肺动脉高压医学知识培训专家讲座.pptx

肺动脉高压肺动脉高压 诊治进展肺动脉高压医学知识培训第1页肺动脉系统特点肺动脉系统特点 1 1 低阻、低压低阻、低压 肺动脉管壁厚度仅为主动脉肺动脉管壁厚度仅为主动脉1/31/3，其分支短而管径较粗，故肺动脉顺应性较高，其分支短而管径较粗，故肺动脉顺应性较高，对血流阻力较小，加之肺血管床很大，所以肺循环表现出低压低阻。对血流阻力较小，加之肺血管床很大，所以肺循环表现出低压低阻。肺动脉阻力肺动脉阻力1/101/10体动脉阻力体动脉阻力 肺动脉收缩压肺动脉收缩压 2030mmHg 2030mmHg 肺动脉舒张压肺动脉舒张压 10mmHg10mmHg 肺动脉平均压肺动脉平均压 143mmHg143mmHg 2 2 高容、高流高容、高流 肺部血容量约为肺部血容量约为450ml450ml，占全身血量约，占全身血量约9%9%，是血流量最大器官。，是血流量最大器官。肺毛细血管床是由大量薄壁血管组成，其面积预计约肺毛细血管床是由大量薄壁血管组成，其面积预计约70m70m2 2，约为身体表面积，约为身体表面积4040倍。倍。肺动脉高压医学知识培训第2页PH PH（pulmonary hypertensionpulmonary hypertension）定义定义 美国国立美国国立卫卫生研究院生研究院(NIH)(NIH)：在海平面状在海平面状态态下，假如患者静息下，假如患者静息时时右心右心右心右心导管测量导管测量导管测量导管测量平均肺平均肺动动脉脉压压（MPAPMPAP）超出超出25mmHg25mmHg，或活，或活动时动时平均肺平均肺动动脉脉压压大于大于30mmHg30mmHg即可即可诊疗为诊疗为PHPH WHOWHO定义：肺动脉收缩压定义：肺动脉收缩压定义：肺动脉收缩压定义：肺动脉收缩压4040mmHgmmHg（相当于多普勒超声检验三（相当于多普勒超声检验三（相当于多普勒超声检验三（相当于多普勒超声检验三尖瓣血液反流速度尖瓣血液反流速度尖瓣血液反流速度尖瓣血液反流速度3.0m/s)3.0m/s)PH分级分级依据静息状态下MPAP水平可分为：轻度PH(2635mmHg)中度PH(3645mmHg）重度PH(45mmHg)肺动脉高压医学知识培训第3页PH分级分级依据静息状态下MPAP水平可分为：轻度PH(2635mmHg)中度PH(3645mmHg）重度PH(45mmHg)肺动脉高压医学知识培训第4页肺动脉压（肺动脉压（PAP）测定方法）测定方法右心漂浮导管法右心漂浮导管法肺动脉高压医学知识培训第5页肺动脉压（肺动脉压（PAP）测定方法）测定方法右心漂浮导管法右心漂浮导管法肺动脉高压医学知识培训第6页PH分类分类9月召开世界第三届肺动脉高压会议决定，月召开世界第三届肺动脉高压会议决定，仍基本维持仍基本维持Evian标准，按照临床治疗与标准，按照临床治疗与预防不一样将预防不一样将PH分为五类分为五类:肺动脉高压医学知识培训第7页PH分类分类1 PH1 PH型型:IPAH IPAH：由肺小动脉内膜增殖、管腔闭塞所致：由肺小动脉内膜增殖、管腔闭塞所致 不明原因不明原因PHPH FPAH FPAH 结缔组织疾病结缔组织疾病 门脉高压门脉高压 药品、毒素药品、毒素 人类免疫缺点病毒（人类免疫缺点病毒（HIVHIV）先天性肺血管分流先天性肺血管分流 糖原病、骨髓增生症、脾脏切除术后等糖原病、骨髓增生症、脾脏切除术后等肺动脉高压医学知识培训第8页PH分类分类2.肺静脉高压型:左心系统疾病 肺静脉受压或肺静脉堵塞病 肺毛细血管瘤肺动脉高压医学知识培训第9页PH分类分类3.呼吸系统疾病和(或)低氧血症造成PH:COPD 间质性肺疾病 肺泡性低通气疾病 肺泡-毛细血管发育异常 睡眠呼吸疾病 长久高原环境生活肺动脉高压医学知识培训第10页PH分类分类4慢性血栓和(或)栓塞性疾病造成PH:肺动脉血栓栓塞 原位血栓形成 肿瘤、寄生虫、虫卵、异物等栓塞肺动脉产生PH肺动脉高压医学知识培训第11页PH分类分类5.其它PH 组织细胞增多症X 淋巴管瘤病 肺血管受压（结节病、肿瘤、纤维性纵隔炎）肺动脉高压医学知识培训第12页肺动脉高压病因分类肺动脉高压病因分类 1 1，肺血流增多：左右分流肺血流增多：左右分流肺血流增多：左右分流肺血流增多：左右分流 (1)(1)三尖瓣前分流：三尖瓣前分流：ASDASD，PAPVCPAPVC，肺血虽多，但无高压冲击，肺血管发育尚可正常，肺血虽多，但无高压冲击，肺血管发育尚可正常，PHPH常常在成年后。在成年后。（2 2）三尖瓣后分流：）三尖瓣后分流：VSDVSD，PDAPDA，易较早形成，易较早形成PHPH，易梗阻性肺高压。，易梗阻性肺高压。2 2，肺静脉高压：被动性肺静脉高压：被动性肺静脉高压：被动性肺静脉高压：被动性 （1 1）肺静脉回流受阻：如肺静脉血栓，先天性肺静脉狭窄。）肺静脉回流受阻：如肺静脉血栓，先天性肺静脉狭窄。（2 2）左房高压：二尖瓣疾病。）左房高压：二尖瓣疾病。(3)(3)左室舒张压增高：左心衰，缩窄性心包炎。左室舒张压增高：左心衰，缩窄性心包炎。3 3，肺部疾病：肺血管床降低。肺部疾病：肺血管床降低。肺部疾病：肺血管床降低。肺部疾病：肺血管床降低。（1 1）肺血管栓塞。）肺血管栓塞。（2 2）肺气肿）肺气肿 （3 3）胶原疾病：肺纤维化。）胶原疾病：肺纤维化。（4 4）肺切除术，单侧肺动脉阙如。）肺切除术，单侧肺动脉阙如。（5 5）肺动脉分支狭窄。）肺动脉分支狭窄。4 4，肺通气不足：二氧化碳潴留，缺氧。，肺通气不足：二氧化碳潴留，缺氧。，肺通气不足：二氧化碳潴留，缺氧。，肺通气不足：二氧化碳潴留，缺氧。（1 1）高山反应。）高山反应。（2 2）上呼吸道梗阻。）上呼吸道梗阻。（3 3）胸廓疾病。呼吸异常。）胸廓疾病。呼吸异常。（4)4)呼吸中枢疾病呼吸中枢疾病 5 5，不明原因：，不明原因：，不明原因：，不明原因：（1 1）原发性肺动脉高压）原发性肺动脉高压 （2 2）新生儿连续肺动脉高压）新生儿连续肺动脉高压肺动脉高压医学知识培训第13页IPAH发病机制发病机制1.遗传原因 近年研究发觉，在近50%家族性IPH和25%散发性IPH患者中存在骨形态发生蛋白受体2(BMPR-2)基因突变，而在继发其它病因PH患者中无此发觉。所以，BMPR-2基因突变可能是IPH病因。肺动脉高压医学知识培训第14页IPAH发病机制发病机制2.肺动脉血管舒缩失衡 PGI2和NO 内皮素(ET)-1、5-HT 血栓素A2（TXA2）肺动脉高压医学知识培训第15页IPAH发病机制发病机制3.血管内皮(PAEC）损伤 PAEC激活增殖，使成簇PAEC集聚血管腔,肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功效破坏使一些血清生长因子经过，进入内皮下激活内源性血管弹力酶和细胞外基质中生长因子(如转化生长因子B)，PASMCs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非肌性血管肌化和胶原蛋白合成，造成肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。肺动脉高压医学知识培训第16页IPAH发病机制发病机制4.4.血管活性物质和生长因子血管活性物质和生长因子(1)5-HT:IPH(1)5-HT:IPH游离游离5-HT5-HT血清浓度增高，使肺血管收血清浓度增高，使肺血管收缩缩,PASMCs,PASMCs增殖和局部微血栓形成。增殖和局部微血栓形成。(2)(2)血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF):IPH(VEGF):IPH时因时因VEGFVEGF与与5-5-HTHT、TXA2TXA2、ET-1ET-1等失衡等失衡,减弱了抑制减弱了抑制IPHIPH发展发展保护作用。保护作用。(3)(3)前钙调蛋白前钙调蛋白:前钙调蛋白基因相关肽主要存在气前钙调蛋白基因相关肽主要存在气道神经纤维内道神经纤维内,其受体主要位于肺动脉内皮细胞其受体主要位于肺动脉内皮细胞膜，膜，IPHIPH时该肽类物质含量降低，促使时该肽类物质含量降低，促使PHPH。肺动脉高压医学知识培训第17页IPAH发病机制发病机制5.凝血异常 血小板活化和凝集、血栓调整素/蛋白C系统及纤维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位血栓形成。肺动脉高压医学知识培训第18页IPAH发病机制发病机制6.本身免疫异常 10%30%IPH患者抗核抗体阳性，血清IL-1、IL-6和单核细胞趋化因子增加，肺动脉致丛性病变中有炎性细胞浸润。部分患者可有雷诺现象或伴有甲状腺等免疫性疾病。肺动脉高压医学知识培训第19页IPAH发病机制发病机制7.钾通道缺点 钾通道对调整肺动脉血管张力、PASMCs增殖十分必要。IPH患者钾通道异常时，细胞内钙离子浓度增加引发PASMCs大量增殖、肥厚，肺动脉血管收缩。肺动脉高压医学知识培训第20页各种原因对肺循环阻力影响各种原因对肺循环阻力影响 肺循环阻力肺循环阻力肺循环阻力肺循环阻力 备注备注备注备注 缺氧缺氧 由通气不足所致由通气不足所致 高氧高氧 气道梗阻解除，考验肺动脉压可否回复气道梗阻解除，考验肺动脉压可否回复 酸中毒酸中毒 碱中毒碱中毒 0 0或或 PCO2PCO2增高增高 +PCO2 PCO2减低减低 0 0 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 0 0或或 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 乙酰胆碱乙酰胆碱 一些二尖瓣狭窄及先心病肺循环阻力增高时一些二尖瓣狭窄及先心病肺循环阻力增高时 妥拉苏林妥拉苏林 测肺高压是否可逆测肺高压是否可逆 阻滞剂阻滞剂 0 0或或 与体循环相比作用很小与体循环相比作用很小 阻滞剂阻滞剂 0 0或或 PGE1 PGE1 动物试验可解除缺氧性肺动脉收缩动物试验可解除缺氧性肺动脉收缩 PGE2 +PGE2 +动物试验动物试验 消炎痛消炎痛 抑制抑制PGE1PGE1生成生成肺动脉高压医学知识培训第21页PH治疗治疗 一）普通治疗一）普通治疗 1 1主动治疗原发病，尽早手术主动治疗原发病，尽早手术 2 2吸氧吸氧 吸氧能够减轻肺血管痉挛，降低肺血管阻力，而对体循环影响不大。吸氧能够减轻肺血管痉挛，降低肺血管阻力，而对体循环影响不大。普通来讲，给氧时间越长越好，不过常时间吸入高浓度氧会造成肺损伤。普通来讲，给氧时间越长越好，不过常时间吸入高浓度氧会造成肺损伤。所以，吸氧普通用于治疗急性肺动脉高压和低氧血症。所以，吸氧普通用于治疗急性肺动脉高压和低氧血症。3 3机械通气机械通气 在临床上，酸中毒会造成肺血管强烈收缩，加重肺动脉高压。过分机在临床上，酸中毒会造成肺血管强烈收缩，加重肺动脉高压。过分机械通气可纠正酸中毒，降低肺血管阻力和肺动脉压力。不过机械通气仅在械通气可纠正酸中毒，降低肺血管阻力和肺动脉压力。不过机械通气仅在短期内用于急性肺动脉高压治疗，假如使用不妥会造成气压伤和氧中毒等。短期内用于急性肺动脉高压治疗，假如使用不妥会造成气压伤和氧中毒等。肺动脉高压医学知识培训第22页PH治疗治疗（二）药品治疗（二）药品治疗 当前治疗肺动脉高压药品主要是血管扩张剂。自当前治疗肺动脉高压药品主要是血管扩张剂。自2020世纪世纪4040年代年代发觉静脉使用妥拉苏林能够同时降低体、肺循环压力以来，血管扩发觉静脉使用妥拉苏林能够同时降低体、肺循环压力以来，血管扩张剂得到了广泛应用。从张剂得到了广泛应用。从2020世纪世纪8080年代钙通道阻滞剂和前列环素到年代钙通道阻滞剂和前列环素到9090年代以年代以NONO为代表选择性肺血管扩张剂研究为肺动脉高压治疗开为代表选择性肺血管扩张剂研究为肺动脉高压治疗开拓了新路径。拓了新路径。1 1肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂 妥拉苏林作为非选择性妥拉苏林作为非选择性a a肾上腺素受体阻滞剂，能够扩张肺血肾上腺素受体阻滞剂，能够扩张肺血管，从而降低肺动脉压力。不过它在降低肺动脉压力同时也使体循管，从而降低肺动脉压力。不过它在降低肺动脉压力同时也使体循环血压显著下降，而且当血容量不足时，可使心室充盈压下降，心环血压显著下降，而且当血容量不足时，可使心室充盈压下降，心排出量降低，而且妥拉苏林作用时间短暂，需长时间维持静点。排出量降低，而且妥拉苏林作用时间短暂，需长时间维持静点。肺动脉高压医学知识培训第23页PH治疗治疗 2 2钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 研究表明，不一样钙通道阻滞剂对心脏和血管含有不一样作用研究表明，不一样钙通道阻滞剂对心脏和血管含有不一样作用强度和选择性。硝苯吡啶（心痛定）为主要作用于血管平滑肌钙通强度和选择性。硝苯吡啶（心痛定）为主要作用于血管平滑肌钙通道阻滞剂，对外周血管和肺血管都含有较强扩张作用，可使先天性道阻滞剂，对外周血管和肺血管都含有较强扩张作用，可使先天性心脏病患者肺血管阻力及肺动脉压力下降。另外，体外试验表明，心脏病患者肺血管阻力及肺动脉压力下降。另外，体外试验表明，钙通道阻滞剂能够抑制各种生长因子（如碱性成纤维细胞生长因子钙通道阻滞剂能够抑制各种生长因子（如碱性成纤维细胞生长因子和和PDGFPDGF等）促血管平滑肌细胞增殖作用，提醒钙通道阻滞剂可能等）促血管平滑肌细胞增殖作用，提醒钙通道阻滞剂可能对肺血管结构重建含有间接抑制作用，不过当前尚无长久应用钙通对肺血管结构重建含有间接抑制作用，不过当前尚无长久应用钙通道阻滞剂缓解肺血管重建报道。钙通道阻滞剂含有负性肌力作用，道阻滞剂缓解肺血管重建报道。钙通道阻滞剂含有负性肌力作用，多数先天性心脏病患儿不能长时间耐受，这限制了其在临床应用。多数先天性心脏病患儿不能长时间耐受，这限制了其在临床应用。肺动脉高压医学知识培训第24页PH治疗治疗 3 3磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDEphosphodiesterase,PDE）抑制剂）抑制剂 氨力农是特异性氨力农是特异性PDE IIIPDE III抑制剂，经过阻止抑制剂，经过阻止cAMPcAMP降解，使血管降解，使血管平滑肌细胞内平滑肌细胞内cAMPcAMP含量增加，从而降低了肌浆网钙离子释放，使含量增加，从而降低了肌浆网钙离子释放，使血管平滑肌舒张。研究发觉，氨力农含有选择性扩张肺血管作用，血管平滑肌舒张。研究发觉，氨力农含有选择性扩张肺血管作用，这种作用取决于患者肺动脉压力和肺血管阻力大小。对于左向右分这种作用取决于患者肺动脉压力和肺血管阻力大小。对于左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压患者，氨力农含有显著选择性扩流型先天性心脏病合并肺动脉高压患者，氨力农含有显著选择性扩张肺血管作用。另外，氨力农还含有正性肌力和改进心室舒张功效。张肺血管作用。另外，氨力农还含有正性肌力和改进心室舒张功效。特异性特异性PDE VPDE V抑制剂，经过使胞浆中抑制剂，经过使胞浆中cGMPcGMP水平升高，能够舒水平升高，能够舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖。有试验报道，应用特异性张血管，抑制平滑肌细胞增殖。有试验报道，应用特异性PDE VPDE V抑抑制剂能够缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压形成，而对于体循制剂能够缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压形成，而对于体循环压力无显著影响。当前此药还未用于临床。环压力无显著影响。当前此药还未用于临床。肺动脉高压医学知识培训第25页PH治疗治疗 4 4ETAETA受体拮抗剂受体拮抗剂 BQ-123BQ-123是最早应用于肺动脉高压选择性是最早应用于肺动脉高压选择性ETAETA受体拮受体拮抗剂，它能够缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压形抗剂，它能够缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压形成。不过成。不过BQ-123BQ-123不能口服，而且半衰期短，需连续静脉不能口服，而且半衰期短，需连续静脉点滴，最近发觉其它几个能够口服、天天只需一次点滴，最近发觉其它几个能够口服、天天只需一次ETAETA受体拮抗剂也一样含有抑制肺动脉高压形成作用。波生受体拮抗剂也一样含有抑制肺动脉高压形成作用。波生坦坦(bosentan),Prendergast(bosentan),Prendergast等观察了等观察了3 3例先天性心脏病例先天性心脏病术后合并肺动脉高压婴儿对静脉连续点滴术后合并肺动脉高压婴儿对静脉连续点滴BQ-123BQ-123反应，反应，结果发觉，结果发觉，BQ-123BQ-123静点能够降低肺动脉压力，改进肺血静点能够降低肺动脉压力，改进肺血流动力学指标，不过同时也使体动脉压力和动脉血氧饱流动力学指标，不过同时也使体动脉压力和动脉血氧饱和度降低。所以，对于和度降低。所以，对于ETAETA临床应用尚需大样本研究。临床应用尚需大样本研究。肺动脉高压医学知识培训第26页PH治疗治疗5ACEI和AT受体拮抗剂ACEIACEI经过抑制血管担心素转化酶，降低经过抑制血管担心素转化酶，降低AT-IIAT-II生成，产生舒张血管生成，产生舒张血管和抑制血管平滑肌细胞增殖作用。和抑制血管平滑肌细胞增殖作用。ATAT受体拮抗剂经过抑制受体拮抗剂经过抑制AT-IIAT-II作用发挥含作用发挥含有与有与ACEIACEI相同作用。相同作用。ACEIACEI不但能够使肺动脉压力下降，不但能够使肺动脉压力下降，而且还能够缓解肺而且还能够缓解肺而且还能够缓解肺而且还能够缓解肺血管结构重建形成血管结构重建形成血管结构重建形成血管结构重建形成，这已为众多学者所公认，并已在临床广泛应用。不过，这已为众多学者所公认，并已在临床广泛应用。不过，ACEIACEI对不一样患者效果不一样，如应用不妥反而会加重病情。综合对不一样患者效果不一样，如应用不妥反而会加重病情。综合WebsterWebster等研究结果，等研究结果，在左向右分流型先天性心脏病早期，肺血管阻力无在左向右分流型先天性心脏病早期，肺血管阻力无显著增高而又伴随心力衰竭时，应用显著增高而又伴随心力衰竭时，应用ACEIACEI最适当。因为最适当。因为ACEIACEI对肺血管舒张对肺血管舒张作用远远小于体循环，此时使用作用远远小于体循环，此时使用ACEIACEI能够降低异常增高体循环阻力而不改能够降低异常增高体循环阻力而不改变肺循环阻力，从而降低左向右分流量，减缓肺动脉高压形成。变肺循环阻力，从而降低左向右分流量，减缓肺动脉高压形成。当仅有当仅有肺动脉高压而无心力衰竭时，则不宜使用肺动脉高压而无心力衰竭时，则不宜使用ACEIACEI。此时肺循环阻力高，但体。此时肺循环阻力高，但体循环阻力不高，循环阻力不高，ACEIACEI不但不能降低左向右分流量和改进血流动力学，而且不但不能降低左向右分流量和改进血流动力学，而且可能会使病情恶化。可能会使病情恶化。当左向右分流型先天性心脏病发展到梗阻性肺动脉当左向右分流型先天性心脏病发展到梗阻性肺动脉高压阶段，则更不宜使用高压阶段，则更不宜使用ACEIACEI。此时。此时ACEIACEI会造成右向左分流增加，血氧饱会造成右向左分流增加，血氧饱和度降低，加重缺氧。和度降低，加重缺氧。肺动脉高压医学知识培训第27页PH治疗治疗 5 5前列腺素类药品前列腺素类药品 临床资料显示，临床资料显示，PGE1PGE1能够使先天性心脏病合并肺动脉高压患者术前血能够使先天性心脏病合并肺动脉高压患者术前血流动力学指标显著改进，在术前和术后降低患者肺动脉压力。不过，流动力学指标显著改进，在术前和术后降低患者肺动脉压力。不过，PGE1PGE1为非选择性血管扩张剂，在降低肺动脉压力同时，使体循环压力显著下降，为非选择性血管扩张剂，在降低肺动脉压力同时，使体循环压力显著下降，这极大地限制了其临床应用。这极大地限制了其临床应用。近几年，近几年，PGI2PGI2及其类似物开始应用于临床治疗肺动脉高压，而且显示及其类似物开始应用于临床治疗肺动脉高压，而且显示了很好应用前景。了很好应用前景。RosenzweigRosenzweig等报道了等报道了2020例先天性心脏病术前或术后合并例先天性心脏病术前或术后合并肺动脉高压患者，以常规治疗无效，加用肺动脉高压患者，以常规治疗无效，加用PGI2PGI2长久治疗，结果患者生存质长久治疗，结果患者生存质量和血流动力学指标显著改进，肺动脉平均压降低量和血流动力学指标显著改进，肺动脉平均压降低2121，大多数没有发生，大多数没有发生艾森曼格综合症，这提醒艾森曼格综合症，这提醒PGI2PGI2除了有血管扩张作用以外，可能还含有抑制除了有血管扩张作用以外，可能还含有抑制增殖作用，长久应用增殖作用，长久应用PGI2PGI2可能会缓解肺血管结构病变，改进患者生存质量。可能会缓解肺血管结构病变，改进患者生存质量。PGI2PGI2半衰期很短，而且价格昂贵，这使其长久应用较为困难。新近发觉雾半衰期很短，而且价格昂贵，这使其长久应用较为困难。新近发觉雾化吸入化吸入PGI2PGI2含有高选择性肺循环扩张作用，而且应用方便，可能会成为今含有高选择性肺循环扩张作用，而且应用方便，可能会成为今后肺动脉高压治疗领域一个热点。后肺动脉高压治疗领域一个热点。肺动脉高压医学知识培训第28页PH治疗治疗 先天性心脏病合并肺动脉高压药品治疗先天性心脏病合并肺动脉高压药品治疗 6 6NONO供体供体 硝酸甘油在临床应用已经有许多年，不过直到最近人们才发觉硝酸甘硝酸甘油在临床应用已经有许多年，不过直到最近人们才发觉硝酸甘油是经过生成油是经过生成NONO而发挥血管扩张作用。硝酸甘油主要扩张静脉，减轻心脏而发挥血管扩张作用。硝酸甘油主要扩张静脉，减轻心脏前负荷。静脉点滴硝酸甘油只有在较大浓度（前负荷。静脉点滴硝酸甘油只有在较大浓度（5.0g/kgmin5.0g/kgmin）时，才能够）时，才能够降低肺动脉压力。降低肺动脉压力。19991999年年OmarOmar等报道了雾化吸入硝酸甘油对等报道了雾化吸入硝酸甘油对4 4例先天性心例先天性心脏病合并肺动脉高压患者治疗作用，发觉雾化吸入硝酸甘油脏病合并肺动脉高压患者治疗作用，发觉雾化吸入硝酸甘油20g/kg20g/kg后后1010分分钟，肺动脉压力显著下降，而血压和心率无改变。有学者延长观察时间，钟，肺动脉压力显著下降，而血压和心率无改变。有学者延长观察时间，发觉吸入硝酸甘油发觉吸入硝酸甘油20g/kg 320g/kg 3天后先天性心脏病患儿肺动脉压力下降，而对天后先天性心脏病患儿肺动脉压力下降，而对体循环无影响。雾化吸入硝酸甘油作为一个简单、有效、选择性强肺血管体循环无影响。雾化吸入硝酸甘油作为一个简单、有效、选择性强肺血管扩张剂，为肺动脉高压治疗提供了新路径。不过，硝酸甘油含有很强耐药扩张剂，为肺动脉高压治疗提供了新路径。不过，硝酸甘油含有很强耐药性，深入研究应重视怎样降低耐药性发生。性，深入研究应重视怎样降低耐药性发生。肺动脉高压医学知识培训第29页PH治疗治疗 7 7NONO气体吸入气体吸入 9090年代初，伴随内皮细胞生物学技术发展，年代初，伴随内皮细胞生物学技术发展，NONO吸入疗法开拓了治疗肺吸入疗法开拓了治疗肺动脉高压新路径。动脉高压新路径。NONO半衰期极短，进入体内后快速转化为亚硝酸盐和硝酸半衰期极短，进入体内后快速转化为亚硝酸盐和硝酸盐，所以吸入盐，所以吸入NONO气体能选择性地扩张肺血管，显著降低肺动脉压力，而不气体能选择性地扩张肺血管，显著降低肺动脉压力，而不影响体循环动脉压，而且能够改进肺血流影响体循环动脉压，而且能够改进肺血流/通气比，成为心血管领域很有价通气比，成为心血管领域很有价值选择性肺血管扩张剂。值选择性肺血管扩张剂。当前当前NONO吸入已被应用于临床治疗危重、难治肺动脉高压，包含先天性吸入已被应用于临床治疗危重、难治肺动脉高压，包含先天性心脏病合并肺动脉高压。心脏病合并肺动脉高压。WinbergWinberg等在对等在对2222名先天性心脏病患儿行心导管名先天性心脏病患儿行心导管检验时发觉，检验时发觉，40 ppm NO40 ppm NO吸入能够降低肺动脉高压患者肺血管阻力，但无吸入能够降低肺动脉高压患者肺血管阻力，但无肺动脉高压患者肺血管对吸入肺动脉高压患者肺血管对吸入NONO无反应。无反应。MillerMiller等研究发觉，吸入不一样等研究发觉，吸入不一样剂量剂量NONO（2 2、1010、20ppm20ppm）均能选择性地扩张肺血管，降低先天性心脏病）均能选择性地扩张肺血管，降低先天性心脏病患者术后肺循环阻力和肺动脉压力。患者术后肺循环阻力和肺动脉压力。MatsuiMatsui等对先天性心脏病术后患者吸等对先天性心脏病术后患者吸入小剂量（入小剂量（10 ppm10 ppm）NONO，结果显著改进了肺血流动力学和通气，结果显著改进了肺血流动力学和通气/血流比，血流比，而且降低了肺动脉高压危象发生。而且降低了肺动脉高压危象发生。肺动脉高压医学知识培训第30页PH治疗治疗 8 8NONO前体前体L-ArgL-Arg L-L-精氨酸（精氨酸（L-ArgL-Arg）是）是NONO合成前体物质，主要经过合成前体物质，主要经过生成生成NONO发挥扩张血管和抑制平滑肌细胞增殖作用。有学发挥扩张血管和抑制平滑肌细胞增殖作用。有学者最近给予高肺血流大鼠者最近给予高肺血流大鼠L-ArgL-Arg（1g.kg-1.d-11g.kg-1.d-1）灌胃）灌胃1111周周，结果显示，结果显示L-ArgL-Arg显著缓解了高肺血流所致肺血管结构重显著缓解了高肺血流所致肺血管结构重建和肺动脉高压形成，这为临床应用建和肺动脉高压形成，这为临床应用L-ArgL-Arg治疗先天性心治疗先天性心脏病合并肺动脉高压提供了试验依据。已知左向右分流脏病合并肺动脉高压提供了试验依据。已知左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压患者内皮功效失调，型先天性心脏病合并肺动脉高压患者内皮功效失调，L-L-ArgArg能够恢复损伤内皮功效，使先天性心脏病患者增高能够恢复损伤内皮功效，使先天性心脏病患者增高肺血管阻力下降，提醒肺血管阻力下降，提醒L-ArgL-Arg对高肺血流所致肺动脉高压对高肺血流所致肺动脉高压可能含有治疗作用。可能含有治疗作用。肺动脉高压医学知识培训第31页PH治疗治疗 9 9其它药品其它药品 包含血管扩张剂如：腺苷和镁离子等，以及抑制细胞外基质重建药品如：干预胶原合成药品包含血管扩张剂如：腺苷和镁离子等，以及抑制细胞外基质重建药品如：干预胶原合成药品和弹力酶抑制剂等。和弹力酶抑制剂等。腺苷经过激活腺苷酸环化酶，增加细胞内腺苷经过激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMPcAMP水平，能够降低肺动脉压力和肺血管阻力。水平，能够降低肺动脉压力和肺血管阻力。最近有报道对先天性心脏病术后伴肺动脉高压患儿，经肺动脉连续输注腺苷最近有报道对先天性心脏病术后伴肺动脉高压患儿，经肺动脉连续输注腺苷50g/(kg.min)50g/(kg.min)，用，用药药1515分钟后，肺动脉压力下降，而对体循环无影响，但停药分钟后，肺动脉压力下降，而对体循环无影响，但停药1515分钟后，肺动脉压力再度上升。分钟后，肺动脉压力再度上升。说明腺苷含有扩张肺动脉作用，不过其半衰期短，需连续给药。说明腺苷含有扩张肺动脉作用，不过其半衰期短，需连续给药。镁离子经过抑制钙离子内流，扩张血管。静脉用药同时扩张体循环和肺循环，而且镁离子体镁离子经过抑制钙离子内流，扩张血管。静脉用药同时扩张体循环和肺循环，而且镁离子体内蓄积会对机体造成一定影响，不能长时间给药。内蓄积会对机体造成一定影响，不能长时间给药。已知细胞外基质重建参加了肺血管结构重建形成，深入促进了肺动脉高压发生发展，所以抑已知细胞外基质重建参加了肺血管结构重建形成，深入促进了肺动脉高压发生发展，所以抑制细胞外基质重建药品对肺血管结构重建和肺动脉高压含有治疗作用。制细胞外基质重建药品对肺血管结构重建和肺动脉高压含有治疗作用。KerrKerr等试验证实，抑制胶等试验证实，抑制胶原合成药品原合成药品-aminoproprionitrile-aminoproprionitrile经过降低胶原生成，抑制肺动脉高压形成。经过降低胶原生成，抑制肺动脉高压形成。YeYe等发觉，弹力蛋等发觉，弹力蛋白酶抑制剂白酶抑制剂SC-37698SC-37698连续静点连续静点2 2周，能够抑制大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压形成。周，能够抑制大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压形成。肺动脉高压医学知识培训第32页PH治疗治疗 三）体外膜肺氧合三）体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)ECMO)ECMOECMO是一个体外循环中气体交换装置，可使心肺衰竭患儿在脱离肺状态下进行气体交换，是一个体外循环中气体交换装置，可使心肺衰竭患儿在脱离肺状态下进行气体交换，实现体外气体交换过程，从而维持正常血液实现体外气体交换过程，从而维持正常血液-气体平衡，使病肺得到休息，起到暂时性生命支持气体平衡，使病肺得到休息，起到暂时性生命支持作用。作用。FinerFiner等报道了在卵圆孔水平存在右向左或双向分流肺动脉高压患儿给予等报道了在卵圆孔水平存在右向左或双向分流肺动脉高压患儿给予ECMOECMO治疗后，治疗后，肺动脉高压得以控制，氧合显著改进。因为肺动脉高压得以控制，氧合显著改进。因为ECMOECMO技术设备本身复杂性以及花费极其昂贵，当前技术设备本身复杂性以及花费极其昂贵，当前在国内临床推广性不强。在国内临床推广性不强。（四）心肺移植（四）心肺移植 先天性心脏病合并严重肺动脉高压，出现右向左分流，造成艾森曼格综合征时，因肺小动脉先天性心脏病合并严重肺动脉高压，出现右向左分流，造成艾森曼格综合征时，因肺小动脉内膜增生、增厚，肺小血管闭塞，肺血管截面积降低等病理特点，单纯修补缺损，术后肺动脉高内膜增生、增厚，肺小血管闭塞，肺血管截面积降低等病理特点，单纯修补缺损，术后肺动脉高压仍连续进展，当前尚无良好药品治疗伎俩。心、肺移植技术开展和深入，给这类患儿带来了一压仍连续进展，当前尚无良好药品治疗伎俩。心、肺移植技术开展和深入，给这类患儿带来了一线生机。先天性心脏病继发肺动脉高压，手术、药品治疗无效者，若心功效尚可，则先修补心内线生机。先天性心脏病继发肺动脉高压，手术、药品治疗无效者，若心功效尚可，则先修补心内缺损，再行肺移植；若心功效不全，则需行心脏和肺移植。当前，感染、排异反应是心、肺移植缺损，再行肺移植；若心功效不全，则需行心脏和肺移植。当前，感染、排异反应是心、肺移植术后主要死亡原因。另外，对于需行心、肺移植先心病患儿，在我国供体起源仍是一个主要问题。术后主要死亡原因。另外，对于需行心、肺移植先心病患儿，在我国供体起源仍是一个主要问题。（五）基因治疗（五）基因治疗 基因治疗是一个新兴治疗伎俩，使血管舒张及抑制平滑肌细胞增殖因子基因在肺血管内过量基因治疗是一个新兴治疗伎俩，使血管舒张及抑制平滑肌细胞增殖因子基因在肺血管内过量表示，是继发性肺动脉高压基因治疗主要策略。当前对表示，是继发性肺动脉高压基因治疗主要策略。当前对eNOSeNOS和和PGI2PGI2合成酶基因治疗研究较多。合成酶基因治疗研究较多。不过我们必须认识到，基因治疗远未成熟，对其毒副作用尚缺乏全方面了解，真正进入临床可能不过我们必须认识到，基因治疗远未成熟，对其毒副作用尚缺乏全方面了解，真正进入临床可能还需要长时间、多方面研究探索。还需要长时间、多方面研究探索。肺动脉高压医学知识培训第33页不一样类型不一样类型PH治疗目标治疗目标1.IPAH1.IPAH型型:应用药品降低应用药品降低PVRPVR，PAPPAP。2.2.肺静脉高压型：增强心肌收缩力，及肺静脉高压型：增强心肌收缩力，及 时纠正时纠正瓣膜病变引发血流动力学障碍，瓣膜病变引发血流动力学障碍，PGI2PGI2不但无效，不但无效，甚至可能是致命。甚至可能是致命。3.3.呼吸系统疾病和呼吸系统疾病和(或或)低氧血症性低氧血症性PHPH：应改进：应改进通气，减轻外周组织缺氧通气，减轻外周组织缺氧,长久氧疗可提升动脉长久氧疗可提升动脉血氧分压，对降低血氧分压，对降低PHPH有效。有效。4.4.慢性血栓和慢性血栓和(或或)栓塞性栓塞性PHPH：终生进行有效抗：终生进行有效抗凝、肺动脉内膜血栓剥脱术。凝、肺动脉内膜血栓剥脱术。5.5.肺血管结构疾病造成肺血管结构疾病造成PHPH：病因治疗。：病因治疗。肺动脉高压医学知识培训第34页