心房颤动时B型钠尿肽水平变化的研究进展.docx

心房颤动时B型钠尿肽水平变化的研究进展【关键词】 B型钠尿肽；心房颤动；心血管生物标志物；心房利钠肽Study Progress of the Btype Natriuretic Peptide Level Variation in Atrial FibrillationKey words:Btype natriuretic peptide;Atrial fibrillation;Cardiovascular biological marker;Atrial natriuretic peptide 近年来，对于心血管生物标志物的研究日益深入，积累了大量临床经验的证据，其中尤以B型钠尿肽(BNP，亦称为脑利钠肽)最受关注。在2004ACC专家BNP共识中，BNP在心力衰竭、舒张性心功能不全、急性冠状动脉综合征以及许多心血管以外方面的临床应用得到了很大程度的肯定。但是有关BNP与心律失常,尤其与心房颤动的关系,目前研究仍较少。BNP是否与房颤相关,以及房颤时BNP分泌变化的机制仍需进一步研究与证实。本文主要就目前关于心房颤动时BNP水平的变化及其可能机制的研究作一综述。 1 BNP的特性及生理作用 BNP在1988年首先由Sogoh等1从脑组织中分离出来,随后被证实在人心肌细胞内大量存在。BNP是由32个氨基酸组成的多肽,其多肽结构和药理学活性与心房利钠肽(ANP)极为相似。病理或生理情况下,心肌细胞首先合成108个氨基酸的脑钠肽前体蛋白(precursor protein of BNP ,Pro BNP) ,在分泌的过程中,裂解为76个氨基酸的N 末端脑钠肽前体(N terminal Pro BNP ,NT Pro BNP)和32 个氨基酸的BNP。NT Pro BNP的半衰期为120 min,无内分泌活性,主要由肾脏清除；BNP的半衰期为20 min。BNP主要通过中性内肽酶和结合清除受体而清除,其生理功能包括血管扩张、利钠利尿、阻断肾素 血管紧张素 醛固酮系统(RAAS) 和交感神经系统(SNS)等，不仅在维持细胞渗透压、机体水盐代谢平衡和血压稳定等方面发挥着重要作用，而且具有抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，抑制血管重塑的重要作用。 2 BNP的生物合成与分泌及其影响因素 钠尿肽家族主要由5个成员组成2，根据其氨基酸的排列顺序不同而分为：A型钠尿肽(ANP,亦称为心房利钠肽)、BNP、C型钠尿肽(CNP)、V型钠尿肽(VNP)和D型钠尿肽(DNP )。其中ANP来源于心房和心室，且主要存储于心房的小颗粒中，即便是小的刺激如运动就可以使它释放入血流；BNP与ANP不同，血浆BNP主要来源于心室肌心内膜下区域，其存储于颗粒中的量也很少。BNP的释放与心室扩张和压力超负荷成正比。在所有的血流动力学参数中，心室腔的大小是BNP释放的关键因素。BNP的含量与心室的压力、呼吸困难的程度、神经激素调节系统的状况相关。心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比。BNP的体内调控机制亦与ANP不同，ANP的调控主要发生在激素分泌水平，在对刺激应答时从心房颗粒的储备中迅速大量释放；而BNP由于在心房、心室的储备都很少，当受到刺激时绝大部分通过爆发合成来实现，因此BNP的调控发生在基因表达水平3，所以有人认为BNP水平反映了长期血管内容量刺激，而不是短暂的容量增加，但更多的人则认为BNP水平增高是左室负荷增加的一个即刻反应。BNP的分泌与心室的容量负荷和压力负荷密切相关，心室负荷以及室壁张力增高则BNP就会增加。在一般生理情况下，BNP主要来自于心房(因心房组织是BNP贮存的主要场所,亦分泌少量BNP)，其循环水平要比ANP低；但在一些心脏疾病等病理过程中，如左室功能不全时，心室细胞发生表型修饰并二次表达一些胎儿基因，此时心室成为BNP的另一重要来源，有在体和离体实验表明60%80%血浆BNP的分泌来自于心室肌细胞4，血BNP水平显着增高，达到或超过ANP的水平。但近来有研究5表明除心室肌细胞外,心房肌细胞的分泌颗粒中也含有BNP ,在心房牵张和容量负荷过重时BNP释放也增加，即ANP和BNP都可在病理情况下由心房或(和)心室合成，流量超负荷可能引起房室腔快速产生BNP，并且心房产生BNP的量可能要多于ANP。 3 有关心房颤动时BNP水平的变化的研究及二者相关性 目前关于BNP与房颤关系的研究尚不很多，且各家报道不尽相同。Inoue S等5研究认为房颤患者与正常成人对比血BNP水平升高，且房颤时BNP主要来源于心房，这一结果还在一定程度上表明了孤立性房颤患者BNP水平升高的趋势；Ellinor等6研究发现孤立性房颤患者血NTPro BNP较正常成人明显升高；Watanabe 和Vinch 等7，8研究表明房颤患者在成功的迷宫手术和电复律后血BNP水平明显降低；Tsuchida等9研究表明阵发性房颤患者房颤发作后血BNP水平较发作前升高,房颤终止后BNP恢复至发作前水平； Tuinenburgv AE等10研究了阵发性和持续性房颤患者心房组织NP系统的基因表达，他们观察到在持续性房颤患者,前BNP的mRNA表达增加，而NPR A表达下降。前ANP的mRNA表达增加只出现在瓣膜性房颤，而阵发性房颤患者前ANP的mRNA表达无明显变化。由此可见房颤能够引起前BNP(Prp BNP)及NPRA的mRNA在心房表达的增加；Helme Silvet等11研究认为虽然年龄、左房内径、噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、可嘧定等的应用与BNP水平升高密切相关，但进一步控制变量后的分析表明BNP升高仍和慢性房颤相关，且无合并症状性心力衰竭的慢性非瓣膜性AF患者血浆BNP水平明显高于正常对照者；Ohta Y等12研究认为单纯房颤时BNP水平升高,当合并其他结构性心脏病时BNP升高更明显；Jourdain等13研究认为,在非快速心室反应的无心功能不全的房颤患者BNP水平增高；而Rossi等14研究却认为左室功能不全患者血BNP水平与房颤无独立相关关系。4 BNP水平在心房颤动时变化的可能机制 目前相关研究中的多数认为房颤与血浆BNP水平密切相关，且房颤可以引起血浆BNP 水平的升高，但其确切机制尚不清楚，目前研究认为可能的机制心房颤动时发生血液动力学的改变，心房失去了有效的收缩,可使心搏量减少20%，当伴快速心室率时，减少可达40 %，致心房体积扩大、并导致心室充盈减少15。同时房颤时循环周期的不规则致心输出量的减少，使得肺动脉楔压和心房压升高，心房内压的升高，心房容量和压力的升高，心房心肌细胞的肥大、纤维化和炎症细胞浸润又使其张力升高，因而激活心房肌细胞合成BNP，导致血浆BNP水平的升高16；房颤时由于心动过速导致扩张性心肌病,而这种扩张性心肌病会导致左室功能的下降，出现左室收缩功能下降，心室扩张，心室充盈压升高,左室收缩末期压升高，心室扩张，心室受到牵张时BNP的水平明显升高7；房颤发作时储存池内BNP快速释放，而反复房颤发作导致信使RNA和BNP合成增加，非发作期血浆BNP亦增高17，18，即阵发性房颤和持续性房颤患者血浆BNP水平均升高，在房颤发作期BNP升高显着，房颤转复后BNP水平下降，但仍高于正常水平。 此外，目前已有多个临床研究表明BNP在一定的临床背景下在心房颤动的发生发展、治疗效果、预后等多个方面均有参考价值，且作为一项生化指标,BNP测定与其他物理化学检查相比具有价廉、检测方便、可靠、重复性强等优点,更加预示着BNP在心房颤动这一问题上广阔的临床应用前景，但房颤引起血浆BNP水平升高的确切机制尚不清楚，且这方面研究目前仍不多，相信进一步深入的研究不仅能够更加明确BNP与房颤之间的关系，还能更好地解释BNP在有关房颤各方面临床应用的可能性。【参考文献】 1Sodoh T,Kangawa K,Minamino N,etnew natriuretic peptide in porcine brainJ.Nature,1988,332:7881. 2赵丽，吴学思.B型利钠肽在心血管疾病中的作用研究进展J.中国急救医学，2003,23(5):321322.3Vogeser M,Jacob type natriuretic peptide(BNP)validation of an immediate response assayJ.Clin Lab,2001,47:2933.4Hosoda K,Nakao K,Mukoyama M,etof brain natriuretic peptidein the ventricleJ.Hypertention,1991,17：11521155.5Inoue S,Murakami Y,Sano K,etas a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillationJ.J Card Fail,2000,6(2):9296.6Ellinor PT,Low AF,Patton KK,etatrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide levels in lone atrial fibrillationJ.J Am Coll Cardiol,2005,45(1):8286.7Watanabe M,Murakami M,Furukawa H,etplasma brain natriuretic peptide levels after a successful maze procedureJ.J Heart Valve Dis,2003,12(3):287291.8Vinch CS,Rashkin J,Logsetty G,etnatriuretic peptide levels fall rapidly after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythmJ.Cardiology,2004,102(4):188193.9Tsuchida K,Tanabeof paroxysmal atrial fibrillation attack on brain natriuretic peptide secretionJ.J Cardiol,2004,44(1):111.10Tuinenburg AE,Brundelexpression of the natriuretic peptide system in atrial tissue of patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillationJ.J cardiovasc Electrophysiol，1999，10(6):827835.11Helme Silvet,Yinong Youngis elevated in outpatients with atrial fibrillationJ. Cardiol，2003，92(9):11241127.12Ohta Y,Shimadain p lasma brain natriuretic peptide levels after successful direct current cardioversion in chronic atrial fibrillationJ.Can J cardiol，2001，17(4):415420.13Jourdain P,Bellorini M,Funck F,et2 term effects of sinus rhythm restoration in patients with lone atrial fibrillation:a hormonal studyJ.Eur J Heart Fail,2002,4(3):263267.14Rossi A,EnriquezSarano M,Burnett JC,etpeptide levels in atrial fibrillation:a prospective hormonal and Dopplerechocardiographic studyJ.J Am Coll Cardiol,2000,35(5):12561262.15Alf high brain natriuretic peptide in patients with atrial fibrillationJ.Am J Cardiol,2004,93(5):670.16Russo MA,Maserisubstrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillationJ.Circulation,1997,96:11801184.17Amalia H,Kostas T,Marina T,etplasma levels or left atrial dimension for the prediction of paroxysmal atrial fibrillation in subjects with essential hypertensionJ.Am Heart J,2004,17:228.18Patrick TEllinor,Adrian FLow,Kristen K,etatrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide levels in lone atrial fibrillationJ.J Am Coll Cardio,2005,45:8286.