08ch9Metabolism-of-NA本科白.pptx

第九章第九章核苷酸代谢核苷酸代谢MetabolismofNucleotide2本章大纲要求本章大纲要求1、教学目的与基本要求、教学目的与基本要求v（1）熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成）熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成原料，嘌呤核苷酸的分解代谢终产物及临原料，嘌呤核苷酸的分解代谢终产物及临床意义。床意义。v（2）了解核苷酸的代谢途径和抗代谢物。）了解核苷酸的代谢途径和抗代谢物。32、教学内容、教学内容v（1）嘌呤核苷酸的两条合成途径。嘌呤核苷酸的从头合）嘌呤核苷酸的两条合成途径。嘌呤核苷酸的从头合成途径中各元素或组件的材料来源成途径中各元素或组件的材料来源,IMP、AMP与与GMP相相互转变；嘌呤核苷酸补救合成有关的酶名称、功能、酶缺互转变；嘌呤核苷酸补救合成有关的酶名称、功能、酶缺陷相关的疾病；脱氧核苷酸生成。陷相关的疾病；脱氧核苷酸生成。v（2）嘌呤核苷酸抗代谢药物作用机理及临床意义。）嘌呤核苷酸抗代谢药物作用机理及临床意义。v（3）嘌呤核苷酸体内分解代谢终产物尿酸及其与医学的）嘌呤核苷酸体内分解代谢终产物尿酸及其与医学的关系。关系。v（4）嘧啶核苷酸从头合成途径的原料；）嘧啶核苷酸从头合成途径的原料；CTP、TMP的生的生成方式。嘧啶核苷酸补救合成所需要的酶及其催化的反应；成方式。嘧啶核苷酸补救合成所需要的酶及其催化的反应；嘧啶核苷酸抗代谢药物作用机理，嘧啶核苷酸分解代谢的嘧啶核苷酸抗代谢药物作用机理，嘧啶核苷酸分解代谢的终产物。终产物。43、考核知识点和考核要求、考核知识点和考核要求v（1）识记：）识记：核苷酸的两条合成途径；嘌呤、嘧核苷酸的两条合成途径；嘌呤、嘧啶核苷酸从头合成途径的原料；嘌呤、嘧啶核苷啶核苷酸从头合成途径的原料；嘌呤、嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；脱氧核苷酸生成的水平。酸分解代谢的终产物；脱氧核苷酸生成的水平。v（2）领会：嘌呤、嘧啶核苷酸抗代谢药物作用）领会：嘌呤、嘧啶核苷酸抗代谢药物作用机理机理v（3）简单应用：痛风症发生的机理及其治疗。）简单应用：痛风症发生的机理及其治疗。5概述概述v核苷酸是一类在代谢上极为重要的物质，核苷酸是一类在代谢上极为重要的物质，是体内核酸的基本组成单位，主要由机是体内核酸的基本组成单位，主要由机体自身合成，不属于营养必需物质。体自身合成，不属于营养必需物质。67核苷酸在体内的生物学功能核苷酸在体内的生物学功能1.核酸合成的原料核酸合成的原料(DNA;mRNA,tRNA,rRNA)2.体内能量利用形式：体内能量利用形式：ATP，GTP（蛋白质合成，糖异生）（蛋白质合成，糖异生）3.酶的变构调节剂或为酶的共价修饰提供磷酸基酶的变构调节剂或为酶的共价修饰提供磷酸基4.核苷酸衍生物作为生物合成的活性中间产物核苷酸衍生物作为生物合成的活性中间产物（UDPG，CDP-乙醇胺、乙醇胺、CDP-胆碱、胆碱、CDP-二酰基甘油、二酰基甘油、SAM）5.参与细胞间信息传递，调节生理和代谢活动参与细胞间信息传递，调节生理和代谢活动合成第二信使合成第二信使（cAMP/cGMP）6.参与辅酶组成参与辅酶组成（NADH，FADH，HS-CoA,VitB12）8第一节第一节嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢9一、嘌呤核苷酸的合成一、嘌呤核苷酸的合成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸(purinenucleotide)包包括括AMP与与GMP，它们是构成，它们是构成RNA的构件分子。的构件分子。两条合成途径：两条合成途径：(1)从头合成途径从头合成途径(denovosynthesispathway)-核苷酸合成的主要途径核苷酸合成的主要途径(2)补救合成途径补救合成途径(salvagesynthesispathway)10（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.从头合成途径从头合成途径v这是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。这是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。v特点：机体利用磷酸核糖，并在此基础特点：机体利用磷酸核糖，并在此基础上利用氨基酸、上利用氨基酸、CO2、一碳单位逐步合、一碳单位逐步合成嘌呤环成嘌呤环（先成糖苷键，再成环）（先成糖苷键，再成环）。11v从头合成：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位从头合成：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及及CO2等简单小分子物质为原料，经过一系列等简单小分子物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。酶促反应，合成嘌呤核苷酸。v部位：部位：细胞液细胞液（肝脏、小肠粘膜及胸腺（肝脏、小肠粘膜及胸腺）v限速酶限速酶:PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶v原料：原料：磷酸核糖，氨基酸磷酸核糖，氨基酸(Asp，Gln，Gly)、CO2、一碳单位、一碳单位v产物：产物：嘌呤核苷酸，首先合成嘌呤核苷酸，首先合成IMPv耗能：耗能：合成合成IMP耗耗6ATP12N5,N10=CH-FH4N10-CHO-FH41314反应可分为三个阶段：反应可分为三个阶段：(1)磷酸核糖焦磷酸（磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的合成）的合成(2)次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP）的生成）的生成(3)AMP与与GMP的生成的生成R-5-PPRPPIMPAMPGMP1516黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸17dADPdAMPdATPdGMPdGTPdGDPIMPAMPADPATPATPADPATPADP激酶激酶激酶激酶IMPXMPGMPGDPGTPATPADP ATPADP激酶激酶激酶激酶182.2.嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节（1）产物的反馈抑制：）产物的反馈抑制：IMP、AMP、GMPPRPP合成酶、合成酶、PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶19（2）PRPP酰胺转移酶的变构修饰酰胺转移酶的变构修饰单体单体（活性）（活性）二聚体二聚体（无活性）（无活性）PRPPIMP、AMP、GMP20（3）AMP和和GMP对自身合成的反馈抑制对自身合成的反馈抑制21（4）IMP转变为转变为AMP时需时需GTP，而转变为，而转变为GMP时需时需ATP。因此，。因此，GTP可以促进可以促进AMP的的生成，生成，ATP可以促进可以促进GMP的生成，这是一种的生成，这是一种交叉调节作用。交叉调节作用。（5）补救合成途径和从头合成途径互相补充。）补救合成途径和从头合成途径互相补充。22嘌呤核苷酸从头合成的要点嘌呤核苷酸从头合成的要点1.原子的来源：原子的来源：3个氨基酸，个氨基酸，2个一碳单位，个一碳单位，1个个CO22.起始原料（磷酸核糖），先成糖苷键，后合成起始原料（磷酸核糖），先成糖苷键，后合成嘌呤环骨架嘌呤环骨架。3.合成合成PRPP和和PRA为关键反应，为关键反应，PRPP酰胺转酰胺转移酶是限速酶。移酶是限速酶。4.共同中间代谢产物为共同中间代谢产物为IMP。23（二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成v定义定义v部位：部位：脑、骨髓、红细胞脑、骨髓、红细胞v原料：原料：碱基碱基,PRPP/腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷v酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)、次黄、次黄嘌呤嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)v产物：产物：嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸24嘌呤核苷酸补救合成过程嘌呤核苷酸补救合成过程利用现成的嘌呤碱利用现成的嘌呤碱v腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiv次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiv鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPGMP+PPi利用现成的嘌呤核苷利用现成的嘌呤核苷v腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷AMPAPRTHGPRTHGPRT腺苷激酶腺苷激酶ATPADP25嘌呤核苷酸补救合成生理意义嘌呤核苷酸补救合成生理意义1.比从头合成简单，消耗比从头合成简单，消耗ATP少，节省一些氨基酸少，节省一些氨基酸的消耗；的消耗；2.体内某些组织器官（如脑、骨髓、红细胞等），体内某些组织器官（如脑、骨髓、红细胞等），由于缺乏从头合成酶系，只能靠补救合成方式合由于缺乏从头合成酶系，只能靠补救合成方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需要。例如：成核苷酸，以供合成核酸等的需要。例如：Lesch-Nyhan综合症综合症26嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变vIMPXMP、AMP、GMPvAMP、GMPIMPvAMPGMP27（三）（三）脱氧（核糖）核苷酸的生成脱氧（核糖）核苷酸的生成 1.在在NDP水平还原生成水平还原生成dNDPv还原反应是在还原反应是在二磷酸核苷二磷酸核苷(NDP)水平上进行的：水平上进行的：核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶(ribonucleotidereductase,RR)vNDP+NADPH+H+dNDP+NADP+H2O 28v核糖核苷酸还原酶要从核糖核苷酸还原酶要从NADPH获得电子，还获得电子，还需要有以需要有以硫氧化还原蛋白作为硫氧化还原蛋白作为电子运载体系。电子运载体系。292.核糖核苷酸还原酶的变构调节核糖核苷酸还原酶的变构调节作用物作用物 主要促进剂主要促进剂 主要抑制剂主要抑制剂CDPATPdATP、dGTP、dTTPUDPATPdATP、dGTPADPdGTPdATP、ATPGDPdTTPdATP30（四）嘌呤核苷酸抗代谢物（四）嘌呤核苷酸抗代谢物v抗代谢物抗代谢物(antimetabolite)：是一些人工合成的：是一些人工合成的化合物，它们在结构上分别与嘌呤、嘧啶、氨化合物，它们在结构上分别与嘌呤、嘧啶、氨基酸以及叶酸类似。基酸以及叶酸类似。v抗代谢物主要以竞争性抑制或以假乱真的方式抗代谢物主要以竞争性抑制或以假乱真的方式干扰或阻断核苷酸的合成。干扰或阻断核苷酸的合成。v抗代谢物可以作为抗肿瘤药物应用于临床。抗代谢物可以作为抗肿瘤药物应用于临床。31嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物v嘌嘌呤呤类类似似物物：6-巯巯基基嘌嘌呤呤（6MP）、6-巯巯基鸟嘌呤、基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等v氨氨基基酸酸类类似似物物：氮氮杂杂丝丝氨氨酸酸、6-重重氮氮-5-氧氧正亮氨酸（正亮氨酸（Gln的类似物）的类似物）v叶叶 酸酸 类类 似似 物物：氨氨 蝶蝶 呤呤、甲甲 氨氨 蝶蝶 呤呤（MTX）3233二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢v细胞内核苷酸在一系列酶的作用下分解，细胞内核苷酸在一系列酶的作用下分解，嘌呤、嘧啶核苷酸分解代谢差异主要是嘌呤、嘧啶核苷酸分解代谢差异主要是碱基的分解。碱基的分解。34核苷酸核苷酸核苷核苷1-磷酸戊糖游离碱基磷酸戊糖游离碱基5-磷酸核糖磷酸核糖合成合成PRPP核苷酸的补救合成核苷酸的补救合成进一步分解进一步分解核苷酸酶核苷酸酶(nucleotidase)核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶磷酸核糖变位酶磷酸核糖变位酶35嘌呤的分解代谢嘌呤的分解代谢v部位：肝脏、小肠及肾脏部位：肝脏、小肠及肾脏v原料：腺嘌呤原料：腺嘌呤/鸟嘌呤鸟嘌呤v产物：产物：尿酸尿酸v代谢特点：不开环代谢特点：不开环36v人和猿类人和猿类等缺乏分解尿酸的能力，因此尿酸是人、等缺乏分解尿酸的能力，因此尿酸是人、猿、鸟类及爬虫类体内嘌呤碱分解的最终产物。猿、鸟类及爬虫类体内嘌呤碱分解的最终产物。37高尿酸血症与痛风高尿酸血症与痛风v尿酸是人体内嘌呤类化合物代谢的最终产物。尿酸是人体内嘌呤类化合物代谢的最终产物。v正常人血浆中尿酸含量约为正常人血浆中尿酸含量约为0.12-0.36mmol/L。v血中尿酸水平升高常见于痛风症病人，当血中血中尿酸水平升高常见于痛风症病人，当血中尿酸量超过尿酸量超过0.48mmol/L时，尿酸就可以钠盐的时，尿酸就可以钠盐的形式沉积于关节、软组织及软骨等处，以形成形式沉积于关节、软组织及软骨等处，以形成尿酸结石及关节炎反应为特征，称痛风症。尿酸结石及关节炎反应为特征，称痛风症。38v别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物,其结构中其结构中N7和和C8的位置互换的位置互换,它可用来医治痛风症。它可用来医治痛风症。39别嘌呤醇的作用机制别嘌呤醇的作用机制v一方面可与一方面可与PRPP反应，生成别黄嘌呤核苷酸，反应，生成别黄嘌呤核苷酸，反馈抑制反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成，其分解代谢嘌呤核苷酸的从头合成，其分解代谢产物自然下降；产物自然下降；v另一方面又可作为另一方面又可作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂黄嘌呤氧化酶的抑制剂，使，使从次黄嘌呤和黄嘌呤合成尿酸的量明显减少，从次黄嘌呤和黄嘌呤合成尿酸的量明显减少，同时增加次黄嘌呤和黄嘌呤的排出，使尿酸结同时增加次黄嘌呤和黄嘌呤的排出，使尿酸结石不能形成，从而减轻关节症状。石不能形成，从而减轻关节症状。4041第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢42一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢v嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸(pyrimidinenucleotide)包括包括UMP与与CMP，它们也有从头合成与补救合，它们也有从头合成与补救合成两种途径。成两种途径。43（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成1.从头合成途径从头合成途径v从头合成：主要途径从头合成：主要途径先成环，再成糖苷键先成环，再成糖苷键v部位：部位：细胞液（肝脏）细胞液（肝脏）v原料：原料：PRPP，Gln、Asp、CO2v酶：酶：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶（哺乳动物）（哺乳动物）v产物：产物：嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸，先合成，先合成UMP44GlnCO24546尿苷酸尿苷酸(uridinemonophosphate,UMP)的合成：的合成：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶（CPS-）环化、脱氢环化、脱氢CO2氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸尿嘧啶甲酸尿嘧啶甲酸Gln/2ATPGlu/2ADPAsp（乳清酸）（乳清酸）尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）PRPPCO247d48CMPCDPdCMPdCTPdCDPCTPGlu，ADPGln，ATPCTP合成酶合成酶UMPUDPUTPdUDPdUMPdUTPH2OdCMPNH3dTMPdTDPdTTPTMP合成酶合成酶N5,N10-CH2-FH4dTMP的生成的生成492.嘧啶核苷酸生物合成的调节嘧啶核苷酸生物合成的调节v主要受反馈机制的调节主要受反馈机制的调节哺乳动物中的调节点：哺乳动物中的调节点：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II（CPS-II）E.coli中的调节点：中的调节点：天冬氨酸氨基甲酰转移酶天冬氨酸氨基甲酰转移酶OMP脱羧酶脱羧酶50vPRPP合成酶合成酶是嘌呤与嘧啶两类核苷酸合是嘌呤与嘧啶两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，因而可同时接受成过程中共同需要的酶，因而可同时接受这两类核苷酸的反馈调节。这两类核苷酸的反馈调节。v嘧啶与嘌呤的合成有着协调控制关系，二嘧啶与嘌呤的合成有着协调控制关系，二者的合成速度通常是平行的。者的合成速度通常是平行的。51（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成v原料：尿嘧啶、胸腺嘧啶、原料：尿嘧啶、胸腺嘧啶、PRPP、尿嘧、尿嘧啶核苷、脱氧胸苷，对胞嘧啶不起作用啶核苷、脱氧胸苷，对胞嘧啶不起作用v产物：嘧啶核苷酸产物：嘧啶核苷酸522.尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷UMPATPADP尿苷激酶尿苷激酶胸胸苷苷激激酶酶在在正正常常肝肝中中活活性性很很低低，再再生生肝肝中中活活性性升升高，恶性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。高，恶性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。胸苷激酶胸苷激酶脱氧胸苷脱氧胸苷dTMP嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶1.U/T+PRPPU/TMP+PPi531.NDPdNDP2.UTPCTP3.dCMPdUMPdTMP54嘧啶核苷酸合成的要点嘧啶核苷酸合成的要点1.原子的来源原子的来源2.起始原料起始原料:CO2+Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸v限速酶是限速酶是CPS-II3.共同的中间代谢产物为共同的中间代谢产物为乳清酸乳清酸。4.首先合成首先合成UMP55（三）嘧啶核苷酸抗代谢物（三）嘧啶核苷酸抗代谢物v嘧啶类似物：嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）（）（T的类的类似物）似物）v氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮重氮-5-氧氧正亮氨酸正亮氨酸v叶酸类似物：氨蝶呤、甲氨蝶呤（叶酸类似物：氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）5657二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢v部位：肝脏部位：肝脏v原料：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶原料：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶v产物：产物：NH3、CO2、b b-丙氨酸、丙氨酸、b b-氨基氨基异丁酸异丁酸v代谢特点：开环代谢特点：开环58尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶59重点讲述了重点讲述了v嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸各两条合成途径的嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸各两条合成途径的合成原料、中间产物、限速酶、相互转变。合成原料、中间产物、限速酶、相互转变。v嘌呤、嘧啶核苷酸的分解代谢终产物及临床嘌呤、嘧啶核苷酸的分解代谢终产物及临床意义。意义。v嘌呤核苷酸抗代谢物作用机理及临床意义。嘌呤核苷酸抗代谢物作用机理及临床意义。v酶缺陷相关的疾病。酶缺陷相关的疾病。60本章复习题本章复习题1名名词词解解释释：嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成途途径径、抗抗代代谢谢物物、痛风。痛风。2、嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸从从头头合合成成的的原原料料和和限限速速酶酶是是什什么么？嘌嘌呤呤环环的的C4、C5、N7来来源源于于什什么么？嘌嘌呤呤和和嘧啶碱基分解的终产物是什么？嘧啶碱基分解的终产物是什么？3、说说明明下下列列英英文文的的中中文文含含意意：IMP、XMP、PRPP、APRT、HGPRT4、抗代谢物的作用原理和分类。、抗代谢物的作用原理和分类。5、脱脱氧氧（核核糖糖）核核苷苷酸酸的的生生成成是是在在什什么么水水平平上上进进行行的？的？6、说明痛风症出现的原因及治疗用药。、说明痛风症出现的原因及治疗用药。