。2024/10/22 周二10新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制10/43l当前已发觉编码基因家族除、外,还有-、等。l每个基因家族已发觉基因型有数个、数十个至百余个不等,2024/10/22 周二11新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制11/43l产菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌。2024/10/22 周二12新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制12/43l金属内酰胺酶:金属内酰胺酶(MBLs)是数类以金属离子为活性中心内酰胺酶,能水解青霉素、头孢菌素类和碳青霉烯类药品,能耐内酰胺酶抑制剂。l主要编码基因为和基因家族。l产菌有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。l-至-基因表示产物尽管也能水解碳青霉烯类药品,但并不是。2024/10/22 周二13新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制13/43l质粒型头孢菌素酶:质粒型头孢菌素酶()能水解青霉素类、头孢菌素类和头霉素类药品。l世界各地已发觉酶基因型达种。依据基因同源性可分组或组。l常见有、等基因型。l产细菌有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等。2024/10/22 周二14新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制14/43l以上内酰胺酶绝大多数有质粒、转座子、整合子等可移动性遗传元件介导,所以易于在同种或不一样种细菌传输。l当前内酰胺酶编码基因命名较紊乱,有以首位感染者名字命名(源自希腊一名叫病人名字)、2024/10/22 周二15新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制15/43l有以较高水解能力底物(药品)命名(源自苯唑青霉素,-源自头孢噻肟修饰能强-)、有以首次发觉医院命名(源自沙特医院,源自美国医院)等。2024/10/22 周二16新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制16/43(二二)氨基糖苷类修饰酶氨基糖苷类修饰酶:l氨基糖苷类修饰酶()可分类:乙酰转移酶,由基因家族编码;核酸转移酶,由基因家族编码;核苷转移酶,由基因家族编码 (核苷转移酶曾称腺苷转移酶,由基因家 族编码)。l已发觉基因型已超出种。2024/10/22 周二17新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制17/43l基因位于多数整合子上,传输快速。l为基因灵敏、特异、快捷检测方法。2024/10/22 周二18新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制18/43(三三)红霉素类钝化酶红霉素类钝化酶l红霉素酯酶:肠杆菌可携带、基因表示红霉素酯酶使红霉素酯解失活,基因由质粒介导。l此酶产生菌已报道有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌等。2024/10/22 周二19新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制19/43l红霉素磷酸转移酶:由、基因编码,其表示产物可使红霉素脱氧二甲胺己糖-位置发生磷酸化或糖基化而失活。l产此酶菌有肠杆菌和葡萄球菌。2024/10/22 周二20新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制20/43l维及尼亚霉素酰基转移酶:此酶在葡萄球菌中由、编码;在肠球菌中有、编码。l其表示产物对维及尼亚霉素活性有修饰作用。2024/10/22 周二21新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制21/43l(四)氯霉素酰基转移酶:此酶由基因家族编码,其表示产物修饰氯霉素使之失活。l+菌、-菌均已发觉可产此酶。2024/10/22 周二22新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制22/43l二、细菌产酶(蛋白)保护抗菌药品作用靶位而耐药2024/10/22 周二23新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制23/43(一一)核糖体保护蛋白核糖体保护蛋白l(一)核糖体保护蛋白:核糖体保护蛋白()由基因编码,该蛋白能阻遏四环素与细菌核糖体结合,从而使药品失去作用。淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、李斯特菌、加德纳菌均可取得内含基因质粒而耐四环素。2024/10/22 周二24新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制24/43(二二)红霉素甲基化酶红霉素甲基化酶l(二)红霉素甲基化酶:红霉素等大环内酯类抗菌药品是经过作用于细菌核糖体基因,抑制细菌蛋白质合成而到达抑菌目标。l当细菌取得基因表示红霉素甲基化酶,造成细菌核糖体基因甲基化,红霉素对其作用失效而耐药。2024/10/22 周二25新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制25/43l基因家族已超出种基因型。其中是最常见基因型,已报道有从葡萄球菌属、肠球菌属、奈瑟菌属、链球菌属和肠杆菌属检出该基因。2024/10/22 周二26新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制26/43三、细菌取得功效取代蛋白三、细菌取得功效取代蛋白(酶酶)而耐药而耐药l(一):l正常情况下金黄色葡萄球菌只拥有青霉素结合蛋白()。l内酰胺酶类药品经过与结合从而阻断细菌细胞壁合成造成细菌破壁死亡。l金黄色葡萄球菌取得基因可表示。l与一样具转肽酶活性,在细菌细胞合成中起主要作用,但与内酰胺类药品结协力极低。2024/10/22 周二27新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制27/43l当细菌取得基因并表示后,使用内酰胺类药品尽管可阻断介导细胞壁合成,但不能阻断细胞壁合成,细菌仍可生存和繁殖。l基因源自松鼠金葡菌,由转座子介导。当前除金黄色葡萄球菌外,表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌也可取得基因而耐全部内酰胺类药品。2024/10/22 周二28新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制28/43(二二)连接酶连接酶l(二)连接酶:万古霉素等糖肽类药品可与细菌细胞壁成份-丙氨酰-丙氨酸结合,抑制细菌壁肽聚糖合成。l而耐万古霉素菌株中所取得或或基因可表示一组功效相同连接酶,造成合成-丙氨酰-乳酸取代正常胞壁肽聚糖成份-丙氨酰-丙氨酸,结合至肽聚糖机构中造成对万古霉素耐药。2024/10/22 周二29新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制29/43四、细菌细胞膜通透性改变造成耐药四、细菌细胞膜通透性改变造成耐药l亚胺培南等抗菌药品需穿透铜绿假单胞菌细胞膜上微孔方能抵达作用靶位。l当铜绿假单胞菌编码微孔蛋白基因发生缺失突变时,细胞膜上微孔缺失,亚胺培南无法进入胞内而失去作用。l其它-杆菌也有类似现象。2024/10/22 周二30新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制30/43五、细菌主动泵出功效所致耐药五、细菌主动泵出功效所致耐药l(一)转运蛋白:一些细菌取得编码转运蛋白基因,如、基因等。它们编蛋白分别能将四环素、红霉素、氯霉素、喹诺酮类物泵出细菌细胞外而致耐药。l这类基因由质粒介。l检测阳性即提醒为耐药菌。2024/10/22 周二31新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制31/43l(二)外排泵:当前对铜绿假单胞菌存在种外排泵系统研究较多。它们分别为l、-外排药品有四环素、喹诺酮类、氯霉素、大环内酯类、新生霉素、利福霉素、浅蓝霉素及内酰胺类(碳青霉烯类除外);l、-(外排四环素、氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、第四代头孢、浅蓝霉素);2024/10/22 周二32新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制32/43l、-(外排氯霉素、喹诺酮类、碳青霉烯类);l、(功效尚不清)。l上述系统中编码基因突变、表示异常,均可造成药品外排而耐药。2024/10/22 周二33新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制33/43六、细菌抗菌药品作用靶位改变而致耐六、细菌抗菌药品作用靶位改变而致耐药药l(一)青霉素结合蛋白编码基因突变:内酰胺类药品必须先与青霉素结合蛋白()结合方能起抗菌作用。l编码基因()突变造成构象改变,与内酰胺类药品结协力下降而耐药。l+和-菌中均存在这一耐药机制。2024/10/22 周二34新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制34/43l(二)盘旋酶/拓扑异构酶编码基因突变:l喹诺酮类药品主要作用于细菌盘旋酶或拓扑异构酶而起抗菌作用。l当编码盘旋酶、基因,编码拓扑异构酶、基因突变,其表示产物构象改变即可致耐药。2024/10/22 周二35新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制35/43l(三)、基因突变:l细菌基因发生突变,氨基糖苷类药品将对其失去作用;l基因发生突变,红霉素类将对其失去作用。2024/10/22 周二36新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制36/43一、细菌产抗菌药品钝化酶而致耐药一、细菌产抗菌药品钝化酶而致耐药l(一)内酰胺酶类 1.内酰胺酶 同时耐青霉素、头孢菌素代(部分可耐头孢菌素代)药品,被称为超广谱内酰胺酶(ESBLs)2.金属内酰胺酶 MBLs 3.质粒型头孢菌素酶 pAmpCl(二)氨基糖苷类修饰酶()l(三)红霉素类钝化酶 红霉素酯酶 红霉素磷酸转移酶 维及尼亚霉素酰基 转移酶l(四)氯霉素酰基转移酶2024/10/22 周二37新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制37/43二、细菌产酶二、细菌产酶(蛋白蛋白)保护抗菌药品作用保护抗菌药品作用靶位而耐药靶位而耐药l(一)核糖体保护蛋白l(二)红霉素甲基化酶2024/10/22 周二38新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制38/43三、细菌取得功效取代蛋白三、细菌取得功效取代蛋白(酶酶)而耐药而耐药l(一)l(二)连接酶:2024/10/22 周二39新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制39/43四、细菌细胞膜通透性改变造成耐药四、细菌细胞膜通透性改变造成耐药2024/10/22 周二40新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制40/43五、细菌主动泵出功效所致耐药五、细菌主动泵出功效所致耐药l(一)转运蛋白l(二)外排泵2024/10/22 周二41新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制41/43六、细菌抗菌药品作用靶位改变而致耐六、细菌抗菌药品作用靶位改变而致耐药药l(一)青霉素结合蛋白编码基因突变l(二)盘旋酶/拓扑异构酶编码基因突变l(三)、基因突变2024/10/22 周二42新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制42/43 完2024/10/22 周二43新生儿科业务学习资料细菌耐药的分子机制43/43