达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班.pptx

抗凝血药品达比加群酯、利伐抗凝血药品达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班信息简述沙班和阿哌沙班信息简述达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第1页三个药品：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班简述其基本信息；申报情况，专利情况；合成路线达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第2页达比加群酯 Dabigatranetexilate通用名通用名：达比加群酯 Dabigatranetexilate商品名商品名：PradaxaCAS：211915-06-9适应症：适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血栓预防原研厂家原研厂家：德国勃林格殷格翰上市情况上市情况：2008年首先在德国上市，年10月FDA同意上市化合物专利到期：化合物专利到期：年2月达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第3页DrugName(s)PRADAXAFDAApplicationNo.(NDA)022512ActiveIngredient(s)DABIGATRANETEXILATEMESYLATECompanyBOEHRINGERINGELHEIMOriginalApprovalorTentativeApprovalDateOctober19,ChemicalType1Newmolecularentity(NME)ReviewClassificationPPriorityreviewdrugDrugNameActiveIngredientsStrengthDosageForm/RouteMarketingStatusRLDTECodePRADAXADABIGATRANETEXILATEMESYLATE达比加群酯甲磺酸盐75MGCAPSULE;ORALPrescriptionNoNonePRADAXADABIGATRANETEXILATEMESYLATE150MGCAPSULE;ORALPrescriptionYesNone达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第4页3-2-4-(己氧基)羰基氨基亚氨甲基苯基氨基甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基羰基(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯性状：白色固体熔点：128-129分子式：C34H41N7O5分子量：627.73达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第5页药理作用：药理作用：达比加群酯是一个新型合成直接凝血酶抑制剂，是dabigatran前体药品，属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为含有直接抗凝血活性dabigatran。dabigatran结合于凝血酶纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络最终步骤及血栓形成。dabigatran能够从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆抗凝作用。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第6页不良反应不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可防止会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接收治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件发生含有显著剂量相关性。其它不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第7页受理号受理号药品名称药品名称药品类型药品类型申请类型申请类型注册类型注册类型审评状态审评状态承接日期CXHL1300225甲磺酸达比加群酯化药新药3.1南京华威医药科技开发有限企业在审评-05-23CXHL1300227甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1在审评-05-23CXHL1300226甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1在审评-05-23JXHL1100036甲磺酸达比加群酯胶囊化药进口在审评-03-30JXHL1100037甲磺酸达比加群酯胶囊化药进口在审评-02-21JXHL0800006达比加群酯胶囊化药进口1.1制证完成已发批件-01-10JXHL0700113达比加群酯胶囊化药进口1.1制证完成已发批件-05-16J0402622达比加群酯胶囊化药进口1.1制证同意待发送-01-13达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第8页达比加群酯中国专利摘要达比加群酯中国专利摘要申请号申请号/公开号公开号申报日期申报日期申报人申报人专利名专利名专利保护内容专利保护内容法律状态法律状态CN102391250.03.28石药集团欧意药业有限企业一个达比加群酯化合物、制备方法及其药品组合物达比加群酯甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药品组合物0509实质审查生效CN102558153.07.11北京阜康仁生物科技有限企业达比加群酯新药用盐及其制备方法包含苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐，及其口服制药0711公开CN102633713.08.15南京康瑞医药化工有限企业达比加群酯中间体及其制备方法，以及制备达比加群酯方法中间体1003实质审查生效CN02633777.08.15天津药品研究所达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用2-酮戊二酸盐，其水合物和/或溶剂化物1003实质审查生效CN102633780.08.15中国药科大学一类含有凝血酶抑制作用一氧化氮供体，其制法以及医药用途达比加群酯衍生物和盐，包含盐酸盐，氢溴酸，硫酸，碳酸，柠檬酸，湖泊苏，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，马来酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯酸磺酸，阿魏酸1003实质审查生效CN1088702CWO98/3707519980216勃林格殷格翰二取代双环杂环，其制备法及作为药品用途本创造是关于下通式新奇二取代双环杂环，也包括其互变异构体，立体异构物及其混合物，以及其有价值盐，尤其是含有凝血酶抑制作用及延长凝血酶时间作用。达比加群酯化合物专利，到到期0723专利权人姓名或者名称、地址变更0807授权CN101600709WO/0959280205贝林格尔英格海姆国际有限企业制备苯并咪唑衍生物方法创造包括一个制备式1化合物方法，其为在合成药品活性物质达比加群酯中有价值中间产物。21212授权CN102612517WO/0610800725贝林格尔.英格海姆国际有限企业制备达比加群酯方法本创造包括一个制备达比加群酯以及式(7)类似化合物改良方法。1205实质审查生效CN102066355WO/1532150612贝林格尔.英格海姆国际有限企业达比加群酯中间体制备方法本创造包括一个制备式1化合物方法，其特征在于使式2二胺经过与式3二唑酮反应转化成式4化合物，所述式4化合物不经分离，经过氢化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1脒。0720实质审查生效达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第9页达比加群酯世界晶型专利摘要申请号申请号/公开号公开号申报人申报人名称名称WO043759A1有US,JP,EP,CA同族专利，无CNBOEHRINGERINGELHEIM达比加群酯与各种酸成盐后得到晶型WO110876A1HU同族个人达比加群酯与各种酸成盐（晶型）及其制备方法WO136A2个人衍生物及其盐制备方法WO130834A1BOEHRINGERINGELHEIM达比加群酯抗凝血酶用途达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第10页达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第11页通用名通用名：利伐沙班Rivaroxaban商品名商品名：拜瑞妥XareltoCAS：366789-02-8适应症：适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）原研厂家原研厂家：德国拜耳与美国强生共同开发上市情况上市情况：年在欧盟及加拿大等地上市，年6月在中国正式上市，年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。化合物专利到期：化合物专利到期：年晶型专利到期：晶型专利到期：2026年利伐沙班Rivaroxaban达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第12页DrugNameXARELTOActiveIngredient(s)RIVAROXABANForm(s)andStrength(s)AvailableTABLET;ORAL:10MG;15MG;20MGTABLET;ORAL:10MG;15MG;20MGwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=DrugNameandwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=V1.ApplNowww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=Formwww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=Dosagewww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=MarketingStatuswww.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.SetListOrder&ReturnFuseAction=Search.Overview&OrderBy=SponsorApplicantXARELTO(NDA#022406)TABLET;ORALMultipleStrengthsPrescriptionJANSSENPHARMSXARELTO(NDA#202439)TABLET;ORALMultipleStrengthsPrescriptionJANSSENPHARMS达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第13页5-氯-N-(5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺分子式：C30H53N3O6分子量：551.76达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第14页药理作用药理作用：利伐沙班是一个高选择性，直接抑制因子Xa口服药品。经过抑制因子Xa能够中止凝血瀑布内源性和外源性路径，抑制凝血酶产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证实其对于血小板有影响。不良反应不良反应：因为利伐沙班药效学性质，用药过量可能造成出血并发症。尚无反抗利伐沙班药效特异性解毒剂。假如发生利伐沙班用药过量，能够考虑使用活性炭来降低吸收。药代动力学药代动力学：吸收吸收：10mg利伐沙班绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收快速，服用后2-4小时到达最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂生物利用度或Cmax无显著影响，所以服用利伐沙班10mg片剂时间不受就餐时间限制。利伐沙班药代动力学基本呈线性，直至到达约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收伴随剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为显著。利伐沙班药代动力学变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是30-40%，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。分布分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）结合率较高，在人体中约为92-95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。代谢和消除代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3经过代谢降解，然后其中二分之一经过肾脏排出，另外二分之一经过粪便路径排出。其余1/3用药剂量以活性药品原型形式直接经过肾脏在尿液中排泄，主要是经过肾脏主动分泌方式。利伐沙班原型是人体血浆内最主要化合物，还未发觉主要或含有活性循环代谢产物。利伐沙班为低去除率药品。以1mg剂量静脉给药后去除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后去除率受到吸收率限制，平均消除半衰期为7-11小时。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第15页受理号受理号药品名称药品名称药品类型药品类型申请类型申请类型注册类型注册类型承接日期JXHL1300260利伐沙班片化药进口-07-30CXHS1300160利伐沙班没有对应制剂化药新药3.1齐鲁制药有限企业-07-30在审批JXHL122利伐沙班片化药进口-01-08JXHL1100480利伐沙班片化药进口-12-30JXHL0700418利伐沙班片化药进口1.1-01-02JXHL0600292利伐沙班片化药进口1.1-11-08JXHL0600291利伐沙班片中药进口-11-08JXHL0600293利伐沙班片化药进口1.1-11-08JXHL0600294利伐沙班片中药进口-11-08达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第16页预期这款药品年销售峰值会超出20亿欧元（26.3亿美元）。今年第二季度，这款抗凝药品为拜耳带来2.19亿欧元销售收入，是去年同期3倍还多。进口药品数据区进口药品数据区序号序号注册证号产品名称（汉字）产品名称（英文）商品名（汉字）商品名（英文）剂型（汉字）规格（汉字）包装规格（汉字）生产厂商（英文）厂商国家（汉字）发证日期使用期截止日产品类别药品本位码企业名称（英文）国家（汉字）1H0199利伐沙班片Rivaroxabantablets拜瑞妥 Xarelto 片剂10mg5片/盒，10片/盒BayerPharmaAG德国-03-18-03-30化学药品86978269000317BayerPharmaAG德国2H0198利伐沙班片Rivaroxabantablets拜瑞妥 Xarelto 片剂10mg30片/盒，100片/盒BayerPharmaAG德国-03-18-03-30化学药品86978269000300BayerPharmaAG德国达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第17页专利专利号号标题标题申请日申请日申请人申请人法律状态法律状态WO0147919CN00818966取代噁唑烷酮和其在血液凝固领域中应用-12-11德国拜耳化合物专利，授权WO039132CN80037076新型多晶态形式和非晶态形式5-氯-N-(5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1,3-唑烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺-09-12德国拜耳晶型专利，授权保护了晶型I,II,III和非晶态，水合物晶型II为药用晶型WO012321A1制备利伐沙班晶型I-07-31KAKA.D.D,NOVOMESTO还未进入中国达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第18页申请号申请号申报人申报人专利名专利名CN10160836浙江工业大学一个利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班方法CN10141019横店集团家园化工有限企业一个利伐沙班中间体及利伐沙班制备方法CN10298440湖南师范大学一个利伐沙班合成方法CN10004455浙江九洲药业股份有限企业一个合成利伐沙班中间体新工艺CN10066526江西同和药业有限责任企业一个利伐沙班中间体制备方法及利伐沙班新合成方法CN10330009不公告创造人一个利伐沙班及其中间体制备方法以及中间体化合物CN10204321安润医药科技（苏州）有限企业利伐沙班合成方法CN80025170阿普泰克斯药品化学企业利伐沙班及其中间体制备方法CN10280302联化科技(上海)有限企业一个利伐沙班及其中间体制备方法,以及中间体化合物CN80121859拜耳先灵制药股份企业利伐沙班和丙二酸新共晶体化合物CN80005355埃南蒂亚有限企业用于制备利伐沙班方法及其中间体CN10158823上海科胜药品研发有限企业一个合成利伐沙班中间体4-4-(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基苯基吗啉-3-酮新方法CN10025344中国药科大学一个利伐沙班中间体制备方法CN10175439威海迪素制药有限企业;迪沙药业集团有限企业;迪沙药业集团山东迪沙药业有限企业一个利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸制备方法CN10044359上海医药工业研究院;国药集团国瑞药业有限企业一个利伐沙班中间体制备方法CN80009134桑多斯股份企业制备利伐沙班方法CN80107169康塞特医药品有限企业取代噁唑烷酮衍生物CN80155411阿普泰克斯药品化学企业5-氯-N-(5S)-2-氧代-3-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基噁唑烷-5-基-甲基噻吩-2-甲酰胺多晶型物CN80107169康塞特医药品有限企业取代噁唑烷酮衍生物CN10148542中国科学院上海有机化学研究所4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途CN10013714北京贯虹科技集团有限企业4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮一个合成方法达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第19页综合分析综合分析：化合物专利于年12月到期，晶型专利于2026年到期，国内即使有申报厂家，不过只申报了原料药，并没有申报对应制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。另外国内对应药品专利申报厂家很多，间接说明对此药品研发厂家不少。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第20页达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第21页达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第22页阿哌沙班Apixaban通用名通用名：阿哌沙班Apixaban商品名商品名：艾乐妥EliquisCAS：503612-47-3适应症：适应症：用于髋关节或膝关节择期置换术成年患者，预防静脉血栓栓塞症（VTE）原研厂家原研厂家：百时美施贵宝与辉瑞共同研发上市情况上市情况：年5月欧盟同意用于髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症预防。年11月20日，欧盟同意用于非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞预防。年12月美国FDA同意用于非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞预防。化合物专利到期时间：化合物专利到期时间：2022年9月达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第23页DrugName(s)ELIQUISFDAApplicationNo.(NDA)55ActiveIngredient(s)APIXABANCompanyBRISTOLMYERSSQUIBBOriginalApprovalorTentativeApprovalDateDecember28,ChemicalType1Newmolecularentity(NME)ReviewClassificationPPriorityreviewdrugDrugNameActiveIngredientsStrengthDosageForm/RouteMarketingStatusRLDTECodeELIQUISAPIXABAN2.5MGTABLET;ORAL Prescription NoNoneELIQUISAPIXABAN5MGTABLET;ORAL Prescription YesNone达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第24页4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基-1H-吡唑并3,4-C吡啶-3-甲酰胺分子式：C25H25N5O4分子量：459.50达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第25页药理作用：药理作用：阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性Xa因子抑制剂，对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子抑制常数大约是80pM(25)，比其它丝氨酸蛋白酶选择性大30000倍。依据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补方式结合。阿哌沙班不依赖于凝血酶存在，因而不影响凝血酶活性，保留凝血酶止血作用。另外，阿哌沙班还能间接地经过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。药动学：药动学：阿哌沙班有各种消除路径：约25%药品被代谢，而大多数药品以原型药品形式经过粪便排出。在人体中，阿哌沙班总去除率为3.3L/h，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多经过CYP3A4代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内主要代谢物。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第26页受理号受理号药品名称药品名称药品类型药品类型申请类型申请类型注册类型注册类型承接日期JYHB1301051阿哌沙班片化药补充申请-09-25JYHB1301007阿哌沙班片化药补充申请-08-08JYHB1300977阿哌沙班片化药补充申请-08-02JXHL1300284阿哌沙班片化药进口-08-02CXHL1300168阿哌沙班化药新药3.1南京润诺生物科技有限企业-06-04在审评CXHL1300169阿哌沙班片化药新药3.1-06-03JXHL0800219阿哌沙班片化药进口-07-28JXHL0700302阿哌沙班片化药进口1.1-10-11JXHL0700060阿哌沙班片化药进口1.1-03-19达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第27页进口药品数据区进口药品数据区序号序号注册证号产品名称（汉字）产品名称（英文）商品名（汉字）商品名（英文）剂型（汉字）规格（汉字）包装规格（汉字）生产厂商（英文）厂商国家（汉字）发证日期使用期截止日分包装企业名称产品类别药品本位码企业名称（英文）国家（汉字）1国药准字J0052阿哌沙班片ApixabanTablets艾乐妥片剂2.5mg10片/盒，20片/盒，60片/盒Bristol-MyersSquibbManufacturingCompany美国-04-18中美上海施贵宝制药有限企业化学药品86979559000048Bristol-MyersSquibb/PfizerEEIG英国2H0138阿哌沙班片ApixabanTablets艾乐妥Eliquis片剂2.5mg19片/桶Bristol-MyersSquibbManufacturingCompany美国-02-19-01-21Bristol-MyersSquibbS.R.L.化学药品86979559000031Bristol-MyersSquibb/PfizerEEIG英国3H0063阿哌沙班片ApixabanTablets艾乐通Eliquis片剂2.5mg10片/盒，20片/盒Bristol-MyersSquibbManufacturingCompany美国-01-22-01-21Bristol-MyersSquibbS.r.l.化学药品86979559000017Bristol-MyersSquibb/PfizerEEIG英国4H0075阿哌沙班片ApixabanTablets艾乐通Eliquis片剂2.5mg60片/盒Bristol-MyersSquibbManufacturingCompany美国-01-22-01-21Bristol-MyersSquibbS.r.l.化学药品86979559000024Bristol-MyersSquibb/PfizerEEIG英国达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第28页市场前景市场前景：分析分析师预测到年阿哌沙班其高峰期年销售收入预计可达20亿30亿美元。巴克莱投资企业（Barclays）认为阿哌沙班每年收益会高达36亿美元。分析师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发阿哌沙班将在预防中风血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类最正确”临床试验结果，它降低大出血风险效果十分显著，安全性和有效性均超出同类药品。市场研究企业ISIGroup和LeerinkSwann&Co分析师指出，辉瑞和百时美施贵宝当前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经到达60%。依据LeerinkSwann分析师估测，替换华法林新型药品年度销售额将会到达70亿美元到90亿美元。LeerinkSwann分析师公布一份汇报中指出，年8月28日公布阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药品最高销售额可能额外增加11亿美元。LeerinkSwann分析师还预测称，到年时，阿哌沙班销售额将会到达42亿美元，并指出这种药品在安全性上是“同类最正确”产品，可降低患者死亡风险。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第29页专利专利号号标题标题申请日申请日申请人申请人法律状态法律状态WO026652CN1578660含有内酰胺化合物及其衍生物作为Xa因子抑制剂-09-17百时美施贵宝企业化合物专利，授权CN10427956阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮合成方法-12-16中国科学院兰州化学物理研究所CN10195613一个阿哌沙班合成方法-06-14南京正科制药有限企业达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第30页达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第31页达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第32页达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第33页综合分析：化合物专利2022年到期，没有晶型专利，市场前景很好，副作用相比达比加群酯和利伐沙班较轻。国内已经有一个厂家申报了原料药和相关制剂，国内合成专利申报厂家只有两家。相比利伐沙班较优。达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班第34页