16药理学镇痛药.pptx

第十六章镇痛药第十六章镇痛药主讲：张晓一主讲：张晓一 疼痛疼痛是机体受到伤害性刺激后发生的一种保护是机体受到伤害性刺激后发生的一种保护 性反应性反应,常伴有不愉快的情绪反应，可导致失常伴有不愉快的情绪反应，可导致失 眠、眠、生理功能紊乱甚至休克。生理功能紊乱甚至休克。疼痛分类：躯体痛、内脏痛、神经痛疼痛分类：躯体痛、内脏痛、神经痛剧痛：尖锐且定位清楚的刺痛：剧痛：尖锐且定位清楚的刺痛：中枢性镇痛药中枢性镇痛药钝痛：定位不清伴有烧灼感：钝痛：定位不清伴有烧灼感：解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎概念概念镇痛药的分类镇痛药的分类阿片生物碱类：吗啡阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等、可待因、罂粟碱等人工合成镇痛药：人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等美沙酮、镇痛新等其他类镇痛药：其他类镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定曲马朵、布桂嗪、罗通定吗啡 morphinemorphineMorphine 是德国药师是德国药师 Serturner 1806 从从 opium 中分离出来的；中分离出来的；opium“浆汁浆汁”，Morphine“睡梦之神睡梦之神”从从opium 又提取甲基吗啡、罂粟碱又提取甲基吗啡、罂粟碱1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（今世界最主要的非法滥用（drug abuse）特点：特点：镇痛作用的高效性和高度选择性镇痛作用的高效性和高度选择性左旋体才有镇痛作用左旋体才有镇痛作用有特异性拮抗剂：纳洛酮有特异性拮抗剂：纳洛酮一、构效关系：菲类生物碱一、构效关系：菲类生物碱吗啡及其衍生物的化学结构吗啡及其衍生物的化学结构药物药物 吗啡吗啡 可待因可待因稀丙吗啡稀丙吗啡纳洛酮纳洛酮3617-OH-OH-CH3-OCH3-CH3-OH-OH-OH-CH2CH=CH2-OH=O-CH2CH=CH2 二、二、体内过程体内过程吸收：首过效应强，皮下注射吸收：首过效应强，皮下注射分布：分布：1/31/3与血浆蛋白结合，广，少量透过血与血浆蛋白结合，广，少量透过血脑屏障脑屏障代谢：肝，吗啡葡萄糖醛酸代谢：肝，吗啡葡萄糖醛酸排泄：肾排泄：肾注意：注意：可透过胎盘屏障可透过胎盘屏障三、作用机制三、作用机制内源性抗痛系统内源性抗痛系统19621962年，邹刚发现吗啡作用部位年，邹刚发现吗啡作用部位19731973年，提出并证实阿片受体年，提出并证实阿片受体19741974年，受体分离，找到其拮抗药年，受体分离，找到其拮抗药脑内存在相应的内源性配体脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、内啡发现脑啡肽、内啡 肽、强啡肽等肽、强啡肽等机制：机制：与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用肽，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用 脑啡肽神经元脑啡肽神经元内源性阿片肽内源性阿片肽（+）感觉神经元突触前、后膜的阿片受体感觉神经元突触前、后膜的阿片受体GiAC减少减少Ca 2+内流内流突触前膜递质释放减少突触前膜递质释放减少（谷氨酸、（谷氨酸、P物质）物质）阻断痛觉信号传入中枢阻断痛觉信号传入中枢促促K+外流外流突触后膜超极化突触后膜超极化镇痛镇痛吗啡吗啡阿片受体激动与效应关系阿片受体激动与效应关系效效 应应受受 体体镇痛镇痛1.脊髓以上水平脊髓以上水平+*+2.脊髓水平脊髓水平+*+*呼吸抑制呼吸抑制 +缩瞳缩瞳 +-+止咳止咳 +-镇静（欣快）镇静（欣快）+-焦虑，烦燥不安焦虑，烦燥不安胃肠活动胃肠活动+免疫抑制免疫抑制 +-注：注：+有作用，有作用，无作用；无作用；可疑；可疑；*主要部位主要部位四、吗啡四、吗啡 morphine药理作用药理作用（一）中枢神经系统（一）中枢神经系统 镇痛：强大，对各种疼痛有效镇痛：强大，对各种疼痛有效脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管 镇静：消除紧张镇静：消除紧张/恐惧恐惧/焦虑焦虑边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核 镇咳：镇咳：抑制咳嗽反射抑制咳嗽反射/孤束核阿片受体孤束核阿片受体 呼吸抑制呼吸抑制 催吐：催吐：延脑催吐化学感受区延脑催吐化学感受区CTZCTZ缩瞳：中脑盖前核缩瞳：中脑盖前核中毒指标：针尖样瞳孔中毒指标：针尖样瞳孔2.兴奋兴奋1.抑制作用抑制作用抑制抑制呼吸呼吸小剂量：呼吸变慢而深小剂量：呼吸变慢而深大剂量：呼吸慢而浅，大剂量：呼吸慢而浅，致死主因致死主因机理：机理：作用于脑干阿片受体，降低中枢对作用于脑干阿片受体，降低中枢对COCO2 2的的敏感性，抑制延髓脑桥呼吸调整中枢敏感性，抑制延髓脑桥呼吸调整中枢抢救：抢救：人工呼吸、给氧；拮抗药纳洛酮人工呼吸、给氧；拮抗药纳洛酮 兴奋兴奋胃肠道平滑肌和括约肌胃肠道平滑肌和括约肌 肠管张力肠管张力 ，胃肠蠕动，胃肠蠕动 便秘；便秘；兴奋兴奋胆囊括约肌胆囊括约肌 胆囊压力胆囊压力 胆绞痛胆绞痛 兴奋兴奋膀胱括约肌膀胱括约肌 尿潴留尿潴留 大剂量兴奋大剂量兴奋支气管平滑肌支气管平滑肌 诱发诱发/加重哮喘加重哮喘（二）兴奋平滑肌二）兴奋平滑肌扩张血管扩张血管：体位性低血压：体位性低血压颅内血管扩张颅内血管扩张：颅内压：颅内压机机 理：理：促组胺释放促组胺释放降低中枢交感张力降低中枢交感张力抑制呼吸，升高体内抑制呼吸，升高体内COCO2 2吗啡对心肌缺血性损伤有保护作用吗啡对心肌缺血性损伤有保护作用（四）免疫系统（四）免疫系统（三）心血管系统（三）心血管系统 五、五、临床应用临床应用1.1.镇痛：镇痛：严重的创伤、手术、烧伤等及晚期癌痛严重的创伤、手术、烧伤等及晚期癌痛内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用心梗引起的疼痛，血压不低可使用心梗引起的疼痛，血压不低可使用2.2.心源性哮喘：心源性哮喘：机制机制：扩血管，降低外周阻力扩血管，降低外周阻力镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗抑制呼吸，降低中枢对抑制呼吸，降低中枢对COCO2 2的敏感性，缓解急促的浅表的敏感性，缓解急促的浅表呼吸呼吸注意：注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用3.3.止泻：止泻：急慢性消耗性腹泻急慢性消耗性腹泻细菌感染者同时应用抗生素细菌感染者同时应用抗生素六、六、不良反应不良反应1.1.治疗量治疗量呕吐、呕吐、便秘便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制制2.2.过量过量呼吸极度抑制，瞳孔极度缩小呼吸极度抑制，瞳孔极度缩小 、昏迷、死亡、昏迷、死亡.耐受性和依赖性耐受性和依赖性禁忌症禁忌症：支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤及分娩：支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤及分娩止痛止痛等 可待因可待因 codeine 甲基吗啡甲基吗啡 作用：作用：镇痛作用镇痛作用=1/12=1/12吗啡，镇咳作用吗啡，镇咳作用=1/4=1/4，镇静作用弱，抑制呼吸作用轻镇静作用弱，抑制呼吸作用轻用途：用途：中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛 注意注意：可致依赖性可致依赖性哌替啶（度冷丁哌替啶（度冷丁dolantindolantin）药理作用与吗啡相似且弱药理作用与吗啡相似且弱临床应用临床应用（1 1）镇痛：替代吗啡）镇痛：替代吗啡（2 2）麻醉前给药和人工冬眠）麻醉前给药和人工冬眠（3 3）心源性哮喘）心源性哮喘（4 4）不用于止咳、止泻）不用于止咳、止泻芬太尼（芬太尼（fentanyl）镇痛作用镇痛作用=100=100吗啡吗啡芬太尼芬太尼+氟哌利多：神经安定镇痛术氟哌利多：神经安定镇痛术美沙酮（美沙酮（methadone）口服与注射同样有效；口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是作用与吗啡相似，主要是受体激动药，受体激动药，临床可用于镇痛；临床可用于镇痛；其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗临床常用于脱毒临床常用于脱毒喷他佐辛喷他佐辛 pentazocine，镇痛新，镇痛新阿片受体的部分激动药，激动阿片受体的部分激动药，激动、受体，拮抗受体，拮抗受体，故不易产生药物依赖性；受体，故不易产生药物依赖性；药理作用与吗啡相似而较弱；药理作用与吗啡相似而较弱；对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高；中枢烦躁不安。快，血压升高；中枢烦躁不安。纳洛酮纳洛酮 naloxone 本身无明显药理效应及毒性本身无明显药理效应及毒性 拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用，与受体拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用，与受体亲合力亲合力 吗啡和脑啡肽吗啡和脑啡肽用于：用于：解救吗啡中毒解救吗啡中毒0.40.40.8mg 0.8mg 鉴别诊鉴别诊断成瘾者断成瘾者酒精中毒、抗休克治疗酒精中毒、抗休克治疗药理工具药药理工具药