12-抗癫痫抗惊厥药.pptx

第十八章第十八章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药Antiepileptics and anticovulsants突发性，短暂性，反复性大脑机能失调。突发性，短暂性，反复性大脑机能失调。突发性，短暂性，反复性大脑机能失调。突发性，短暂性，反复性大脑机能失调。病灶内神经元同时去极化产生了高频，同步爆发式病灶内神经元同时去极化产生了高频，同步爆发式病灶内神经元同时去极化产生了高频，同步爆发式病灶内神经元同时去极化产生了高频，同步爆发式的放电，并向周围组织扩散。的放电，并向周围组织扩散。的放电，并向周围组织扩散。的放电，并向周围组织扩散。2癫痫癫痫(epilepsy):俗称俗称“羊角风羊角风”“羊羊痫风痫风”“癫癫”即癫狂，表示发作时的意识障碍即癫狂，表示发作时的意识障碍“痫痫”即抽搐，表示发作时的痉挛状态即抽搐，表示发作时的痉挛状态 黄帝内经黄帝内经第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药31 遗传因素；遗传因素；2 炎症：脑部的炎症、中毒性脑病；炎症：脑部的炎症、中毒性脑病；3 肿瘤；肿瘤；4 外伤瘢痕；外伤瘢痕；5 寄生虫病；寄生虫病；6 焦虑、激动、失眠或劳累。焦虑、激动、失眠或劳累。癫痫发作的诱因癫痫发作的诱因 4一、全身性发作一、全身性发作1.癫痫持续状态癫痫持续状态2.大发作大发作（强直阵挛性发作）（强直阵挛性发作）3.肌阵挛性发作肌阵挛性发作4.小发作（失神性发作）小发作（失神性发作）二、局限性发作二、局限性发作1.神经运动性发作神经运动性发作 2.单纯性局限性发作单纯性局限性发作 癫痫发作的类型癫痫发作的类型5异常放电仅局限于大脑皮质的某一区域，表现为异常放电仅局限于大脑皮质的某一区域，表现为局局限性发作。限性发作。若在此反馈回路中长期传导，则导致若在此反馈回路中长期传导，则导致局局限性发作持续状态。限性发作持续状态。异常放电扩及对侧大脑半球时，引起异常放电扩及对侧大脑半球时，引起继发性全身性继发性全身性发作。发作。异常放电广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受异常放电广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制时则表现为到抑制时则表现为全身强直全身强直-阵挛性发作（大发作）阵挛性发作（大发作）异常放电的起始部分在丘脑和上部脑干异常放电的起始部分在丘脑和上部脑干,并仅扩及脑并仅扩及脑干网状结构上行激活系统时，则表现为干网状结构上行激活系统时，则表现为失神发作失神发作 （小发作）。（小发作）。6癫痫诊断癫痫诊断是不是癫痫是不是癫痫依据病史资料（初次发作年龄、发作情况及以后的发作频度、发作时间、场合，有无先兆，哪一部位首先出现症状，发作时有无意识障碍、口吐白沫、面色青紫、瞳孔散大、病理反射、自伤、外伤、失禁，发作后有无肢体瘫痪、无力、神经系统体征）脑电图检查（极为有价值的辅助手段）是哪一型癫痫是哪一型癫痫查明引起癫痫的病因查明引起癫痫的病因7大发作脑电图大发作脑电图 少数患者只有脑电图异常，并无临床发作，少数患者只有脑电图异常，并无临床发作，不能诊断为癫痫。不能诊断为癫痫。而而5%-20%的癫痫病人脑电图正常，若有典的癫痫病人脑电图正常，若有典型的临床发作，抗癫痫药物有效，同时能排型的临床发作，抗癫痫药物有效，同时能排除其它疾病者，也不能否定癫痫的诊断。除其它疾病者，也不能否定癫痫的诊断。8抗癫痫药治疗目的抗癫痫药治疗目的1.抑制病灶神经元过度放电抑制病灶神经元过度放电;2.作用于病灶周围的正常神经组织，作用于病灶周围的正常神经组织，阻止异常放电的扩散。阻止异常放电的扩散。9 药理学实验动物模型药理学实验动物模型1.最大电休克发作（最大电休克发作（maximal electroshock seizure,MES）大发作大发作模型模型2.戊四唑（戊四唑（pentetrazole,PTZ）诱发的）诱发的阵挛性发作阵挛性发作 小发作模型小发作模型10 1912年年 合成合成苯巴比妥苯巴比妥，1921年用于治疗癫痫。年用于治疗癫痫。1938年年 苯妥英钠苯妥英钠(大仑丁大仑丁)。两种传统药物一直应用至今。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了年发现了丙戊酸钠丙戊酸钠。近。近20余年，又合成了余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。到目前很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。到目前为止，并未发现比上述药物更好的药物。为止，并未发现比上述药物更好的药物。抗癫痫药发展史抗癫痫药发展史发展较慢发展较慢11抗癫痫药作用机制抗癫痫药作用机制1.1.增强脑内抑制性增强脑内抑制性NT的功能，主要是的功能，主要是GABA，5-HT；2.2.减少兴奋性神经递质的传递，主要是减少兴奋性神经递质的传递，主要是Glu；3.3.改变离子电导，包括改变离子电导，包括:电压依赖性电压依赖性NaNa+、CaCa2+2+通道（通道（L/NL/N或或T T型型).).12 主要用于治疗大发作和局限性发作的药物主要用于治疗大发作和局限性发作的药物：苯妥英钠苯妥英钠(Phenytoin）：大仑丁）：大仑丁(dilantin)主要用于治疗伴有精神症状的癫痫发作药物：主要用于治疗伴有精神症状的癫痫发作药物：卡马西平卡马西平(carbamazepine),酰胺咪嗪酰胺咪嗪 主要用于治疗小发作（失神性发作）的抗癫痫药：主要用于治疗小发作（失神性发作）的抗癫痫药：乙琥胺乙琥胺 主要用于治疗癫痫持续状态的抗癫痫药：主要用于治疗癫痫持续状态的抗癫痫药：地西泮地西泮(diazepam)，苯巴比妥，苯巴比妥(phenobarbital，luminal)治疗药物治疗药物13苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodium）又称大仑丁（又称大仑丁（dilantin）14抑制抑制 减少减少 抑制抑制 减少减少 作用机制作用机制1稳定细胞膜稳定细胞膜小剂量：小剂量：l阻断电压依赖性阻断电压依赖性Na+通道通道Na+内流内流；l阻断电压依赖性阻断电压依赖性L-型、型、N-型型Ca2+通道通道Ca2+内流内流;l抑制钙调素激酶的活性。抑制钙调素激酶的活性。Ca2+与钙调素结合与钙调素结合 激活钙调素依赖性激酶激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）突触前膜磷酸化突触前膜磷酸化 释放谷氨酸释放谷氨酸突触后膜磷酸化突触后膜磷酸化 去极化反应去极化反应 抑制抑制 减弱减弱 15苯妥因钠苯妥因钠钠通道钠通道“利用依赖性利用依赖性”阻滞阻滞 几毫秒几毫秒 几百毫秒几百毫秒 16作用机制作用机制1稳定细胞膜稳定细胞膜小剂量：小剂量：l阻断电压依赖性阻断电压依赖性Na+通道通道Na+内流内流；l阻断电压依赖性阻断电压依赖性Ca2+通道通道Ca2+内流内流;l抑制钙调素激酶的活性。抑制钙调素激酶的活性。大剂量：大剂量：阻断电压依赖性阻断电压依赖性K+通道通道K外流外流2间接增强间接增强GABA的中枢抑制作用：的中枢抑制作用：l抑制神经末梢对抑制神经末梢对GABA的摄取，增强突触间隙的摄取，增强突触间隙GABA浓度；浓度；l诱导诱导GABA受体增生。受体增生。3.阻断阻断PTP的形成。的形成。PTP:强直后增强。指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突强直后增强。指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触快递易化，使突触后纤维反应增强的现象。触快递易化，使突触后纤维反应增强的现象。17临床作用临床作用1.抗癫痫抗癫痫2.治疗中枢疼痛综合症治疗中枢疼痛综合症3.抗心律失常抗心律失常 体内过程体内过程血浆浓度血浆浓度10g/ml，按一级动力学消除，按一级动力学消除t1/2=624hr；10g/ml，按，按0级动力学消除级动力学消除 t1/2=2060hr；20g/ml，有轻度毒性反应。，有轻度毒性反应。18第一线抗癫痫药物第一线抗癫痫药物(WHO)苯巴比妥苯巴比妥苯妥英钠苯妥英钠扑米酮扑米酮卡马西平卡马西平丙戊酸钠丙戊酸钠 乙琥胺乙琥胺19各型癫痫发作的首选药各型癫痫发作的首选药20奥卡西平（奥卡西平（oxcarbazepine，OXC，曲莱），曲莱）卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平 10-10-羟卡马西平羟卡马西平羟卡马西平羟卡马西平10,11-10,11-环氧卡马西平环氧卡马西平环氧卡马西平环氧卡马西平10,11-10,11-二羟卡马西平二羟卡马西平二羟卡马西平二羟卡马西平21作用机制作用机制降低细胞膜对降低细胞膜对Na+、Ca 2+的通透性，降低神经元的的通透性，降低神经元的兴奋性，延长不应期；增强兴奋性，延长不应期；增强GABA的抑制功能。的抑制功能。精神运动性发作疗效好，对大发作亦有效精神运动性发作疗效好，对大发作亦有效；对；对小发作（失神性发作）效果差。小发作（失神性发作）效果差。临床应用临床应用不良反应不良反应嗜睡、头晕、恶心、头痛、疲乏、皮疹和复视嗜睡、头晕、恶心、头痛、疲乏、皮疹和复视。22托吡酯（托吡酯（topiramate，妥泰），妥泰）阻断电压依从的钠通道；增强阻断电压依从的钠通道；增强GABA的抑制作用；的抑制作用；抑制谷氨酸抑制谷氨酸AMPA受体亚型，从而阻断谷氨酸介导的神受体亚型，从而阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用；同时它还有轻度钙离子阻断和碳酸酐酶样经兴奋作用；同时它还有轻度钙离子阻断和碳酸酐酶样抑制作用。抑制作用。对局限性和全身强直对局限性和全身强直-阵孪性发作有效阵孪性发作有效，有嗜睡、疲，有嗜睡、疲惫、头晕、认知障碍、感觉异常等副作用。惫、头晕、认知障碍、感觉异常等副作用。23GABA加巴喷丁加巴喷丁 可能不作用于可能不作用于GABA受体，而是影响受体，而是影响GABA的代谢或影响的代谢或影响GABA非突触释放。非突触释放。主要用于难治性癫痫患者的辅助治疗主要用于难治性癫痫患者的辅助治疗，可使，可使25%的难治性癫痫的难治性癫痫发作减少发作减少50%；对自动症及局灶性继发全面性发作特别有效，对于；对自动症及局灶性继发全面性发作特别有效，对于强直阵挛性发作亦有效。但对失神发作无效，甚至可加重发作。强直阵挛性发作亦有效。但对失神发作无效，甚至可加重发作。主要副作用有嗜睡、疲乏、头晕、体重增加等。主要副作用有嗜睡、疲乏、头晕、体重增加等。加巴喷丁加巴喷丁（Gabapentin，Neurontin）24拉莫三嗪（拉莫三嗪（lamotrigin，LTG；利必通；利必通lamictal，），）主要作用于电压依赖性钠通道，对反复放电有抑制主要作用于电压依赖性钠通道，对反复放电有抑制作用，能稳定突触前膜；也可能抑制兴奋性氨基酸的释作用，能稳定突触前膜；也可能抑制兴奋性氨基酸的释放。放。临床治疗顽固性癫痫临床治疗顽固性癫痫。单独使用或作为添加治疗，。单独使用或作为添加治疗，副作用包括：头痛、头晕、复视、恶心、嗜睡、皮疹。副作用包括：头痛、头晕、复视、恶心、嗜睡、皮疹。25唑尼沙胺（唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）ZNS被认为可以抑制大脑皮层致痫灶的活动，阻断被认为可以抑制大脑皮层致痫灶的活动，阻断癫痫放电从皮层向皮质下结构的传播。研究发现癫痫放电从皮层向皮质下结构的传播。研究发现ZNS可可拮抗兴奋氨基酸。具有拮抗兴奋氨基酸。具有神经保护及抗躁狂作用神经保护及抗躁狂作用，并具备，并具备剂量依赖性钠通道阻断和剂量依赖性钠通道阻断和T型钙通道阻断特性。型钙通道阻断特性。适用于治疗癫痫大发作、小发作、局限性发作、精适用于治疗癫痫大发作、小发作、局限性发作、精神运动性发作及癫痫持续状态。神运动性发作及癫痫持续状态。副作用有嗜睡、认知障碍。副作用有嗜睡、认知障碍。26非氨酯（非氨酯（felbamate）瑞替加滨瑞替加滨-美国加洲美国加洲美国加洲美国加洲Valeant Valeant 制药公司制药公司制药公司制药公司 钾通道开放剂，并可加强钾通道开放剂，并可加强GABA作用。作用。III期临床期临床 27新型抗癫痫药代动力学进展新型抗癫痫药代动力学进展（1）口服吸收迅速、完全，生物利用度除加巴喷丁外其余）口服吸收迅速、完全，生物利用度除加巴喷丁外其余几种药物均高，并随药物剂量增加，生物利用度下降。几种药物均高，并随药物剂量增加，生物利用度下降。（2）不和血浆蛋白结合，唑尼沙胺、拉莫三嗪、奥卡西平）不和血浆蛋白结合，唑尼沙胺、拉莫三嗪、奥卡西平等药物与血浆蛋白结合率均低于传统抗癫痫。等药物与血浆蛋白结合率均低于传统抗癫痫。（3）单药使用半衰期长，多数仅日需）单药使用半衰期长，多数仅日需12次口服，只有加次口服，只有加巴喷丁半衰期短，需多次给药。巴喷丁半衰期短，需多次给药。（4）在体内不会代谢，从肾排泄，为线性药动学，故无活）在体内不会代谢，从肾排泄，为线性药动学，故无活性代谢产物，加巴喷丁、氨己烯酸原形由肾脏排泄。性代谢产物，加巴喷丁、氨己烯酸原形由肾脏排泄。（5）无肝酶诱导或抑制作用，很少和其它药物有相互作用。）无肝酶诱导或抑制作用，很少和其它药物有相互作用。拉莫三嗪有轻微自身诱导作用，加巴喷丁、奥卡西平和唑拉莫三嗪有轻微自身诱导作用，加巴喷丁、奥卡西平和唑尼沙胺与其他药物之间无或有极低的相互作用。尼沙胺与其他药物之间无或有极低的相互作用。28用药原则用药原则及早治疗；及早治疗；正确选药，单药为主；正确选药，单药为主；剂量个体化；剂量个体化；有规律长期服药；有规律长期服药；停药要慢停药要慢；注意不良反应。注意不良反应。29第二节第二节 抗惊厥药抗惊厥药硫酸镁硫酸镁 magnesium sulfate药理作用药理作用 1.骨骼肌松弛骨骼肌松弛 2.中枢抑制作用（阻断中枢抑制作用（阻断 NMDA-R）不良反应不良反应 呼吸抑制、血压剧烈下降、心跳骤停。呼吸抑制、血压剧烈下降、心跳骤停。呼吸抑制、血压剧烈下降、心跳骤停。呼吸抑制、血压剧烈下降、心跳骤停。中毒抢救措施中毒抢救措施 停药，吸氧，停药，吸氧，iv缓慢注射氯化钙或葡萄糖酸钙。缓慢注射氯化钙或葡萄糖酸钙。30癫痫持续状态首选的治疗药物是（癫痫持续状态首选的治疗药物是（）A苯妥英钠苯妥英钠iv B乙琥胺乙琥胺iv C地西泮地西泮iv D苯巴比妥苯巴比妥iv癫痫小发作首选的治疗药物是（癫痫小发作首选的治疗药物是（）A乙琥胺乙琥胺B氯硝西泮氯硝西泮 C苯妥英钠苯妥英钠 D丙戊酸钠丙戊酸钠课堂练习课堂练习