15胰岛素类似物的设计.pptx

胰岛素类似物：胰岛素类似物：设计和临床应用设计和临床应用Time0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion(pmol/min)Normal subjectsType 2 diabetes胰岛素胰岛素分泌模式分泌模式Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:7770正常人静脉注射葡萄糖后正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的分泌l第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相 细细胞胞接接受受葡葡萄萄糖糖刺刺激激,在在0.5-1.0分分钟钟的的潜潜伏伏期期后后,出出现现快快速速分分泌泌峰峰,持持续续5-10分分钟钟后后减减弱弱.反反映映 细细胞胞储储存存颗颗粒粒中中胰胰岛岛素素的分泌的分泌l第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 快快速速分分泌泌相相后后出出现现的的缓缓慢慢但但持持久久的的分分泌泌峰峰,其其峰峰值值位位于于刺刺激激后后30分分钟钟左左右右.反反映映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷餐时胰岛素分泌缺陷FPG 8 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人平均胰岛素平均胰岛素(nmol/L)0.200.20240时间时间(分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者0.400.401.001.000.800.800.600.600 030300 0303060609090120120150150180180210210fmol/L60060120 180 240 300葡萄糖摄入后时间（分钟）葡萄糖摄入后时间（分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素60060 120 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素01202402型糖尿病患者正常人早期胰岛素分泌缺陷导致早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖餐后高血糖Pmol/L600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成41260060 120 180 240 300葡萄糖摄入后时间（分钟）葡萄糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖餐后高血糖DECODE:DECODE:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后 血糖与总体死亡危险度的关系血糖与总体死亡危险度的关系DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正空腹血糖(mmol/L)1.01.52.02.56.16.1-7.07.1-7.77.8相对危险度7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/L)2 2型糖尿病胰岛素生理性型糖尿病胰岛素生理性治疗方案治疗方案l恢复胰岛素早期分泌恢复胰岛素早期分泌l模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式目前临床使用的目前临床使用的2 2型糖尿型糖尿病胰岛素治疗方案病胰岛素治疗方案l每天注射一次中效胰岛素每天注射一次中效胰岛素l每天注射二次预混胰岛素每天注射二次预混胰岛素l三餐前注射短效胰岛素睡前三餐前注射短效胰岛素睡前NPHl胰岛素泵胰岛素泵西欧国家胰岛素注射方案变化趋势西欧国家胰岛素注射方案变化趋势1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:Roper Starch 2002常规人胰岛素应用的局限性常规人胰岛素应用的局限性吸收较慢吸收较慢起效慢及作用时间长起效慢及作用时间长 餐后高血糖餐后高血糖注射时间不方便注射时间不方便低血糖危险增加低血糖危险增加低血糖低血糖影响胰岛素治疗的影响胰岛素治疗的主要问题主要问题lDCCT 证实在不增加低血糖风险的情况下，对血证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖进行良好控制是非常困难的糖进行良好控制是非常困难的 l有有30%以上的以上的1 1型糖尿病患者曾经历过需第三者型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的严重夜间低血糖帮助的严重夜间低血糖DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271286.Ward et al.NZ Med J 1990;103:339-341.超过超过3/43/4的患者无法在餐前的患者无法在餐前3030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素13%23%64%30min15-30min15minOvermann H,Heinemann L.Injection-meal interval:recommendations of diabetologists and how patients handle it.Diabetes Res Clin Prac 1999;43:137-142.诺和锐诺和锐TMTMl商品名：诺和锐商品名：诺和锐TMl通用名通用名:门冬胰岛素注射液门冬胰岛素注射液l活性成份活性成份:生物合成的人胰岛素类似物生物合成的人胰岛素类似物 （insulin aspart）l由门冬氨酸替代人胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28B28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐TMTM诺和锐诺和锐TMTM人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐六聚体六聚体六聚体六聚体单聚体单聚体单聚体单聚体诺和锐与中性可溶性诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比人胰岛素对比:诺和锐诺和锐中性可溶性人胰中性可溶性人胰岛素岛素起效时间起效时间10-20分钟分钟30分钟分钟达峰时间达峰时间40分钟分钟1-3小时小时作用持续时间作用持续时间3-5小时小时8小时小时Regular insulinFast-acting insulin analogPlasma glucose(mmol/l)Plasma insulin(pmol/l)PlasmaC-peptide(mmol/l)4 416161001006006000.50.5minutiminuti0 01601603203202.52.5-40-408080240240*p0.05*p0.05*p0.05*p0.05*p0.05*p0.05诺和锐补充早期胰岛素分泌，诺和锐补充早期胰岛素分泌，更好地控制餐后高血糖更好地控制餐后高血糖内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成minuti-1.0-0.50.51.02.5-303002.0mg/kg/min0.01.5801201800240诺和锐补充早期胰岛素分泌，诺和锐补充早期胰岛素分泌，更好地控制餐后高血糖更好地控制餐后高血糖Regular insulinFast-acting insulin analog胰岛素生理性治疗方案胰岛素生理性治疗方案l诺和锐基础餐前强化治疗诺和锐基础餐前强化治疗0 01010202030304040505060607070胰岛素胰岛素(mUmU/l)l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH进餐Adapted from Polonsky et al.1988060006000900090012001200150015001800180021002100240024000300030006000600一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐糖尿病胰岛素生理性治疗方案糖尿病胰岛素生理性治疗方案诺和锐基础餐前强化治疗诺和锐基础餐前强化治疗模拟生理性胰岛素分泌诺和锐诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式治疗典型的基础量餐时量治疗模式 加餐前注射诺和锐加餐前注射诺和锐TMTM一天的时刻一天的时刻血浆血糖(mmol/l)晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.19981818诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持2424小时良好血糖控制小时良好血糖控制0 08 810101212141416160600060012001200180018002400240006000600诺和锐可溶性人胰岛素诺和锐：显著改善诺和锐：显著改善HbA1cHbA1c水平并可维持水平并可维持3 3年以上而不增加严重低血糖事件年以上而不增加严重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,Diabetes Medicine 17,762-70,20007.588.50612182430可溶性人胰岛素诺和锐月HbA1c(%)*P0.0536*诺和锐能显著减少夜间严重低诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件血糖事件(2)(2)01.00.5次数患者年72%P=0.001 诺和锐可溶性人胰岛素诺和锐餐前或餐后注射均可获得诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制良好血糖控制l部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似效果类似l另一部分研究显示诺和锐餐后另一部分研究显示诺和锐餐后1515分钟注射降糖效果分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前略优于人胰岛素餐前1515分钟注射，但不及诺和锐餐分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射前立即注射l对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性患者，餐后注射具有很大的方便性对于从常规胰岛素转换成对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者诺和锐的患者l常规胰岛素按常规胰岛素按1:11:1转换为诺和锐转换为诺和锐l注射时间由餐前注射时间由餐前3030分钟调整为餐前立即注射分钟调整为餐前立即注射lNPHNPH胰岛素的用量有可能适当增加胰岛素的用量有可能适当增加l如果如果NPHNPH用量增加较大，应改为早、晚各一次注射用量增加较大，应改为早、晚各一次注射诺和锐适宜人群诺和锐适宜人群 l1 1型糖尿病患者型糖尿病患者l血糖控制不佳的血糖控制不佳的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者l老年糖尿病患者老年糖尿病患者l使用胰岛素泵的患者使用胰岛素泵的患者l无法按照医嘱保证餐前无法按照医嘱保证餐前3030分钟注射的患者分钟注射的患者胰岛素生理性治疗方案胰岛素生理性治疗方案l 诺和锐胰岛素泵中使用诺和锐胰岛素泵中使用理想的泵用胰岛素有什么特点？理想的泵用胰岛素有什么特点？PumpTubingCanullaInsulin depot结构稳定，不易结晶结构稳定，不易结晶起效迅速，减少胰岛素注射时间起效迅速，减少胰岛素注射时间与起效时间之间的间隔与起效时间之间的间隔减少低血糖发生危险减少低血糖发生危险在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1 1型糖尿病型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生患者可明显减少低血糖事件的发生Adapted from Bode B et al.2002.1胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较3.74.44.810.510.5 6.7024681012诺和锐Lispro常规人胰岛素平均低血糖事件平均低血糖事件/患者患者/30天天所有低血糖事件所有低血糖事件严重低血糖事件严重低血糖事件(50mg/dl)*p p=0.03=0.03n=146*p p=0.04=0.04诺和锐更适合在胰岛素泵中使用诺和锐更适合在胰岛素泵中使用结晶更少结晶更少*p=0.05在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.21.41.41.61.6泵池泵池导管导管Mean(+SD)结晶情况结晶情况诺和锐诺和锐 n=19人胰岛素人胰岛素 n=10*NovoRapid in pump therapy provides good overall glycaemic control诺和锐在胰岛素泵中使用对于诺和锐在胰岛素泵中使用对于1 1型糖尿病的长期控制型糖尿病的长期控制Adapted from Bode B et al.2002.1BaselineBaselineWeek 8Week 8Week 12Week 12Week 16Week 167 77.27.27.47.47.67.67.87.8HbA1c1C(%)诺和锐人胰岛素 Iispron=1468个时间点血糖谱个时间点血糖谱Adapted from Bode B Adapted from Bode B et alet al.2002.2002.1 18080100100120120140140160160180180200200220220PrePrePostPostPrePrePostPostPrePrePostPostBedtimeBedtimeNightNight血糖血糖 (mmol/l)(mmol/l)诺和锐诺和锐人胰岛素人胰岛素Iispro Iispro n=146n=146*p p 0.05 0.05BreakfastBreakfastLunchLunchDinnerDinner02:0002:00诺和锐在胰岛素泵中使用对于诺和锐在胰岛素泵中使用对于1 1型糖尿病型糖尿病2424小时血糖控制小时血糖控制 预混速效胰岛素类似物预混速效胰岛素类似物-诺和锐诺和锐3030含含30%30%门冬胰岛素，门冬胰岛素，70%70%精蛋白结合的结晶门冬精蛋白结合的结晶门冬胰岛素胰岛素作为作为30R30R的替代产品，保持减少注射次数的优的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数适合于大多数2 2型糖尿病患者型糖尿病患者诺和锐诺和锐3030的吸收示意图的吸收示意图门冬胰岛素吸收迅速，控制门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖餐后高血糖诺和锐诺和锐3030精蛋白门冬胰岛素结晶提供精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平基础胰岛素水平更接近生理性胰岛素分泌模式更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素诺和锐诺和锐 30诺和锐诺和锐3030的药代动力学与药效学特点的药代动力学与药效学特点吸收快吸收快峰值高峰值高具有更快更强的降糖作用具有更快更强的降糖作用基础胰岛素作用时间相似基础胰岛素作用时间相似 预混胰岛素诺和锐预混胰岛素诺和锐30 30 中仍保持了门中仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点冬胰岛素更快更强的特点 治疗治疗3 3个月后餐后血糖的改善个月后餐后血糖的改善*血糖血糖(mmol/l)*0Pre-1012Post-86诺和锐 30 30R*p 0.05*LunchPre-Post-BreakfastPre-Post-DinnerBedtime0200 hBoehm B et al.Diabet Med 2002;19(5):393399诺和锐诺和锐3030显著降低餐后血糖的升幅显著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53诺和锐 3030R平均餐后血糖升幅平均餐后血糖升幅(mmol/l)Boehm B et al.Diabet Med 2002;19(5):393399p 0.02(n=128)(n=141)诺和锐诺和锐3030降低严重低血糖的发生降低严重低血糖的发生 低血糖发生例数低血糖发生例数051015202530354045诺和锐诺和锐3030R42 例例20 例例危险性降低危险性降低50%Boehm B et al.Diabet Med 2002;19(5):393399(n=138)(n=153)诺和锐诺和锐30 30 与与 NPHNPH治疗治疗2 2型糖尿病比较型糖尿病比较 NPH+口服药口服药 单用口服药单用口服药 无药物治疗无药物治疗筛查筛查714 days16 weeks2 weeks每日每日2次注射诺和锐次注射诺和锐 30(n=201)每日每日2次注射次注射NPH(n=202)恢复原有治疗恢复原有治疗随机分组随机分组Christiansen JS et al.Diabetes,Obesity&Metabolism 2003;5(6):445-452 NPH 单药治疗单药治疗诺和锐诺和锐30 30 较较NPHNPH更好的降低餐后血糖升幅更好的降低餐后血糖升幅-0.69*-1.33*0.56-1.26*-2-1.5-1-0.500.51不同治疗组间餐后血糖的差异(mmol/l)Breakfast Lunch Dinner *p 0.005*p 8.0%A1C8.0%的的171171例例2 2型糖尿病患者入选型糖尿病患者入选随机分为随机分为2 2组，分别加用诺和锐组，分别加用诺和锐3030每日每日2 2次注射或次注射或Glargine Glargine 每日每日1 1次注射，治疗次注射，治疗2828周周两组在入选时基线情况相似两组在入选时基线情况相似诺和锐诺和锐3030组组HbA1CHbA1C达标率高于达标率高于GlargineGlargine组组BIAsp 216301020304050607080 HbA1C 6.5%(ACE and IDF goal)HbA1C 7.0%(ADA goal)HbA1c target282828周时达标患者比例周时达标患者比例(%)NovoMix 30(n=89)Glargine(n=82)诺和锐诺和锐3030小结小结预混胰岛素诺和锐预混胰岛素诺和锐3030提供了餐后快速胰岛素高峰和平提供了餐后快速胰岛素高峰和平稳的基础胰岛素水平，较预混人胰岛素稳的基础胰岛素水平，较预混人胰岛素30R30R更好的模拟更好的模拟生理胰岛素分泌模式生理胰岛素分泌模式诺和锐诺和锐3030长期控制血糖的效果优于长期控制血糖的效果优于30R30R和和NPHNPH，与二甲，与二甲双胍联合治疗效果优于双胍联合治疗效果优于GlargineGlargine低血糖事件，尤其是夜间低血糖和严重低血糖的风险低血糖事件，尤其是夜间低血糖和严重低血糖的风险降低降低提供了更灵活的注射方式，有助于改善患者的生活质提供了更灵活的注射方式，有助于改善患者的生活质量量