重症肌无力医学知识培训.pptx

重症肌无力人民医院神经内科高唯一重症肌无力医学知识培训1/47重症肌无力重症肌无力 定义：是抗体介导为主，神经肌肉接头处乙酰胆碱受体损伤为病理基础本身免疫性疾病。其特点为肌肉易疲劳性，此种力弱能够被乙酰胆碱酯酶抑制剂所改进。重症肌无力医学知识培训2/47重症肌无力研究历史重症肌无力研究历史皇帝内经开始有记载，属“痿症”1672年，Thomas Willis首次作为独立疾病描述。1877年，Wilks提出本病无脑干受累，并由Erb（1878）和 Goldflam（1893）经解剖学证实。当初称为 Erb-Goldflam病。1960年,Simpson 提出MG免疫学发病机制，损害部位位于突出后膜乙酰胆碱受体。1973年，Patrick利用乙酰胆碱受体制成动物试验性变态反应性MG，并开始测定乙酰胆碱受体抗体。1973年，Drachman证实在MG病人突触后膜功效性乙酰胆碱受体数目降低。重症肌无力医学知识培训3/47MG流行病学：流行病学：欧美发病率5-12.5/10万人，患病率50/10万人。各年纪组均可发病，40岁以前发病者，女性显著多于男性，约3：1。40岁以后发病者，男性居多，其中伴有胸腺瘤百分比较高。我国及日本，儿童发病率高于欧美，占总数15-20%。极少发觉家族性患者。重症肌无力医学知识培训4/47病因及发病机制病因及发病机制MG是人类疾病中研究最清楚本身免疫病，抗原为乙酰胆碱受体(AchR)，致病性抗体为乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)，靶器官为乙酰胆碱受体。神经肌肉接头突触前膜：内含突触囊泡，每个囊泡内含1万个Ach分子。突触间隙：20-70nm宽，内含乙酰胆碱酯酶。突触后膜：乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，一个受体能结合2个Ach分子。结合后通道开放，引发钠内流和钾外流。乙酰胆碱受体抗体 重症肌无力医学知识培训5/47重症肌无力医学知识培训6/47病因及发病机制病因及发病机制AchRAb影响AchR功效可能机制1 与受体结合影响慢通道开放时间。2 封闭抗体作用 10-88%MG患者血清中发觉有封闭抗体，阻断Ach与 AchR结合，是产生症状原因之一，但非主要原因。3 加速了AchR降解 MG患者AchR降解速度显著高于正常人。4 补体介导溶解机制 免疫电镜发觉突触后膜有C3、C9及免疫复合物沉积，破坏了突触后膜引发AchR绝对数目标降低。重症肌无力医学知识培训7/47病因及发病机制病因及发病机制-为何产生为何产生AchRAb？1胸腺在MG发病中作用 15-20%MG患者伴有胸腺瘤，65-80%MG患者伴有胸腺增生。胸腺可能是产生AchRAb原发部位。胸腺是T细胞成熟场所，在胸腺中能发觉“肌样细胞”，表面有横纹并有AchR，推测在一些个体因为某种原因开启了针对AchR免疫反应。2 体液免疫异常。3 细胞免疫异常 可能存在T细胞功效异常，Ts降低，Th增高，Th/Ts增加。可溶性IL-2受体水平可能增加。4 MG患者常合并其它本身免疫病，如甲亢、SLE等。5、终板乙酰胆碱受体抗原性改变。重症肌无力医学知识培训8/47病因与发病机制病因与发病机制-机体对疾病易感性机体对疾病易感性在MG除了已知AchR或AchR相同分子开启了免疫反应外，机体对疾病易感性也在发病中参加了主要作用。伴有胸腺瘤病人，发病与性别和HLA 无关非胸腺瘤MG病人 40岁以下发病，欧美国家多与HLA-A1、B 8 DR W3相关，而日本与HLAB12相关。40岁以上非胸腺瘤病例，男性为B7、A 3、DRW2、在日本为A10。重症肌无力医学知识培训9/47MG病理学改变病理学改变1肌肉肌肉 非特异性损害，能够表现为正常或局灶性坏死、肌肉纤维粗细不一、玻璃样变性、结缔组织增生等。50%可发觉淋巴溢。2神经肌肉接头处神经肌肉接头处 是本质性病理改变，表现为神经末梢（突触前膜）变小、突触间隙增宽、突触后膜破坏和免疫复合物沉积、AchR数目降低。3胸腺胸腺 65-80%病人存在胸腺增生。10%左右病人伴有胸腺瘤，多为年纪较大病人。重症肌无力医学知识培训10/47MG临床表现临床表现1 起病多隐袭，疲劳、感染、精神创伤可为诱因。2 波动性力弱 力弱波动性与体力活动相关即易疲劳性，表现为每日晨轻暮重。3力弱分布 骨骼肌受累眼外肌力弱：53%患者首发症状为眼外肌力弱，85%病人最终有眼外肌力弱。面部肌肉、舌咽部肌肉受累。肢体肌、颈肌力弱，也很常见。不过，极少有不伴有颅部肌肉无力肢体肌无力。呼吸肌、膈肌、心肌受累。神经系统受累、平滑肌受累可能存在重症肌无力医学知识培训11/47MG临床表现临床表现3、病程 做为一个本身免疫病，MG并不是一个进行性发展疾病。全身型患者，通常在数周或数月内表现出全身症状。眼肌型患者，如发病2年内症状仍局限于眼肌，则极少转化为全身型。自发性缓解，多数出现在发病前2年内，所以，前2年对症状观察和治疗是十分主要。4、胆碱酯酶抑制剂反应良好。重症肌无力医学知识培训12/47MG临床表现临床表现5、MG临床分型Osserman分型I 眼肌型（15-20%），仅有眼外肌受累，无其它肌肉受累之临床和电生理所见。II 全身型，累及一组以上肌肉，主要累及四肢，药品治疗反应好，预后好。II A轻度全身型（30%），四肢肌肉轻度受累，常伴眼外肌受累，普通无咀嚼、吞咽、构音困难。生活自理，药品反应好，预后好。进展迟缓，危象少见。II B中度全身型，四肢肌肉中度受累，常有眼外肌、咀嚼肌、吞咽、构音困难，生活自理困难，药品效果及预后普通。IIIIV重症肌无力医学知识培训13/47MG临床表现临床表现5、Osserman分型III型 重度激进型（15%）：急性起病，进展较快，多数在起病数周-数月内即出现球麻痹，常伴有眼肌受累，生活不能自理，六个月内出现呼吸肌麻痹。药品效果差，预后差。IV型 迟发重症型（10%）：隐袭起病，进展慢，多数在2年内由I、IIA、IIB型发展到球麻痹和呼吸肌麻痹。与III型判别是起病六个月后出现呼吸肌麻痹。药品效果差，预后差。V型 肌肉萎缩型：指重症肌无力患者起病六个月内出现肌肉萎缩者，因长久肌肉无力出现废用性、继发性肌肉萎缩者不属此型。重症肌无力医学知识培训14/47MG临床表现临床表现6、MG其它分型暂时性新生儿MG：MG母亲所生新生儿出现MG症状，多在生后48小时内出现，连续数日到数周，随抗体滴度降低症状逐步改进，血浆置换可用于呼吸功效不全患儿。先天性MG综合症：由非MG母亲所生孩子患有MG，多有家族史。病因有AchR基因突变等。抗体水平不高，血浆置换无效，与取得性本身免疫性MG治疗不一样。药源性MG：用青霉胺治疗类风湿性关节炎出现较多，治疗肝豆者出现较少，病人血中可测出抗体，停药后随症状好转抗体滴度也下降。-干扰素应用后也有报道发生MG。重症肌无力医学知识培训15/47MG辅助检验辅助检验1、血AchR-ab全身型：阳性率85-90%单纯眼肌型：阳性率50-60%一些疾病，如强直性肌营养不良、多发肌炎、线粒体疾病也能够测到，需加以注意。2、血肌纤蛋白抗体 见于85%胸腺瘤患者3、其它本身抗体：抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体也较正常人多见。4、电生理检验：低频（3Hz、5Hz）重复电刺激，90%MG患者出现衰减反应，微小终板电位降低，单纤维肌电图显示jitter增宽或阻滞。5、胸腺检验：胸片或纵隔CT。重症肌无力医学知识培训16/47MG诊疗诊疗1、活动后加重，休息后减轻骨骼肌无力2、药理学试验：新斯明试验腾喜龙试验3、疲劳试验：受累肌肉重复活动后出现肌肉无力。4、AchR-Ab滴度增高。5、神经重复频率电刺激检验：低频递减10%以上为阳性。6、免疫病理检验：临床较少应用。7、排除其它疾病。重症肌无力医学知识培训17/47MG判别诊疗（一）判别诊疗（一）Lambert-Eaton综合征综合征1、病因和发病机制：本病为取得性本身免疫病，本身抗体针对突触前膜钙离子通道。2/3病人伴发肿瘤，尤以小细胞肺癌多见，后者能表示钙离子通道蛋白而产生对应抗体。2、临床表现：男性多于女性，70%男性、25%女性合并恶性肿瘤，80%为小细胞肺癌，也能够合并乳腺和消化道肿瘤。40岁以下合并肿瘤少见。本病能够出现在肿瘤前数月至多年。亚急性起病，表现为四肢和躯干肌肉力弱和易疲劳，表现为短暂活动后肌力增强，连续收缩数分钟后肌肉无力加重。颅神经支配肌肉受累少见。80%有植物神经受累表现如口干、汗少、体位性低血压。可合并周围神经损害，表现为腱反射减低。重症肌无力医学知识培训18/47MG判别诊疗判别诊疗（一）（一）Lambert-Eaton综合征综合征3、药品试验可呈阳性反应。4、神经重频电刺激表现为低频刺激（10Hz以下）时波幅递减，高频刺激(10Hz以上)波幅递增，可达200%以上。单纤维肌电图表现为jitter延长。此点含有诊疗意义。5、血清AchR-Ab阴性。重症肌无力医学知识培训19/47MG判别诊疗（二）判别诊疗（二）其它类型肌无力其它类型肌无力1、伴有口咽、肢体肌肉无力疾病，如进行性肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、甲亢引发肌肉无力等。2、伴有眼外肌麻痹疾病 如眼咽型肌营养不良、眼外肌肌炎、线粒体肌肉病。3、其它累及神经肌肉接头处疾病 如肉毒杆菌中毒、有机磷农药中毒、蛇毒引发神经-肌肉传递障碍。重症肌无力医学知识培训20/47MG治疗治疗1、抗胆碱酯酶药品治疗 适合用于除胆碱能危象以外全部MG病人。作用机制：经过使乙酰胆碱降解减慢增加接头处乙酰胆碱量，增加乙酰胆碱结合受体机会。副作用M（毒菌碱）胆碱作用：纯属副作用，重者能够有心跳骤停、血压下降。在治疗过程中，宜用M胆碱能拮抗剂如阿托品。N（烟碱）胆碱作用：用量适当初，对MG起治疗作用，增加肌力，过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元连续去极化阻滞而致意识障碍甚至昏迷。重症肌无力医学知识培训21/47MG治疗治疗惯用胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯明 肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次 作用时间30-60分钟。吡啶斯明 口服，60mg/片，最大剂量12片/日。作用时间为2-8小时，所以投药时间为6-8小时，对延髓肌肉无力效果很好。胸腺摘除术后用量问题依据研究表明在胸腺摘除术后个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态，术后宜用术前半量，3天后改服全量。重症肌无力医学知识培训22/47MG治疗治疗胆碱酯酶抑制剂长久使用问题胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变其根本免疫病理过程，在试验性本身免疫动物尸检发觉，应用胆碱酯酶抑制剂动物神经肌肉接头处病理改变较非治疗组重。临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效。所以不宜长久单独使用。部分眼肌型患者在2年内1/4有自发缓解，这些病人可单独应用胆碱酯酶抑制剂，等候自发缓解到来，若3-6个月无效，则考虑加用激素治疗。重症肌无力医学知识培训23/47MG治疗治疗2、胸腺摘除适应症：全身型MG、无手术禁忌症MG病人、久治无效眼肌型病人。1995年汉城亚太地域神经病学大会上认为：胸腺摘除为MG首选治疗。机理：可能与去除开启本身免疫胸腺肌样细胞表面抗原决定簇相关。术前术后处理：风险在于可能出现危象，术前应将肌无力症状控制到较轻，能够在术前血浆置换。胸腺摘除手术需到术后数月-多年显效，所以术后需要继续服用药品。重症肌无力医学知识培训24/47MG治疗治疗2、胸腺摘除疗效术后六个月内病情波动较大，2-4年趋于稳定，5年后依然90%有效。病程短、病情轻、胸腺增生年轻女病人疗效很好。胸腺瘤患者疗效稍差。胸腺摘除术后MG 可能原因有手术诱发潜在MG手术前MG症状不显著而漏诊，术后症状加重。重症肌无力医学知识培训25/47MG治疗治疗3、肾上腺糖皮质激素适应症：单纯眼肌型MG病人；胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做胸腺摘除全身型MG病人。作用机制：免疫抑制和终板再生。早期使病情加重：治疗早期，48%病人病情加重，其中86%需辅助呼吸。加重开始于治疗后1-17天，连续1-20天。此种治疗需要在监护病房内进行。加重机理：直接阻滞神经肌肉接头处传递；增加血清中乙酰胆碱受体抗体滴度。早期加重与其后疗效无关。重症肌无力医学知识培训26/47MG治疗治疗3、肾上腺糖皮质激素疗效 80-90%患者有效，高龄、胸腺瘤患者效果很好，疗效与病程无关。平均1/2-60天起效，所以应该用足60天后才能宣告无效。使用方法小剂量递增疗法：已经不用大剂量递减疗法：强松60-80mg/日，出现连续好转后逐步减量，于病情好转后尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。维持量为不引发症状恶化最小剂量，普通为隔日20-40 mg/日。冲击疗法：适合用于已发生危象、已经插管病例，大剂量递减无效病例。重症肌无力医学知识培训27/47MG治疗治疗3、肾上腺糖皮质激素疗程：非胸腺摘除术后而是激素治疗为主者，疗程为2-4年。副作用 高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松、体重增加等。4、免疫抑制剂适应症：激素治疗效果不好病人惯用药品：环孢霉素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等副作用：白细胞、血小板降低；脱发；胃肠道反应；出血性膀胱炎。重症肌无力医学知识培训28/47MG治疗治疗5、血浆置换适应症：危象治疗或胸腺摘除术术前准备。机理：经过置换血浆降低血中乙酰胆碱受体抗体，作用快速不持久，有效时间取决于抗体半减期，多在6-10天后症状重现。使用方法：每次约2500ml，连用平均5次。6、静脉大剂量免疫球蛋白适应症：各种类型危象机理：外源性免疫球蛋白使乙酰胆碱受体抗体结合功效紊乱；可能补体调整作用。疗效：注射后10-15天病情好转，可连续60天。重症肌无力医学知识培训29/47MG治疗治疗-MG危象处理危象处理1、定义：MG本身病情加重或治疗引发呼吸肌无力而产生严重呼吸困难状态2、危象分型：肌无力危象：最常见，因抗胆碱酯酶药品剂量不足引发。腾喜龙试验阳性。胆碱能危象：抗胆碱酯酶药品过量所致，出现M-胆碱能副作用。腾喜龙静注2mg出现症状加重，可给予阿托品反抗。反拗型危象：抗胆碱酯酶药品不敏感所致。3、危象治疗：马上建立人工气道，呼吸机辅助呼吸，停用胆碱能药品，稳定后依据腾喜龙试验决定是否再应用胆碱酯酶抑制剂。重症肌无力医学知识培训30/47三种肌无力危象判别MG慎用及禁用药品凡是能阻滞神经肌肉接头处传递和抑制呼吸药品，均应慎用。如奎宁、吗啡、氨基糖甙类抗生素、多黏菌素、安定、巴比妥等药品。重症肌无力医学知识培训31/47周期性瘫痪周期性瘫痪（periodic paralysis）重症肌无力医学知识培训32/47周期性瘫痪是以重复发作突发骨骼肌弛缓性瘫痪为特征一组疾病，属于离子通道病（ion channel disease）范围，是因为肌细胞膜上离子通道病变所致。发病时多伴有血清钾改变，临床上主要分为3种类型：低钾型、高钾型、正常钾型。其中以低钾型最为多见。离子通道病：氯离子通道病：如先天性肌强直钠离子通道病：如高钾型、正常钾型周期性瘫痪钙离子通道病：低钾型周期性瘫痪重症肌无力医学知识培训33/47低钾型周期性瘫痪低钾型周期性瘫痪病因与发病机制：本病为常染色体显性遗传病，又称为家族性低钾型周期性瘫痪，家族性发病者中男性：女性为：。病变位于染色体，该基因编码骨骼肌膜上钙通道亚单位，该单位位于骨骼肌横管系统。钙通道功效障碍怎样与低钾诱发肌无力发作相关当前仍不知道。我国以散发多见。重症肌无力医学知识培训34/47病理改变：主要为肌浆网空泡化。肌原纤维被圆形或卵圆形空泡分隔，空泡内含透明液体和少数糖原颗粒。电镜下可见空泡由肌浆网终末池和横管扩张形成。神经系统无受累。晚期可有肌纤维变性。临床表现：1、任何年纪均可起病，以青少年期居多，男性多于女性，随年纪增加发作次数降低。2、起病诱因多为饱餐、酗酒、过分劳累、严寒、感染等。重症肌无力医学知识培训35/473、发作前能够有饥饿或口渴感、心悸、出汗、腹泻、担心、疲劳感等，但并非总是出现。4、发作普通出现在下午夜或凌晨，表现为四肢弛缓性瘫痪（肌张力减低、腱反射减弱或消失）。肌无力多自双下肢对称开始发展至双上肢，近端重于远端，眼肌、面肌、舌肌、口咽部肌肉、括约肌极少受累。*严重病例能够累及呼吸肌致死。部分病例能够有心率迟缓、室早、血压增高。重症肌无力医学知识培训36/475、发作连续时间普通6-二十四小时，或1-2天，最长达1周。最晚瘫痪肌肉最早恢复。部分患者肌力恢复时伴有多尿、多汗和受累肌肉酸痛。6、发作频率不等，每日1次-多年1次。发作间期正常。7、不经典病例：能够自单肢或某一肌群开始，表现为日常活动中短暂无力。8、甲亢性周期性瘫痪：中国及日本男性多见，与甲亢严重程度无关。家族性低钾型周期性麻痹合并甲亢并不影响其发作频率和严重程度。临床表现出心率失常者略多。甲亢治疗可降低发作。重症肌无力医学知识培训37/47试验室检验1、血清钾降低，但钾水平与发作严重程度无关，少数病人钾水平正常以后无力也连续一段时间。发作期尿钾排泄不变或轻度增高。2、ECG：U波出现，P-R、Q-T间期延长，S-T段下降。3、肌电图：动作电位波幅降低或消失，刺激周围神经或自主收缩也不能出现。重症肌无力医学知识培训38/47诊疗经典发作、发作时血清钾降低、补钾后症状缓解即可诊疗。有家族史者诊疗更轻易。判别诊疗1、继发性周期性瘫痪，其它疾病引发钾代谢紊乱，以低钾型多见。如甲亢、原发性醛固酮增多症、应用激素、应用利尿剂、肾病、钾出入失衡。2、格林-巴利综合征：周围神经脱鞘性疾病，病前有感染史，表现为弛缓性瘫痪，腰穿可见蛋白-细胞分离，血清钾正常。重症肌无力医学知识培训39/473、癔病性瘫痪：发作有情绪诱因，演出色彩强烈，血清钾正常，暗示治疗可好转。4、钡中毒：又称“痹病”，急性钡中毒表现为四肢瘫痪、眼睑下垂、发音、吞咽困难。多有钡接触史，血清钾正常。治疗1、发作时：补钾，10%KCL或10%枸橼酸钾20-50ml顿服，二十四小时内分次口服总量约10克。而后可每日服30-60ml,直至好转。严重病例提议静脉补钾。2、预防；少食多餐，限制高碳水化合物和钠盐，防止诱因。发作频繁者可口服钾、乙酰唑胺或氨体舒通。重症肌无力医学知识培训40/47高钾型周期性瘫痪高钾型周期性瘫痪（hyperkalemic periodic paralysis）重症肌无力医学知识培训41/47是钠通道病，1951年Tyler首先描述。为常染色体显性遗传，病变基因位于17号染色体。较为少见，基本限于北欧国家。临床表现1、发病在10岁左右，男女发病均等。发病诱因为严寒、饥饿、猛烈运动、摄入钾过多。2、多在早餐前或晚间发病，弛缓性肌无力从双下肢开始逐步累及躯干肌、上肢，严重者累及眼肌、颈肌。呼吸肌多不受累。发作连续15-60分钟，轻度活动可加紧无力恢复。重症肌无力医学知识培训42/473、部分患者发作时伴有肌肉强直或痛性痉挛，或在肌电图上出现强直电位。肢体放入冷水中易出现肌肉僵硬，又称为肌强直性周期性瘫痪。4、发作频率每日-每年数次。青春期或成人期后发作降低或停顿。辅助检验1、发作期血清钾增高，尿排钾增多。血钠可降低。2、ECG：高大T波。3、EMG：肌强直型可见强直放电。重症肌无力医学知识培训43/47诊疗与判别诊疗高发病地域、阳性家族史、好发年纪、经典发作、血清钾增高可诊疗。应与继发性高血钾判别。治疗1、发作短暂，轻症无须治疗2、严重病例可先IV钙1-2克，无效可用葡萄糖+胰岛素或IV速尿排钾。3、预防发作：高碳水化合物饮食，小量运动，长久口服排钾利尿剂。乙酰唑胺可预防肌强直发作但增加严寒诱发肌无力发作。慢心律对二者都有效。重症肌无力医学知识培训44/47正常血钾型周期性瘫痪正常血钾型周期性瘫痪（normal kalemic periodic paralysis）重症肌无力医学知识培训45/47又称钠反应性正常血钾型周期性瘫痪。属钠通道病。遗传方式可能为常染色体显性遗传，致病基因位点与高钾型周期性麻痹相同。本型十分罕见。临床表现与高钾型十分相同，只是发作连续时间较长，多在10天以上。本病患者极度嗜盐，限制钠盐摄入或补钾可诱发。发作时血清钾正常，静脉应用大量生理盐水可使瘫痪恢复。重症肌无力医学知识培训46/47Anderson综合征三联征1、钾敏感性周期性瘫痪2、室性心率失常3、发育畸形：如身材矮小、小下颚、舟状头等。发作时能够有高、低或正常血钾，心电图可见长Q-T间期。致病基因位点未知，是钙通道或钠通道病未知。重症肌无力医学知识培训47/47