药品生产管理培训讲义.pptx

第五章第五章 药品生产管理药品生产管理药品生产管理培训讲义第1页欣弗事件年8月，卫生部发出紧急通知，停用安徽华源生物药业有限企业6月以后生产全部批次欣弗药品。经查，该企业年67月生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按同意工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检验和热原检验不符合要求。药品生产管理培训讲义第2页药品生产概述药品生产概述1324药品生产管理药品生产管理药品生产质量管理药品生产质量管理 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范及其认证管理及其认证管理药品生产管理培训讲义第3页第一节第一节药品生产概述药品生产概述药品生产管理培训讲义第4页1.1.原料药生产原料药生产（1）生药加工制造（2）药用无机元素和无机化合物加工制造（3）药用有机化合物加工制造 一、一、药品生产概念药品生产概念2.药品制剂生产药品制剂生产 由不一样方法制得原料药需深入制成适合于医疗或预防用形式，即药品制剂，才能用于患者。各种不一样剂型有不一样加工制造方法。药品生产管理培训讲义第5页1.产品种类和规格多2生产设备要求高4产品质量基线要求高5生产质量管理法制化药品生产特药品生产特点点3生产环境要求严格药品生产管理培训讲义第6页1.药品生产企业属知识技术密集型企业药品生产企药品生产企业特征业特征 2.药品生产企业是资本密集型企业3.药品生产企业是多品种分批次生产4.药品生产过程组织是以流水线为基础小组生产药品生产管理培训讲义第7页世界制药工业现实状况与发展世界制药工业现实状况与发展我国制药工业现实状况与发展我国制药工业现实状况与发展我我国国已已经经成成为为仅仅次次于于美美国国世世界界第第二二制制药药大大国国，可可生生产产化化学学原原料料药药1300各各种种，总总产产量量123.83万万余余吨吨，其其中中有有60多多个品种含有较强国际竞争力个品种含有较强国际竞争力 前前10位位跨跨国国制制药药企企业业排排名名是是：强强生生（美美国国）、辉辉瑞瑞（美美国国）、拜拜耳耳（德德国国）、葛葛兰兰素素史史克克（英英国国）、罗罗氏氏（瑞瑞士士）、赛赛诺诺菲菲一一安安万万特特（法法国国）、诺诺华华（瑞瑞士士）、阿阿斯斯利利康康（英英国国）、雅雅培培（美美国国）、默克（美国）默克（美国）药品生产管理培训讲义第8页2.2.调整技术结构调整技术结构我国医药行业发我国医药行业发展主要任务和目展主要任务和目标标5.5.调整出口结构调整出口结构4.4.调整区域结构调整区域结构3.3.调整组织结构调整组织结构1.1.调整产品结构调整产品结构药品生产管理培训讲义第9页本小节点滴积累本小节点滴积累 1.1.药品生产特点有：药品生产特点有：（1 1）产品种类、规格多；（）产品种类、规格多；（2 2）生产设备要求高；）生产设备要求高；（3 3）生产环境要求严格；（）生产环境要求严格；（4 4）产品质量要求高；）产品质量要求高；（5 5）生产质量管理法制化。）生产质量管理法制化。2.2.药品生产企业含有以下几个方面特征：药品生产企业含有以下几个方面特征：（1 1）知识技术密集；（）知识技术密集；（2 2）资本密集；）资本密集；（3 3）多品种多批次多生产线；）多品种多批次多生产线；（4 4）生产过程以流水线为基础。）生产过程以流水线为基础。药品生产管理培训讲义第10页第二节第二节药品生产管理药品生产管理药品生产管理培训讲义第11页药品生产监督管理方法药品生产监督管理方法 药品管理法品管理法 创办药品生产企业，必须具备创办药品生产企业，必须具备以下条件：以下条件：（1）含有依法经过资格认定药学）含有依法经过资格认定药学技术人员、工程技术人员及对应技术人员、工程技术人员及对应技术工人；技术工人；（2）含有与其药品生产相适应厂）含有与其药品生产相适应厂房、设施和卫生环境；房、设施和卫生环境；（3）含有能对所生产药品进行质）含有能对所生产药品进行质量管理和质量检验机构、人员以量管理和质量检验机构、人员以及必要仪器设备；及必要仪器设备；（4）含有确保药品质量规章制度。）含有确保药品质量规章制度。创办药品生产企业，创办药品生产企业，还应该符合国家制订药品还应该符合国家制订药品行业发展规划和产业政策。行业发展规划和产业政策。一、药品生产企业申请与审批一、药品生产企业申请与审批药品生产管理培训讲义第12页 创办药品生产企业申请人，应该向拟办企业所在地省级创办药品生产企业申请人，应该向拟办企业所在地省级FDAFDA提出申请，并提交要求材料。申请人应该对其申请材提出申请，并提交要求材料。申请人应该对其申请材料全部内容真实性负责。料全部内容真实性负责。药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业，应按要求办理企业，应按要求办理药品生产许可证药品生产许可证。新创办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间新创办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型，应自取得药品生产证实文件或经同意正或新增生产剂型，应自取得药品生产证实文件或经同意正式生产之日起式生产之日起3030日内，按照日内，按照SFDASFDA要求向对应（食品）药品要求向对应（食品）药品监督管理部门申请监督管理部门申请GMPGMP认证。认证。1.开开办办申申请请药品生产管理培训讲义第13页 省级省级FDAFDA收到申请之收到申请之日日3030个工作日内，对申请个工作日内，对申请材料进行审核，经审查符材料进行审核，经审查符合要求，给予同意，并自合要求，给予同意，并自书面同意决定作出之日起书面同意决定作出之日起1010个工作日内核发个工作日内核发药品药品生产许可证生产许可证；不符合要；不符合要求，作出不予同意书面决求，作出不予同意书面决定，并说明理由。定，并说明理由。2.创办药品生产企创办药品生产企业审批业审批药品生产管理培训讲义第14页 药药品品生生产产许许可可证证分分正正本本和和副副本本，均均含含有有同等法律效力，使用期为同等法律效力，使用期为5 5年。年。药药品品生生产产许许可可证证应应该该载载明明许许可可证证编编号号、企企业业名名称称、法法定定代代表表人人、企企业业责责任任人人、企企业业类类型型、注注册册地地址址、生生产产地地址址、生生产产范范围围、发发证证机机关关、发发证日期、使用期限等项目。证日期、使用期限等项目。药药品品监监督督管管理理部部门门核核准准许许可可事事项项为为：企企业业责任人、生产范围、生产地址责任人、生产范围、生产地址。企企业业名名称称、法法定定代代表表人人、注注册册地地址址、企企业业类类型型等等项项目目应应该该与与工工商商行行政政管管理理部部门门核核发发营营业业执执照中载明相关内容一致。照中载明相关内容一致。1.药品生产许可证药品生产许可证相关要求相关要求药品生产管理培训讲义第15页变更许可变更许可事项事项变更登记变更登记事项事项1 12 2变更分类变更分类许可事项变更：许可事项变更：企业责任人、生产范围、生产地址变更企业责任人、生产范围、生产地址变更登登记记事事项项变变更更：指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目标变更应应该该在在原原许许可可事事项项发发生生变变更更3030日日前前，向向原原发发证证机机关关提提出出药药品品生生产产许许可可证证变变更更申申请请。未未经经同同意意，不不得得私私自自变变更更许许可可事事项项。原原发发证证机机关关应应该该自自收收到到企企业业变变更更申申请请之之日日起起1515个工作日内作出是否准予变更决定。个工作日内作出是否准予变更决定。应应该该在在工工商商行行政政管管理理部部门门核核准准变变更更后后3030日日内内，向向原原发发证证机机关关申申请请药药品品生生产产许许可可证证变变更更登登记记。原原发发证证机机关关应应该该自自收到企业变更申请之日起收到企业变更申请之日起1515个工作日内办理变更手续个工作日内办理变更手续2.药品生产许可证药品生产许可证变更管理变更管理3药品生产管理培训讲义第16页遗失遗失换发换发缴销缴销 药药品品生生产产企企业业终终止止生生产产药药品品或或关关闭闭，由由原原发发证证机机关关缴缴销销药药品品生生产产许许可可证证，并并通通知知工工商行政管理部门商行政管理部门 药药品品生生产产许许可可证证使使用用期期届届满满，需需要要继继续续生生产产药药品品，药药品品生生产产企企业业应应在在使使用用期期届届满满前前6 6个个月月，向向原原发发证证机机关关申申请请换换发发药药品品生生产许可证产许可证。药品生产企业应药品生产企业应马上向原发证机关申马上向原发证机关申请补发，并在原发证请补发，并在原发证机关指定媒体上登载机关指定媒体上登载遗失申明。原发证机遗失申明。原发证机关在企业登载遗失申关在企业登载遗失申明之日起满明之日起满1 1个月个月后，后，按照原核准事项在按照原核准事项在1010个工作日内补发个工作日内补发药药品生产许可证品生产许可证。3.药品生产许可证药品生产许可证换发、缴销及遗失换发、缴销及遗失药品生产管理培训讲义第17页药品类别药品类别委托生产审批要求委托生产审批要求注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市药品委托生产申请 由由SFDASFDA负责受理和审批负责受理和审批疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局要求其它药品 不得委托生产不得委托生产麻麻醉醉药药品品、精精神神药药品品、医医疗疗用用毒毒性性药药品品、放射性药品、药品类易制毒化学品放射性药品、药品类易制毒化学品 按摄影关法律法规要求办理其它药品 由由委委托托生生产产双双方方所所在在地地省省级级FDAFDA负负责责受受理和审批理和审批 不一样类别药品委托生产审批要求不一样类别药品委托生产审批要求1.委托生产监督管理部门委托生产监督管理部门药品生产管理培训讲义第18页 进行药品委托生产，委托方应向国务院药品监督管理部门或者省级药品监督管理部门提出申请，并提交对应申请材料。经审批符合要求给予同意，发放药品委托生产批件。批件使用期不得超出2年。2.委托生产审批管理委托生产审批管理药品生产管理培训讲义第19页3.跨国委托加工跨国委托加工 境外制药厂商委托在中国境内加工药品，应该在签署委托生产协议后30日内向所在地省级药品监督管理部门立案。所加工药品不得以任何形式在中国境内销售、使用。省级药品监督管理部门应该将药品委托生产同意、立案情况报国务院药品监督管理部门。药品生产管理培训讲义第20页药品生产企业接收境外制药厂商委托在中国境内加工药品，应该在签署委托生产协议后30日内向所在地省级药品监督管理部门立案。所加工药品不得以任何形式在中所加工药品不得以任何形式在中国境内销售、使用国境内销售、使用。省级药品监督管理部门应该将药品委托生产同意、立案情况报国务院药品监督管理部门。3.跨国委托加工跨国委托加工药品生产管理培训讲义第21页（一）委托方和受托方相关要求 委委托托方方应该是取得该药品同意文号药品生产企业，负负责责委委托托生生产产药药品品质质量量和和销销售。售。委托方应对受托方生产条件、生产技术水平和质量管理情况进行详细考查，应该向受托方提供委托生产药品技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求 受受托托方方应是持有与与生生产产该该药药品品生生产产条条件件相相适适应应GMPGMP认认证证证证书书药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照要求保留全部受托生产文件和统计。委托生产药品双方应该签签署署协协议议，内容应包含双方权利与义务，并详细要求双方在药品委托生产技术、质量控制等方面权利与义务，且应该符合国家相关药品管 法律法规。2.受托方要求4.委托双方要求委托双方要求药品生产管理培训讲义第22页处方、工艺、包装规格、标签、处方、工艺、包装规格、标签、说明书、同意文号说明书、同意文号 与原同意内与原同意内容相同容相同。委托药品标明委托方企业名委托药品标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。称和生产地址。质量标准应该执行国家标准质量标准应该执行国家标准委托产品委托产品5.对委托产品管理对委托产品管理药品生产管理培训讲义第23页不符合要求，书面通知并说明理由，同时通知其享受依法申请行政复议或提起行政诉讼权利。20个工作日内不能作出决定，经本部门责任人同意，能够延长10个工作日，并应该将延长久限理由通知委托方。受理申请（食品）药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照要求条件对药品委托生产申请进行审查，并作出决定；药品委托生产，由委托方 向 SFDA或者省（食品）FDA提 出 申 请，并提交申请材料。经审查符合要求，给予同意，10个工作日内向委托方发放药品委托生产批件补充补充;药品委托生产审批程序药品委托生产审批程序药品生产管理培训讲义第24页 SFDASFDA 直接对药品生产企业进行监督检验，并对省（食品）药品监督管理部门监督检验工作及认证经过生产企业GMP实施及认证情况进行监督和抽查。省级省级FDAFDA 负责本行政区域内药品生产企业监督检验工作，应建立实施监督检验运行机制和管理制度，明确市级和县级（食品）药品监督管理机构监督检验职责1.监督检验部门监督检验部门药品生产管理培训讲义第25页2.监督检验内容监督检验内容 药品生产企业执行相关法律、法规及实施药品生产质量管理规范情况。包含药品生产许可证药品生产许可证换发现场检换发现场检验、验、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范跟踪检验、跟踪检验、日常监督检验等日常监督检验等。药品生产管理培训讲义第26页1.企业生产情况和质量管理情况自查汇报监督检验时监督检验时药品生产企药品生产企业应提供情业应提供情况和材料况和材料2.药品生产许可证副本和营业执照复印件，“生产许可证”事项变动及审批情况4.企业组织机构、生产和质量主要管理人员及生产、检验条件变动及审批情况5.不合格药品被质量公报通告后整改情况3.药品生产企业接收监督检验及整改落实情况补充：检验机关需要审查其它必要材料补充：检验机关需要审查其它必要材料药品生产管理培训讲义第27页 监督检验完成后，药品监督管理部门在药品生产许可证副本上载明检验情况。记载主要内容包含检验结论 生产药品是否发生重大质量事故，是否有不合格药品受到药品质量公报通告药品生产企业是否有违法生产行为，及其查处情况药品生产管理培训讲义第28页1.药品生产企业法律责任药品生产企业法律责任（1）隐瞒相关情况或者提供虚假材料申请药品生产许可证；（2）对提供虚假材料或者采取其它坑骗伎俩取得药品生产许可证；（3）经监督检验(包含跟踪检验、监督抽查)，认定药品生产企业达不到GMP评定标准；药品生产管理培训讲义第29页1.药品生产企业法律责任药品生产企业法律责任（4）药品生产企业未按照要求实施GMP；或创办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间、新增生产剂型，在要求时间内未经过GMP认证仍进行生产（5）未按照要求办理药品生产许可证登记事项变更；接收境外制药厂商委托在中国境内加工药品，未按照要求进行立案；企业关键生产设施等条件与现实状况发生改变，未按照要求进行立案；发生重大药品质量事故未按照要求汇报；药品生产管理培训讲义第30页2.药品监督管理部门法律责任药品监督管理部门法律责任对不符合要求企业发给药品GMP证书或者对取得认证证书企业未按照要求推行跟踪检验职责，对不符合认证条件企业未依法责令其更正，对不符正当定条件单位发给药品生产许可证，由其上级主管机关或者监察机关责令收回违法发给证书，对直接负责主管人员和其它直接责任人员依法给予行政处罚；组成犯罪，依法追究刑事责任。药品生产管理培训讲义第31页本小节点滴积累本小节点滴积累 1.创办药品生产企业需符合4个条件：即人员，厂房，设施，质量检验机构及人员，规章制度。2药品生产许可证分正本和副本，其内容包含许可事项和登记事项两类；3.药品委托生产：疫苗制品、血液制品不得委托生产。注射剂、生物制品和跨省药品委托生产申请，由SFDA负责受理和审批。药品生产管理培训讲义第32页第三节第三节 药品生产质量管理药品生产质量管理药品生产管理培训讲义第33页1.质量管理2.质量控制 QC概念概念3.质量确保 QA 4.质量风险药品生产管理培训讲义第34页1.1.质量管理质量管理一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念 是对确定和到达质量所必需全部职能和活动管理。其中包含质量方针制订及全部产品、过程或服务方面质量确保和质量控制组织。药品生产管理培训讲义第35页2.2.质量控制质量控制“质量管理一部分，致力于满足质量要求”。质量控制出于组织本身要求，是质量管理最起码作业活动。质量控制首先应明确质量要求，产品、过程和质量体系要求，质量控制就从制订质量要求开始。3.3.质量确保质量确保“质量管理一部分，致力于提供质量要求会得到满足信任”。其关键是提供信任，即向用户和其它相关方提供能够被确信组织有能力到达质量要求。只有质量要求全方面反应了用户和相关方要求，才能提供足够信任。一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念药品生产管理培训讲义第36页 补充：质量确保方法：补充：质量确保方法：质量确保计划、产品质量审核、质量管理体系认证、由国家认可检测机构提供产品合格证据、质量控制活动验证等。一、质量管理概念一、质量管理概念药品生产管理培训讲义第37页按判断标准进行监督和评价实施规范或控制计划编制作业规范或控制计划以及判断标准明确质量要求知识链接知识链接 质量控制普通次序质量控制普通次序：药品生产管理培训讲义第38页 4.质量风险质量风险一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念 新新版版GMP特特色色之之一一强强调调风风险险管管理理理理念念，提提议议风风险险管管理理系系统统，要要求求围围绕绕质质量量风风险险管管理理增增设设一一系系列列制制度度，主主要要有有变变更更控控制制、偏偏差差管管理理、预预防防和和纠纠偏偏办办法法。按按要要求求对对质质量量风风险险分分级级并并进进行行管管理理。药品生产管理培训讲义第39页 4.质量风险分级质量风险分级一、质量管理相关概念一、质量管理相关概念“中等风险中等风险”原因，原因，在对应培训讲座中在对应培训讲座中应明确写出来，工应明确写出来，工作人员均需要了解作人员均需要了解“中等风险中等风险”级别级别质量风险原因及其质量风险原因及其控制办法。控制办法。“高等风险高等风险”级别级别质量风险原因控制质量风险原因控制必须在批生产统计必须在批生产统计中统计，而且进行中统计，而且进行对应评定。其控制对应评定。其控制办法效果均需在对办法效果均需在对应验证项目中进行应验证项目中进行确认。确认。药品生产管理培训讲义第40页1第一阶段是质第一阶段是质量检验阶段量检验阶段 2第二阶段是对生产过程质量控制阶段 3第三阶段是建立并有效实施质量管理体系阶段 药品生产管理培训讲义第41页小节点滴积累小节点滴积累 1质量控制普通次序：明确质量要求；编制作业规范或控制计划以及判断标准；实施规范或控制计划；按判断标准进行监督和评价。2质量确保是对质量监督、质量检验、质量管理、质量档案、质量培训进行全方面监督管理。药品生产管理培训讲义第42页第四节第四节 药品生产质量药品生产质量管理规范及其认证管理管理规范及其认证管理药品生产管理培训讲义第43页药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 又称药品GMP，GMP是英文名Good Manufacturing Practice缩写。GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采取法定技术规范药品生产管理培训讲义第44页1.GMP条款仅指明要求目标2.GMP条款是有时效性5.GMP重视为用户提供全方位、及时服务4.GMP强调生产过程全方面质量管理GMPGMP特点特点3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任 药品生产管理培训讲义第45页质量控制质量控制Quality controlQuality control 对原材料、中间品、产品系统质量控制，主要方法是对这些物质质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理专业性管理角度，专业性管理角度，把把GMPGMP分为分为2 2方面方面质量确保质量确保Quality AssuranceQuality Assurance 对影响药品质量、生产过程中易产生人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以确保生产合格药品药品生产管理培训讲义第46页硬件系统硬件系统 主要包含人员、厂房、设施、设备等目标要求，这部分包括必需人、财、物投入，以及标准化管理系统角度系统角度,GMP,GMP分为分为硬件系统和软件系统硬件系统和软件系统软件系统软件系统 主要包含组织机构、组织工作、生产工艺、统计、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主投入产出药品生产管理培训讲义第47页1.按按GMP适用范围分三类适用范围分三类 （1）适合用于多个国家或地域适合用于多个国家或地域GMP；（2）国家权力机构制订、适合用于某个国家）国家权力机构制订、适合用于某个国家 GMP；（3）工业组织制订、仅适合用于行业或组织内）工业组织制订、仅适合用于行业或组织内 部部GMP （二）（二）GMP分类分类药品生产管理培训讲义第48页2.按按GMP性质分两类性质分两类 (1)(1)作为法律要求、含有法律效应作为法律要求、含有法律效应GMPGMP，如美国、日，如美国、日 本等国家制订本等国家制订GMP GMP；(2)(2)作为提议性要求不含有法律效应作为提议性要求不含有法律效应GMPGMP，如我国，如我国 医药工业企业于医药工业企业于19821982年制订年制订GMP.GMP.（二）（二）GMP分类分类药品生产管理培训讲义第49页1.大幅提升对企业质量管理软件方面要求大幅提升对企业质量管理软件方面要求（三）新版（三）新版GMP修订主要特点修订主要特点4.深入完善了药品安全保障办法深入完善了药品安全保障办法2.全方面强化了从业人员素质要求全方面强化了从业人员素质要求。3.细化了操作规程、生产统计等文件管理要求，增细化了操作规程、生产统计等文件管理要求，增加了指导性和可操作性加了指导性和可操作性药品生产管理培训讲义第50页年1998年1992年1988年现行现行GMP国家药监局国家药监局 第一部第一部GMP卫生部卫生部GMP修订修订卫生部颁布第一部部法定卫生部颁布第一部部法定GMP（四）我国（四）我国GMP发展发展药品生产管理培训讲义第51页 我我国国现现行行GMPGMP包包含含总总则则、质质量量管管理理、机机构构与与人人员员、厂厂房房与与设设施施、设设备备、物物料料与与产产品品、确确认认与与验验证证、文文件件管管理理、生生产产管管理理、质质量量控控制制与与质质量量确确保保、委委托托生生产产与与委委托托检检验验、产产品品发发运运与与召召回回、自自检及附则，共计检及附则，共计1414章，章，313313条。条。作作为为现现行行GMPGMP配配套套文文件件，“现现行行GMPGMP附附录录”包包含含无无菌菌药药品品、原原料料药药、生生物物制制品品、血血液液制制品品及及中药制剂等中药制剂等5 5个方面内容。个方面内容。药品生产管理培训讲义第52页质量管理质量管理机构机构与人员要求与人员要求厂房设施厂房设施及设备要求及设备要求洁净区级别要求洁净区级别要求生产管理生产管理要求要求质量控制与质量控制与质量确保要求质量确保要求无菌药品灭菌无菌药品灭菌方式及要求方式及要求药品批次划分药品批次划分标准标准（一）（一）XXXXXXXXXXXXXXXXXX 物料与产品要求物料与产品要求我国GMP主要内容文件管理要求文件管理要求药品生产管理培训讲义第53页 企业应该建立药品质量管理体系药品质量管理体系。该体系应该涵盖影响药品质量全部原因，包含确保药品质量符合预定用途有组织、有计划全部活动。GMP作为质量管理体系一部分，是药品生产管是药品生产管理和质量控制基本要求理和质量控制基本要求，意在最大程度地降低药品意在最大程度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错等风险，生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错等风险，确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药品品。企业应该严格执行GMP，坚持老实守信，禁止任何虚假、坑骗行为。总则总则药品生产管理培训讲义第54页1.组织机构组织机构2.关键人员关键人员 包含企业责任人、生产管包含企业责任人、生产管理责任人、质量管理责任人理责任人、质量管理责任人和质量受权人。和质量受权人。质量管理责任人和生产管质量管理责任人和生产管理责任人不得相互兼任。理责任人不得相互兼任。质量管理责任人和质量受质量管理责任人和质量受权人能够兼任。权人能够兼任。企业应该建立与药品生企业应该建立与药品生产相适应管理机构，并有产相适应管理机构，并有组织机构图。组织机构图。企业应该设置企业应该设置独立质量独立质量管理部门管理部门，推行质量确保，推行质量确保和质量控制职责。和质量控制职责。（一）机构与人员要求（一）机构与人员要求药品生产管理培训讲义第55页企企业业关关键键人人员员资资质质及及主主要要职职责责表表药品生产管理培训讲义第56页 相关要求相关要求生产人员生产人员参观人员参观人员 参观人员和未经参观人员和未经培训人员不得进入培训人员不得进入生产区和质量控制生产区和质量控制区，特殊情况确需区，特殊情况确需进入，应该事先对进入，应该事先对个人卫生、更衣等个人卫生、更衣等事项进行指导。任事项进行指导。任何进入生产区人员何进入生产区人员均应该按照要求更均应该按照要求更衣。衣。全部些人员进行卫全部些人员进行卫生要求培训生要求培训。建立健建立健康档案。直接接触药康档案。直接接触药品生产人员上岗前应品生产人员上岗前应该接收健康检验，每该接收健康检验，每年最少进行一次健康年最少进行一次健康检验。防止体表有伤检验。防止体表有伤口、患有传染病或其口、患有传染病或其它可能污染药品疾病它可能污染药品疾病人员从事直接接触药人员从事直接接触药品生产。品生产。工作服选材、式工作服选材、式样及穿戴方式应该样及穿戴方式应该与所从事工作和空与所从事工作和空气洁净度级别要求气洁净度级别要求相适应。进入洁净相适应。进入洁净区人员不得化装和区人员不得化装和佩戴饰物佩戴饰物。操作人。操作人员应该防止裸手直员应该防止裸手直接接触药品接接触药品（一）机构与人员要求（一）机构与人员要求3.人员卫生管理人员卫生管理药品生产管理培训讲义第57页（二）厂房设施（二）厂房设施 厂房选址、设计、布局、建造、厂房选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，改造和维护必须符合药品生产要求，应该能够最大程度地防止污染、交应该能够最大程度地防止污染、交叉污染、混同和差错，便于清洁、叉污染、混同和差错，便于清洁、操作和维护。操作和维护。药品生产管理培训讲义第58页1.生产区生产区 生产厂房设置应能满足产品工艺和生产管理需要。企业应依据所生产药品特征和预定用途，确定厂房、生产设施和设备。生产操作间压差、废气排放、进排风口设置应考虑降低污染和交叉污染。（二）厂房设施（二）厂房设施药品生产管理培训讲义第59页生产区生产区要求要求（1）普通药品厂房设）普通药品厂房设施要求。包含动态、静施要求。包含动态、静态。态。（二）厂房设施（二）厂房设施（3）不一样洁净区）不一样洁净区压差要求压差要求。（2）特殊药品厂房设）特殊药品厂房设施要求施要求。（4）特殊工序洁净级）特殊工序洁净级别要求。别要求。药品生产管理培训讲义第60页温湿度表温湿度表药品生产管理培训讲义第61页药品生产管理培训讲义第62页 4.4.辅助区要求辅助区要求2.2.仓储区要求仓储区要求3.3.质量控制区要求质量控制区要求 质质量量控控制制试试验验室室通通常常应应该该与与生生产产区区分分开开。生生物物检检定定、微微生生物物和和放放射射性性同同位位素素试试验验室室还还应应该该彼此分开。彼此分开。仓仓储储区区应应有有足足够够空空间间，确确保保有有序序存存放放待待验验、(不不)合合格格、退退货货或或召召回回原原辅辅料料、包包装装材材料料、中中间间产产品品、待待包包装装产产品品和和成成品品等等各各类类物物料料和和产品。产品。辅助区域设置有辅助区域设置有利于工艺操作实施利于工艺操作实施和满足员工个人需和满足员工个人需求。求。辅助区域有：产品辅助区域有：产品和物测设备空间、和物测设备空间、维修空间、缓冲间、维修空间、缓冲间、员工休息室等员工休息室等。（二）厂房设施及设备要求（二）厂房设施及设备要求药品生产管理培训讲义第63页生产车间设备标志1 123 34药品生产管理培训讲义第64页药品生产管理培训讲义第65页lA A级级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触敞口包装容器区域及无菌装配或连接操作区域。lB B级级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处背景区域。lC C级级和D D级级，指无菌药品生产过程中主要程度较低操作步骤洁净区。5.洁净区洁净区级别要求级别要求（二）厂房设施及设备要求（二）厂房设施及设备要求药品生产管理培训讲义第66页 洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5.0m0.5m5.0m A级352020 3520 20 B级352029 35 2900C级352900 350 29000D级35029000不作要求不作要求表表5-1 5-1 各级别空气悬浮粒子标准要求各级别空气悬浮粒子标准要求（二）厂房设施及设备要求（二）厂房设施及设备要求药品生产管理培训讲义第67页表表5-2 5-2 洁净区微生物监测动态标准洁净区微生物监测动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小时表面微生物接触（）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050（二）厂房设施及设备要求（二）厂房设施及设备要求药品生产管理培训讲义第68页 药品生产管理培训讲义第69页lA/B级洁净区：应该用头罩将全部头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应该塞进衣领内，应该戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜 lC级洁净区：应该将头发、胡须等相关部位遮盖，应该戴口罩。应该穿手腕处可收紧连体服或衣裤分开工作服，并穿适当鞋子或鞋套。工作服应该不脱落纤维或微粒。lD级洁净区：应该将头发、胡须等相关部位遮盖。应该穿适当工作服和鞋子或鞋套。应该采取适当办法，以防止带入洁净区外污染物。6.洁净洁净区着装区着装要求要求（二）厂房设施及设备要求（二）厂房设施及设备要求药品生产管理培训讲义第70页 据据药药品品生生产产不不一一样样产产品品剂剂型型要要求求和和规规模模，选选择择和和使使用用合合理理生生产产设设备备，配配置置必必要要工工艺艺控控制制及及设设备备清清洗洗、消消毒毒、灭灭菌菌等等功功效效，满满足足其其生生产产工工艺艺控控制制需需要要，降降低低污污染染和和交交叉叉污污染染发发生生，并并确确保保药药品品生生产产质质量量、成成本本和和生产效率管理需要。生产效率管理需要。（三）设备管理（三）设备管理药品生产管理培训讲义第71页3.使用和清洁使用和清洁 1.设计与安装设计与安装 2.维护与维修维护与维修 维护与维修：维护与维修：设备维护和维修设备维护和维修不得影响产品质不得影响产品质量。维修期间填量。维修期间填写并挂设备状态写并挂设备状态卡，必要时要远卡，必要时要远离生产区域。离生产区域。与药品直接接与药品直接接触生产设备便面应触生产设备便面应该平整、光洁、易该平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发蚀，不得与药品发生化学反应、吸附生化学反应、吸附药品或向药品中释药品或向药品中释放物质。放物质。生产设备清洁操作生产设备清洁操作规程应该要求清洁规程应该要求清洁方法、清洁用设备方法、清洁用设备或工具、清洁剂名或工具、清洁剂名称和配制方法、去称和配制方法、去除前一批次标识方除前一批次标识方法、保护已清洁设法、保护已清洁设备在使用前免受污备在使用前免受污染方法、已清洁设染方法、已清洁设备最长保留时限。备最长保留时限。（三）设备管理（三）设备管理药品生产管理培训讲义第72页生产设备应该有生产设备应该有显著状态标识，显著状态标识，标明设备编号和标明设备编号和内容物如名称、内容物如名称、规格、批号。规格、批号。定时对生产和检定时对生产和检验用衡器、量具、验用衡器、量具、仪表、统计和控仪表、统计和控制设备以及仪器制设备以及仪器进行校准和检验，进行校准和检验，并保留相关统计。并保留相关统计。制药用水应该适制药用水应该适合其用途，并符合其用途，并符合药典质量标准合药典质量标准及相关要求。制及相关要求。制药用水最少应该药用水最少应该采取饮用水。采取饮用水。4.标识标识6.制药用水制药用水5.校准校准（三）设备管理（三）设备管理药品生产管理培训讲义第73页 药药品品生生产产所所用用原原辅辅料料、与与药药品品直直接接接接触触包包装装材材料料应应该该符符合合对对应应质质量量标标准准，应应该该尽尽可可能能降降低低物物料料微微生生物污染程度。物污染程度。（四）物料与产品管理（四）物料与产品管理药品生产管理培训讲义第74页2.物料标准物料标准3.物料接收物料接收1.物料管理7.成品退货管成品退货管理理6.制剂产品返制剂产品返工工5.不合格物料不合格物料管理管理4.产品管理产品管理（四）物料与产品管理（四）物料与产品管理药品生产管理培训讲义第75页l企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以确保验证方法一致性和合理性。l企业厂房、设施、设备和检验仪器应该经过验证确认；l当影响产品质量主要原因发生变更时，应该进行确认或验证。l清洁方法应该经过验证，证实其清洁效果，以有效预防污染和交叉污染。（五）验证药品生产管理培训讲义第76页工艺规程工艺规程批生产统计批生产统计1 12 23 3质量标准质量标准 物料和成品应该有经同意现行质量标准；必要时，中物料和成品应该有经同意现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应该有质量标准。间产品或待包装产品也应该有质量标准。每种药品每个生产批量均应该有经企业同意工艺规程。每种药品每个生产批量均应该有经企业同意工艺规程。工艺规程制订应该以注册同意工艺为依据。工艺规程制订应该以注册同意工艺为依据。工艺规程不得任意更改。如需更改，应该按摄影关操作规工艺规程不得任意更改。如需更改，应该按摄影关操作规程修订、审核、同意。程修订、审核、同意。每批产品均应该有对应批生产统计，可追溯该批产品生每批产品均应该有对应批生产统计，可追溯该批产品生产历史以及与质量相关情况。产历史以及与质量相关情况。批生产统计每一页应该标注产品名称、规格和批号。批生产统计每一页应该标注产品名称、规格和批号。批包装统计批包装统计4 4每批产品或每批中部分产品包装，都应该有批包装统计，每批产品或每批中部分产品包装，都应该有批包装统计，方便追溯该批产品包装操作以及与质量相关情况。方便追溯该批产品包装操作以及与质量相关情况。批包装统计每一页均应该标注所包装产品名称、规格、批包装统计每一页均应该标注所包装产品名称、规格、包装形式和批号。包装形式和批号。操作规程操作规程和统计和统计5 5 操作规程内容应该包含：题目、编号、版本号、颁操作规程内容应该包含：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、同发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、同意人署名并注明日期，标题、正文及变更历史。意人署名并注明日期，标题、正文及变更历史。（六）文件管理要求（六）文件管理要求药品生产管理培训讲义第77页l全部药品生产和包装均应按照同意工艺全部药品生产和包装均应按照同意工艺规程和操作规程进行操作并有相关统计，规程和操作规程进行操作并有相关统计，以确保药品到达要求质量标准，并符合药以确保药品到达要求质量标准，并符合药品生产许可和注册同意要求。品生产许可和注册同意要求。（七）生产管理（七）生产管理药品生产管理培训讲义第78页312 建立编制药品批号和确定生产日期操作规程。每批药品均应该编制唯一批号。应该建立划分产品生产批次操作规程，生产批次划分应该能