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第二部分 遗传病 遗传病专题知识讲座1/98第一节 遗传病概念及其分类 掌握遗传病概念，了解遗传病特点和掌握遗传病概念，了解遗传病特点和类型。类型。学习目标学习目标遗传病专题知识讲座2/98遗传性疾病概念 遗传性疾病（inherited disease）：因为生殖细胞或受精卵生殖细胞或受精卵遗传物质遗传物质发生改变（突变或畸变）而引发疾病。遗传病专题知识讲座3/98遗传性疾病特点1 垂直传递2 遗传物质改变3 有特定发病年纪和病程4 终生性特征5 先天性特征，但不等同于先天性疾病（congenital disease）6 不等同于家族性疾病（familial disease）遗传病专题知识讲座4/98遗传病类型1 单基因病（monogenic disease）eg.白化病2 多基因病（polygenic disease）eg.先天性心脏病3 染色体病（chromosomal disorder）eg.先天愚型或唐氏综合症4 线粒体遗传病（mitochondrial genetic disease）eg.Leigh综合症5 体细胞遗传病（somatic genetic disorder）eg.癌症遗传病专题知识讲座5/98第二节第二节 单基因遗传单基因遗传1 掌握完全显性、不完全显性、共显性、不规则显性、延迟显性、从性显性遗传特征，常染色体隐性遗传病主要特点，X-连锁显性遗传、X-连锁隐性遗传、Y-连锁遗传特点；2 了解外显率和表现度概念，两种单基因形状独立传递机理和联合传递机理；3 了解常染色体隐性遗传病中几个问题。学习目标学习目标遗传病专题知识讲座6/98 单基因遗传单基因遗传 某种遗传性状受一对等位基因控制，并经过信息传某种遗传性状受一对等位基因控制，并经过信息传递，使这种性状能在子代重现。又称孟德尔式遗传，这类性状递，使这种性状能在子代重现。又称孟德尔式遗传，这类性状遗传遵照分离定律。遗传遵照分离定律。遗传病专题知识讲座7/98单基因遗传病单基因遗传病 受一对等位基因控制疾病，它遗传方受一对等位基因控制疾病，它遗传方式遵照孟德尔定律。式遵照孟德尔定律。单基因遗传病最常见研究方法是单基因遗传病最常见研究方法是系谱分析法系谱分析法.系谱（系谱（pedigreepedigree）是指从是指从先证者先证者入手，详细调查与入手，详细调查与先证者相关家族各组员情况，并按一定方式将调先证者相关家族各组员情况，并按一定方式将调查结果绘制成图谱。系谱中不但包含患病个体，查结果绘制成图谱。系谱中不但包含患病个体，也包含全部健康家庭组员。也包含全部健康家庭组员。先证者（先证者（probandproband）是指某个家族中第一个被医生是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发觉患某种遗传病患者或含有某种或遗传研究者发觉患某种遗传病患者或含有某种性状组员。性状组员。遗传病专题知识讲座8/98 绘制系谱时应注意问题绘制系谱时应注意问题1.1.主主述述完完整整性性。对对家家族族中中各各组组员员发发病病情情况况，不不应应之之凭凭患者或其家眷口述，应亲自检验，以求准确无误；患者或其家眷口述，应亲自检验，以求准确无误；2.检检验验时时，除除主主要要临临床床表表现现外外，对对发发病病年年纪纪、一一些些家家族族组组员员死死亡亡原原因因、死死亡亡年年纪纪也也应应注注意意；是是否否近近亲亲结结婚？婚？3.一一个个家家族族中中检检验验人人数数越越多多越越好好，大大家家族族能能提提供供更更多多信息。信息。遗传病专题知识讲座9/98 系谱中常见符号系谱中常见符号遗传病专题知识讲座10/98 一、一、常染色体显性遗传 常染色体显性遗传常染色体显性遗传:控制一个性状或遗传病基因是位于常染控制一个性状或遗传病基因是位于常染色体上显性基因，其遗传方式称为常染色体显性遗传色体上显性基因，其遗传方式称为常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance AD）。）。在在AD中，因为各种复杂原因，显性基因可出现不一样中，因为各种复杂原因，显性基因可出现不一样表示形式，所以可将表示形式，所以可将AD分为：分为：完全显性、完全显性、不完全显性（半显性）不完全显性（半显性）不规则显性、共显性和延迟显性不规则显性、共显性和延迟显性遗传病专题知识讲座11/98 是指杂合子（是指杂合子（Aa）表型与显性纯合子（）表型与显性纯合子（AA）表）表型完全相同。型完全相同。（一）完全显性遗传（一）完全显性遗传（complete dominant inheritance）并指并指型、型、遗传性结肠癌、遗传性结肠癌、遗传性结肠癌、遗传性结肠癌、多囊肾病、多囊肾病、多囊肾病、多囊肾病、进行性舞蹈病、进行性舞蹈病、进行性舞蹈病、进行性舞蹈病、多发性神经纤维瘤等。多发性神经纤维瘤等。多发性神经纤维瘤等。多发性神经纤维瘤等。病例举例：病例举例：短指（趾）、短指（趾）、遗传病专题知识讲座12/98人人类类致致病病基基因因都都是是由由正正常常基基因因(野野生生基基因因)突突变变而而来来，频频率率很很低低，大大多多介介于于0.010.01 0.0010.001之之间间。对对于于ADAD来来说说，患患者者常常有有杂杂合合基基因因型型(Aa)(Aa)，极少见到纯合患者极少见到纯合患者(AA)(AA)。遗传病专题知识讲座13/98 1.1.短指（趾）症是一个常染色体完全显性遗传病，短指（趾）症是一个常染色体完全显性遗传病，患者因为指骨患者因为指骨(或趾骨或趾骨)短小或缺乏，致使手指短小或缺乏，致使手指(或或足趾足趾)变短。该病致病基因定位于变短。该病致病基因定位于2q35-q362q35-q36，我国，我国科学家贺林已将该基因克隆。科学家贺林已将该基因克隆。短指（趾）短指（趾）遗传病专题知识讲座14/98 婚配类型及发病风险预计：婚配类型及发病风险预计：假如短指（趾）患者假如短指（趾）患者Aa 与正常人与正常人aa婚配，其婚配，其所生儿女中，大约有所生儿女中，大约有1/2是患者，也就是说，这对是患者，也就是说，这对夫妇每生一个孩子，都有夫妇每生一个孩子，都有1/2可能是短指（趾）症可能是短指（趾）症患儿。患儿。两个短指（趾）症婚配呢？两个短指（趾）症婚配呢？短指短指(趾趾)症患者症患者(杂合子杂合子)与正常人婚配图解与正常人婚配图解 遗传病专题知识讲座15/98 2 9短指短指(趾趾)症系谱症系谱 遗传病专题知识讲座16/98 2 2并指并指型型 是一个肢端发育畸形，患者第是一个肢端发育畸形，患者第3 3、4 4指间有蹼，其末节指骨愈合，其致病基因定位于指间有蹼，其末节指骨愈合，其致病基因定位于2q34-q362q34-q36。遗传病专题知识讲座17/98 一个并指一个并指型系谱型系谱 遗传病专题知识讲座18/98 常染色体完全显性遗传常染色体完全显性遗传遗传系谱特征遗传系谱特征 1.男女发病机率均等。因为致病基因在常染色体上，男女发病机率均等。因为致病基因在常染色体上，因而致病基因传递与性别无关。因而致病基因传递与性别无关。2.连续传递。即系谱中每代都可能出现患者。连续传递。即系谱中每代都可能出现患者。3.患者双亲之一经常是患者，而且大多数为杂合子。患者双亲之一经常是患者，而且大多数为杂合子。致病基因是由双亲向后代传递，所以，双亲无病时，致病基因是由双亲向后代传递，所以，双亲无病时，儿女普通不患病。假如双亲无病而儿女患病，则可儿女普通不患病。假如双亲无病而儿女患病，则可能是因为新基因突变引发。能是因为新基因突变引发。4.患者儿女（或患者同胞中）约有患者儿女（或患者同胞中）约有1/2机率患病。机率患病。1/2患患病机率在一个小家庭中极难表达，把许多患病类似病机率在一个小家庭中极难表达，把许多患病类似家庭累计起来分析，我们发觉正常个体约占家庭累计起来分析，我们发觉正常个体约占1/2，患，患病个体约占病个体约占1/2。遗传病专题知识讲座19/98 是指杂合子（是指杂合子（Aa）表型介于纯合显性（）表型介于纯合显性（AA）和）和纯合隐性（纯合隐性（aa）表型之间。也就是说，在杂合子）表型之间。也就是说，在杂合子（Aa）中，隐性基因）中，隐性基因a作用也有一定程度表示，作用也有一定程度表示，对显性基因对显性基因A表示有减弱作用，所以，两个杂合表示有减弱作用，所以，两个杂合子（子（Aa）婚配）婚配，后代表型不是，后代表型不是3（AA和和Aa）：）：1（aa），而是），而是1（AA）：）：2（Aa）:1（aa）eg.软骨发育不全症、软骨发育不全症、型地中海贫血、苯硫脲型地中海贫血、苯硫脲（PTC）尝味能力等。）尝味能力等。（二）不完全显性遗传（二）不完全显性遗传（incomplete dominant inheritance）遗传病专题知识讲座20/98例例1.1.软骨发育不全，是一个骨骼疾病，呈不完全显性遗传。纯软骨发育不全，是一个骨骼疾病，呈不完全显性遗传。纯合体（合体（AAAA）患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，而）患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，而杂合体（杂合体（AaAa）患者在出生时即有体态异常。）患者在出生时即有体态异常。主要累及四肢骨骼主要累及四肢骨骼短肢侏儒短肢侏儒,前臂和小腿显著缩短前臂和小腿显著缩短指指(趾趾)端呈球状突起端呈球状突起遗传病专题知识讲座21/98软骨发育不全系谱软骨发育不全系谱遗传病专题知识讲座22/98（三）共显性遗传（三）共显性遗传（codominance dominant codominance dominant inheritanceinheritance）是指一对等位基因之间，没有显性与隐性区分，在杂合是指一对等位基因之间，没有显性与隐性区分，在杂合状态下，两种基因作用同时完全表示，形成对应表型，称状态下，两种基因作用同时完全表示，形成对应表型，称为共显性遗传。如：为共显性遗传。如：MN血型和血型和AB血型血型 ABO血型系统中，血型系统中，ABO血型系统基因定位于血型系统基因定位于9q34，是由，是由一组复等位基因（一组复等位基因（IA、IB、i）组成。）组成。复等位基因（复等位基因（multiple allele)：在一个群体中，一个特定在一个群体中，一个特定基因座位上有三种或三种以上基因。不过每一个体只能拥基因座位上有三种或三种以上基因。不过每一个体只能拥有其中任何两个等位基因。有其中任何两个等位基因。遗传病专题知识讲座23/98 I IA A 、I IB B对对i i为显性，为显性，I IA A 、I IB B为共显性为共显性.ABO血型血型 I IA A I IA A和和I IA Ai i 决定决定A A抗原抗原 A A型血型血 I IB B I IB B和和I IB Bi i 决定决定B B抗原抗原 B B型血型血 ii ii 决定决定H H物质物质 O O型血型血 I IA AI IB B 决定决定A A、B B抗原抗原 AB AB型血型血遗传病专题知识讲座24/98双亲血型双亲血型儿女可能血型儿女不可能血型A AA OA BA ABB BB OB ABAB OAB ABO OA,OA,OA,B,AB,OA,B,ABB,OB,OA,B,ABA,BA,B,ABOB,ABB,AB-OA,ABA,ABOAB,OOA,B,ABl依据双亲血型能够预计后代血型，比如：依据双亲血型能够预计后代血型，比如：遗传病专题知识讲座25/98 例题例题1 1、现在把双亲、现在把双亲ABOABO血型基因写出来，他们儿女血型基因写出来，他们儿女基因型应该怎样？基因型应该怎样？a a、I IA A i x I i x IB Bi bi b、I IB Bi x Ii x IB Bi ci c、I IA AI IB B x I x IB Bi i2 2、假如父亲血型是、假如父亲血型是B B型，母亲是型，母亲是O O型，有一个孩子是型，有一个孩子是O O型。问第二个孩子是型。问第二个孩子是O O型、型、A A型、型、B B型或型或ABAB型机会各有型机会各有多少？多少？3 3、一个血型为、一个血型为A A、M M女人，有一个孩子血型是女人，有一个孩子血型是B B、MNMN。她丈夫血型是她丈夫血型是A A、N N，控告某个男人是孩子父亲。假如，控告某个男人是孩子父亲。假如被控告男人血型是被控告男人血型是B B、N N。你将怎样判决这个案件。你将怎样判决这个案件?遗传病专题知识讲座26/98（四）不规则显性遗传（四）不规则显性遗传（irregular dominance inheritance）在一些在一些AD病中，有带有显性致病基因杂合子病中，有带有显性致病基因杂合子（Aa）个体因为受某种遗传原因或环境原因影响并）个体因为受某种遗传原因或环境原因影响并不发病，或即使发病但表现程度有所差异，造成显不发病，或即使发病但表现程度有所差异，造成显性遗传规律出现不规则，故称为不规则显性遗传或性遗传规律出现不规则，故称为不规则显性遗传或称为外显不全（称为外显不全（incomplete penetrance）。）。代表疾病：代表疾病：多指症、成骨发育不全、神经纤维瘤多指症、成骨发育不全、神经纤维瘤I I型、型、MarfanMarfan综合征综合征等。等。遗传病专题知识讲座27/981.1.多指（趾）症多指（趾）症 （polydactylypolydactyly）是一个不规则显是一个不规则显性遗传经典例子性遗传经典例子，患者主要症状是指（趾）数增患者主要症状是指（趾）数增多，增加指能够有完整全指发育，也能够是只有多，增加指能够有完整全指发育，也能够是只有软组织增加而形成赘生物。软组织增加而形成赘生物。遗传病专题知识讲座28/98 1 12 2一例多指（趾）症系谱一例多指（趾）症系谱遗传病专题知识讲座29/98外显率外显率(penetrance)：是指一个群是指一个群体中有致病基因个体表现出对应病理体中有致病基因个体表现出对应病理表型百分率。表型百分率。遗传病专题知识讲座30/98不一样表现度不一样表现度不一样表现度不一样表现度表现度表现度(expressivity)：是指含有相是指含有相同基因型个体同基因型个体,因为各自所处遗传背景因为各自所处遗传背景和环境原因影响不一样和环境原因影响不一样,性状表现程度性状表现程度或所患遗传病轻重程度差异。或所患遗传病轻重程度差异。遗传病专题知识讲座31/982 2成骨不全综合症（成骨不全综合症（osteogenesis imperfectaosteogenesis imperfecta）主要是主要是型胶原型胶原链异常，链异常，使胶原纤维成熟受抑使胶原纤维成熟受抑制，制，致病基因定位于致病基因定位于17q21.3-q2217q21.3-q22。患者主要症状。患者主要症状包含传导性耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱、易骨折包含传导性耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱、易骨折等。轻者表现为骨折、蓝色巩膜；严重者除了有等。轻者表现为骨折、蓝色巩膜；严重者除了有频发骨折、蓝色巩膜等外，还有耳聋、牙本质发频发骨折、蓝色巩膜等外，还有耳聋、牙本质发育不全和脊柱侧凸等。在一个家系中不一样患者育不全和脊柱侧凸等。在一个家系中不一样患者可表现出不一样症状。可表现出不一样症状。遗传病专题知识讲座32/98 一例一例I I型成骨不全症系谱型成骨不全症系谱 遗传病专题知识讲座33/983.Marfan 综合症综合症蜘蛛状指（趾）综合症，先天性中胚层发育不全。纤维蛋白原缺点引发骨骼、心血管、眼症纤维蛋白原缺点引发骨骼、心血管、眼症状。状。致病基因定位于致病基因定位于15q14-q21,FBN1基因长约基因长约110kb,65个外显子个外显子遗传病专题知识讲座34/98Normal BodyMarfan Syndrome遗传病专题知识讲座35/98遗传病专题知识讲座36/98脊柱侧凸正常脊柱漏斗胸鸡胸遗传病专题知识讲座37/98一例一例Marfan综合症系谱综合症系谱遗传病专题知识讲座38/98 杂合子表型早期正常，待发育到一定年纪阶段以杂合子表型早期正常，待发育到一定年纪阶段以后，显性致病基因（后，显性致病基因（A A）才表现其临床症状而患病，）才表现其临床症状而患病，这种情况称为延迟显性遗传。这种情况称为延迟显性遗传。病案：病案：进行性舞蹈病（进行性舞蹈病（Huntington disease），），临床特征：无意识舞蹈样临床特征：无意识舞蹈样动作、精神异常、痴呆，阳性家族史，病情进行性发展动作、精神异常、痴呆，阳性家族史，病情进行性发展发病平均年纪发病平均年纪为为35 35 岁。发病前将致病基因传给后代，致病基因在群体中传递。岁。发病前将致病基因传给后代，致病基因在群体中传递。以以欧洲和北美白种人多见，病理改变为特异性选择性脑部变性，致病基欧洲和北美白种人多见，病理改变为特异性选择性脑部变性，致病基因位于因位于4p16.3，编码蛋白称为编码蛋白称为Huntingtin蛋白。蛋白。http:/ dominant inheritance）遗传病专题知识讲座39/98一例一例Huntington舞蹈症系谱舞蹈症系谱 遗传病专题知识讲座40/98二、二、常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传（一）常染色体隐性遗传病案例（一）常染色体隐性遗传病案例 常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）控制生物某种性状基因是隐性基控制生物某种性状基因是隐性基因，而且位于常染色体上，其遗传方式称为常染色因，而且位于常染色体上，其遗传方式称为常染色体隐性遗传。体隐性遗传。由常染色体上隐性致病基因引发疾病由常染色体上隐性致病基因引发疾病称为常染色体隐性遗传病。称为常染色体隐性遗传病。携带者（携带者（carrier）:表型正常而带有致病基因杂表型正常而带有致病基因杂合子，称为致病基因携带者。合子，称为致病基因携带者。遗传病专题知识讲座41/98病例病例1：白化症（：白化症（albinism）先天性缺乏酪氨酸酶，或酪氨酸酶功效减退，黑色素合成发生障碍所造成遗传性白斑病。视力低下，眼睛畏光，皮肤对光线高度敏感，日晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎而皮肤晒后不变黑。同时含有免疫功效低下Chediak-Higashi综合症和含有出血素质Hermansky-Pudlak 综合症。致病基因位于15q11-q12。遗传病专题知识讲座42/98白化病系谱白化病系谱白化病系谱白化病系谱遗传病专题知识讲座43/98其它病例其它病例 先天性聋哑先天性聋哑I型、镰状细胞贫血症、苯丙酮尿症、型、镰状细胞贫血症、苯丙酮尿症、高度近视高度近视遗传病专题知识讲座44/98 常染色体隐性遗常染色体隐性遗传病患者多数是两传病患者多数是两个携带者个携带者（AaAa）婚配后）婚配后代。婚后儿女中：代。婚后儿女中：患该病个体为患该病个体为1/4，正常个体为正常个体为3/4，其，其中携带者占中携带者占2/3。婚配类型及子代发病风险婚配类型及子代发病风险1 1、两个携带者婚配、两个携带者婚配遗传病专题知识讲座45/98实际上，人群中最多婚配类型应该是实际上，人群中最多婚配类型应该是杂合子与正杂合子与正常人婚配（常人婚配（AaAAAaAA）2 2、携带者与正常人婚配、携带者与正常人婚配遗传病专题知识讲座46/984 4 4 4、携带者与患者婚配、携带者与患者婚配、携带者与患者婚配、携带者与患者婚配3、正常人与患者婚配、正常人与患者婚配遗传病专题知识讲座47/98 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传系谱遗传特征系谱遗传特征1.男女发病机会均等；男女发病机会均等；2.患者双亲表型往往都正常，但都是致病基因携带者；患者双亲表型往往都正常，但都是致病基因携带者；3.患者同胞中将有患者同胞中将有1/4个体患病，个体患病，3/4个体正常，在正常个体中每个体正常，在正常个体中每个人都有个人都有2/3可能为携带者。在一个小家系中往往看不到这种可能为携带者。在一个小家系中往往看不到这种百分比，所看到发病百分比往往偏高；百分比，所看到发病百分比往往偏高；4.不连续传递。系谱中患者分布往往是散在，看不到连续传递现不连续传递。系谱中患者分布往往是散在，看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；5.近亲婚配，儿女发病风险显著增高。近亲婚配，儿女发病风险显著增高。遗传病专题知识讲座48/98常染色体隐性疾病中几个问题：常染色体隐性疾病中几个问题：1.患者同胞发病风险超出患者同胞发病风险超出1/4原因：原因：生育率降低，无患者家庭被遗生育率降低，无患者家庭被遗漏漏校正方法：校正方法：Weinberg(1912)先证者法先证者法(proband method)实际上是把同胞实际上是把同胞s转换为同胞组转换为同胞组s-1。遗传病专题知识讲座49/98按上表原始数据不加校正，其患者频率为：22/42=0.524，与期望频率0.25偏差很大，所以，需要用Weinberg先证者法来校正。遗传病专题知识讲座50/98Weinberg先证者法校正：先证者法校正：先证者数先证者数=家庭数家庭数（1）校正样本同胞总数：）校正样本同胞总数：T=T-F=42-15=27（2）校正患者同胞总数：）校正患者同胞总数：R=R-F=22-15=7校正后比率：校正后比率：Q(aa)=R/T=7/27=0.259遗传病专题知识讲座51/982.近亲婚配儿女患病风险增高近亲婚配儿女患病风险增高近亲（近亲（consanguinity）是指在是指在34代之内有共同祖代之内有共同祖先个体之间，称为近亲。他们之间因为继承关系，先个体之间，称为近亲。他们之间因为继承关系，基因相同可能性比无关个体之间要高得多。基因相同可能性比无关个体之间要高得多。近亲婚配（近亲婚配（consanguineous marriage）是指近亲之是指近亲之间发生婚配称为近亲婚配。间发生婚配称为近亲婚配。不一样个体之间亲缘关系用不一样个体之间亲缘关系用亲缘系数亲缘系数来衡量来衡量:亲缘系数（亲缘系数（coefficient of relationship）是指有共同是指有共同祖先两个体在某一位点上含有同一基因概率。祖先两个体在某一位点上含有同一基因概率。遗传病专题知识讲座52/98与先证者与先证者关系关系关系关系亲属级别亲属级别亲缘系数亲缘系数父母、儿女、同胞 一级亲 1/2祖（外祖）父母、姑姨舅伯、孙/外孙、侄/甥等、二级亲 1/4曾祖/外曾祖、曾孙/外曾孙、堂兄妹、表兄妹、三级亲 1/8一卵双生子或克隆个体之间亲缘系数为一卵双生子或克隆个体之间亲缘系数为1 1。亲级与亲缘系数亲级与亲缘系数遗传病专题知识讲座53/98遗传病专题知识讲座54/981/50 1/50 1/4=1/10000*近亲近亲（表兄妹）表兄妹）婚配儿女发病风险婚配儿女发病风险：高6.25倍*随机婚配儿女发病风险随机婚配儿女发病风险：Aa Aa1/50 1/50？Aa Aa1/50 1/4=1/16001/50 1/8？1/8 假如致病基因（a）频率为0.01，携带者（Aa）频率则0.02（1/50)遗传病专题知识讲座55/98 假如假如 致病基因（致病基因（a a）频率为）频率为0.0010.001，携带者（携带者（AaAa）频率则）频率则0.0020.002（1/5001/500）*随机婚配儿女发病风险：随机婚配儿女发病风险：*近亲近亲（表（表兄妹）兄妹）婚配儿女发病风险：婚配儿女发病风险：高62.5倍 一个一个ARAR病越少见，近亲婚配儿女发病风险病越少见，近亲婚配儿女发病风险相对越高。相对越高。1/500 1/5001/4=1/10000001/500 1/8 1/4=1/16000遗传病专题知识讲座56/98比如：一例苯丙酮尿症系谱，已知苯丙酮尿症人群中携比如：一例苯丙酮尿症系谱，已知苯丙酮尿症人群中携带者概率带者概率1/651/65，问第三代中，问第三代中2 2、3 3和和4 4、5 5两对夫妇生下患两对夫妇生下患儿可能性各是多少？儿可能性各是多少？比如：一对夫妇表型正常，妻子哥哥是白化病，假如携带者群比如：一对夫妇表型正常，妻子哥哥是白化病，假如携带者群体频率体频率1/70，这对夫妇生出白化病患儿风险有多大？，这对夫妇生出白化病患儿风险有多大？IIIIIIIV 遗传病专题知识讲座57/98 X-连锁遗传连锁遗传概念概念u一些遗传性状基因位于一些遗传性状基因位于X X染色体上，而这些基因在上下代之间随染色体上，而这些基因在上下代之间随X X染色染色体而传递，这种遗传方式称为体而传递，这种遗传方式称为X X连锁遗传连锁遗传(X-linked inheritance)，有，有X X连连锁显性遗传锁显性遗传（X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance，XDXD）和和X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritanceX-linked recessive inheritance，XRXR）。u 男性只有一条男性只有一条X X染色体，染色体，Y Y染色体短小，缺乏与之相对应等位基因，所染色体短小，缺乏与之相对应等位基因，所以对于以对于X X染色体上基因来说，男性只有成对基因中一个组员，染色体上基因来说，男性只有成对基因中一个组员，故称半合子故称半合子。u男性男性X X连锁基因只能从母亲传来，未来只能传给女儿，这种遗传现象称连锁基因只能从母亲传来，未来只能传给女儿，这种遗传现象称为为交叉遗传交叉遗传。遗传病专题知识讲座58/98三三、X-连锁显性遗传病案例连锁显性遗传病案例1、概念：控制某种显性性状基因位于、概念：控制某种显性性状基因位于X染色体上，染色体上，这种遗传方式称为这种遗传方式称为X连锁显性遗传（连锁显性遗传（XD）。由）。由X染色体上显性致病基因引发疾病称为染色体上显性致病基因引发疾病称为X连锁显性连锁显性遗传病。遗传病。2 2、基因型与表现型关系、基因型与表现型关系 （设（设A为致病基因，为致病基因，a a为正常基因）为正常基因）女性：女性：XAXA XAXa XaXa 患者患者 患者患者 正常正常 男性：男性：XAY XaY 患者患者 正常正常遗传病专题知识讲座59/98（一）常见病例（一）常见病例 1、抗维生素、抗维生素D性佝偻病性佝偻病（vitamin D resistant rickets）O型腿型腿 X型腿型腿 O型腿型腿 X型腿型腿 遗传病专题知识讲座60/98遗传病专题知识讲座61/98女性患者与正常男性婚配，儿女各有女性患者与正常男性婚配，儿女各有1/2发病风险发病风险 抗维生素抗维生素D D性佝偻病女性患者与正常男性婚配图解性佝偻病女性患者与正常男性婚配图解 遗传病专题知识讲座62/98 男性患者与正常女性婚配，因为男性患者致病基因男性患者与正常女性婚配，因为男性患者致病基因一定传给女儿，所以女儿全是患者，儿子均为正常。一定传给女儿，所以女儿全是患者，儿子均为正常。抗维生素抗维生素D性佝偻病男性患者与正常女性婚配图解性佝偻病男性患者与正常女性婚配图解 遗传病专题知识讲座63/98抗维生素抗维生素D性佝偻病家族系谱性佝偻病家族系谱遗传病专题知识讲座64/98（二）系谱特征（二）系谱特征1.1.人群中女性患者多于男性患者，前者病情常较轻。人群中女性患者多于男性患者，前者病情常较轻。2.2.患者双亲中有一名是该病患者，假如双方都没有患者双亲中有一名是该病患者，假如双方都没有这种疾病，则子代普通不会发病。这种疾病，则子代普通不会发病。3.3.男性患者后代中，女儿都将患病，儿子都正常；男性患者后代中，女儿都将患病，儿子都正常；女性患者（杂合子）后代中，儿女中各有女性患者（杂合子）后代中，儿女中各有5050患患病风险。病风险。4.4.系谱中常可看到连续传递现象。系谱中常可看到连续传递现象。遗传病专题知识讲座65/98 2、遗传性肾炎、遗传性肾炎（hereditary nephritis）发病时期：儿童期；发病时期：儿童期；发病情况：男性发病比女性早且病情严重，女性发病情况：男性发病比女性早且病情严重，女性中外显率约为中外显率约为85%；u临床症状：临床症状：普通由感冒引发发病，开始出现显微镜下血尿、普通由感冒引发发病，开始出现显微镜下血尿、蛋白尿、面部浮肿，以后出现肉眼血尿、红细胞管型，进展至蛋白尿、面部浮肿，以后出现肉眼血尿、红细胞管型，进展至成年可有肾功效衰竭。患者有感觉神经性耳聋。成年可有肾功效衰竭。患者有感觉神经性耳聋。遗传病专题知识讲座66/98X X连锁显性遗传病传递规律连锁显性遗传病传递规律 父亲父亲母亲母亲儿子儿子女儿女儿XaY(正常正常)XaXa(正常正常)100正常正常 100正常正常XaY(正常正常)XAXa(患者患者)50患者患者50正常正常 50患者患者50正常正常XaY(正常正常)XAXA(患者患者)100患者患者100患者患者XAY(患者患者)XaXa(正常正常)100正常正常 100患者患者XAY(患者患者)XAXa（患者（患者)50患者患者50正常正常 100患者患者XAY(患者患者)XAXA(患者患者)100患者患者100患者患者遗传病专题知识讲座67/98 2.基因型与表现型关系基因型与表现型关系 （设（设A为正常基因，为正常基因，a为致病基因）为致病基因）女性：女性：XAXA XAXa XaXa 正常正常 携带者携带者 患者患者 男性：男性：XAY XaY 正常正常 患者患者 1.1.概念：控制某种隐性性状基因位于概念：控制某种隐性性状基因位于X染色体上，染色体上，这种遗传方式称为这种遗传方式称为X连锁隐性遗传（连锁隐性遗传（XR）。由）。由X染色体染色体上隐性致病基因引发疾病称为上隐性致病基因引发疾病称为X连锁隐性遗传病。连锁隐性遗传病。四、四、X-连锁隐性遗传病案例连锁隐性遗传病案例遗传病专题知识讲座68/98（一）常见病例（一）常见病例 1、红绿色盲、红绿色盲（dyschromatopsia of the protan and deutan）遗传病专题知识讲座69/98男性红绿色盲患者与正常女性婚配，女儿是致病基男性红绿色盲患者与正常女性婚配，女儿是致病基因携带者，儿子都正常。因携带者，儿子都正常。男性红绿色盲患者与正常女性婚配图解男性红绿色盲患者与正常女性婚配图解 B B表示红绿色盲基因，表示红绿色盲基因，b b表示对应正常等位基因表示对应正常等位基因遗传病专题知识讲座70/98携带致病基因女性与正常男性结婚，儿子有携带致病基因女性与正常男性结婚，儿子有1/2概率概率正常，正常，1/2概率患红绿色盲，女儿中概率患红绿色盲，女儿中1/2是致病基因携是致病基因携带者，带者，1/2则完全正常。则完全正常。女性红绿色盲携带者与正常男性婚配图女性红绿色盲携带者与正常男性婚配图解解 遗传病专题知识讲座71/98女性携带者与男性患者结婚，后代中，女儿女性携带者与男性患者结婚，后代中，女儿1/2概率概率发病，发病，1/2概率为携带者；儿子概率为携带者；儿子1/2概率发病，概率发病，1/2概概率正常。率正常。女性红绿色盲携带者与男性红绿色盲患者婚配图解女性红绿色盲携带者与男性红绿色盲患者婚配图解 遗传病专题知识讲座72/98红绿色盲家族系谱红绿色盲家族系谱遗传病专题知识讲座73/98（二）系谱特征（二）系谱特征 1.1.人群中男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。人群中男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。2.2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子假如双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子假如发病，母亲必定是携带者，女儿也有发病，母亲必定是携带者，女儿也有1/21/2可能为携带者。可能为携带者。3 3、因为交叉遗传，男性患者之间常是弟兄、姨表弟兄、舅父、因为交叉遗传，男性患者之间常是弟兄、姨表弟兄、舅父与外甥、外祖父与外孙等也有可能是患者。与外甥、外祖父与外孙等也有可能是患者。4 4、一些、一些XRXR有致死性，极少看到连续传递，普通都经过女性携有致死性，极少看到连续传递，普通都经过女性携带者传递。带者传递。遗传病专题知识讲座74/98X X连锁隐性遗传病传递规律连锁隐性遗传病传递规律父亲父亲母亲母亲儿子儿子女儿女儿XBY(正常)XBXB(正常)100正常100正常XBY(正常)XBXb(携带者)50患者50正常50携带者50正常XBY(正常)XbXb(患者)100患者100携带者XbY(患者)XBXB(正常)100正常 100携带者XbY(患者)XBXb(携带者)50患者50正常50患者50携带者XbY(患者)XbXb(患者)100患者 100患者遗传病专题知识讲座75/982、血友病、血友病A（hemophilia A）临床症状临床症状：患者自幼在轻微外伤后出血不止，皮肤出：患者自幼在轻微外伤后出血不止，皮肤出血可形成皮下血肿，关节、肌肉出血常累及膝关节、血可形成皮下血肿，关节、肌肉出血常累及膝关节、肘关节和踝关节，可造成跛行，颅内出血可造成死亡。肘关节和踝关节，可造成跛行，颅内出血可造成死亡。遗传病专题知识讲座76/982、血友病血友病A（hemophilia A）遗传病专题知识讲座77/98练习题练习题 1、一个色觉正常女儿，能否有色盲父亲和色盲母亲。一个色觉正常女儿，能否有色盲父亲和色盲母亲。2 2、一个色盲女儿，能否有色觉正常父亲和母亲。、一个色盲女儿，能否有色觉正常父亲和母亲。3 3、母亲是红绿色盲，父亲正常，他们四个儿子中有几个是色盲、母亲是红绿色盲，父亲正常，他们四个儿子中有几个是色盲者。者。4 4、丈夫是红绿色盲，妻子正常，妻子父亲是红绿色盲，他们生、丈夫是红绿色盲，妻子正常，妻子父亲是红绿色盲，他们生下色盲孩子概率是多少？下色盲孩子概率是多少？5 5、一个父亲为色盲正常女人和一个正常男人结婚，他们孩子表一个父亲为色盲正常女人和一个正常男人结婚，他们孩子表现型及比比怎样现型及比比怎样？遗传病专题知识讲座78/98五、Y-连锁遗传病概念概念假如控制某种性状或疾病基因位于假如控制某种性状或疾病基因位于Y染色体，那染色体，那么这种基因传递方式称为么这种基因传递方式称为Y连锁遗传连锁遗传（Y-linked inheritance）。随随Y染色体传递遗传病称为染色体传递遗传病称为Y连锁连锁遗传病。遗传病。在在Y连锁遗传中，相关基因将随连锁遗传中，相关基因将随Y染色体进行传递，染色体进行传递，父传子、子传孙，所以又称为全男性遗传父传子、子传孙，所以又称为全男性遗传/限雄性限雄性遗传（遗传（holandric inheritance）。女性没有）。女性没有Y染色染色体，不传递相关基因，不会发病。体，不传递相关基因，不会发病。遗传病专题知识讲座79/98Y Y连锁遗传病连锁遗传病 外耳道多毛症外耳道多毛症外耳道多毛症外耳道多毛症(MIM 425500)(MIM 425500)遗传病专题知识讲座80/98 当前已经知道当前已经知道Y Y连锁遗传性状或遗传病比较少，迄连锁遗传性状或遗传病比较少，迄今报道今报道Y Y连锁遗传病及异常性状仅连锁遗传病及异常性状仅1010余种。余种。外耳道外耳道外耳道外耳道多毛性状呈多毛性状呈多毛性状呈多毛性状呈Y Y Y Y连锁遗传较多见。连锁遗传较多见。连锁遗传较多见。连锁遗传较多见。外耳道多毛性状基因位于外耳道多毛性状基因位于外耳道多毛性状基因位于外耳道多毛性状基因位于Y Y Y Y染色体上，到了青春染色体上，到了青春染色体上，到了青春染色体上，到了青春期外耳道长出期外耳道长出期外耳道长出期外耳道长出2 2 2 23cm3cm3cm3cm丛状黑色硬毛。丛状黑色硬毛。丛状黑色硬毛。丛状黑色硬毛。遗传病专题知识讲座81/98第第四四节节 影响单基因遗传分析原因影响单基因遗传分析原因一一、基因多效性、基因多效性（gene pleiotropy）指一个或一对基因决定或影响多个表型。指一个或一对基因决定或影响多个表型。比如：苯丙酮尿症。比如：苯丙酮尿症。苯丙氨酸羟化