恶性黑色素瘤讲稿.pptx

恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 目录目录 一、一、概述概述 二、二、流行病学与病因学流行病学与病因学 三、三、病理病理 四、四、临床病理分期临床病理分期 五、五、治疗流程及原则治疗流程及原则 六、六、辅助治疗辅助治疗 七、七、手术治疗手术治疗 八、八、放疗放疗 九、九、全身治疗全身治疗 一、概述一、概述 n皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来。n90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。n预后差、死亡率高。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。二、流行病学二、流行病学n n是增长最快的恶性肿瘤是增长最快的恶性肿瘤n n死亡率高，仅次于肺癌，占第二位死亡率高，仅次于肺癌，占第二位n白种人发病率高于其他肤色人种。n n美国男性第五位，占所有恶性肿瘤的美国男性第五位，占所有恶性肿瘤的5%,5%,女性第六位，占所有肿瘤女性第六位，占所有肿瘤的的4%4%，每年年发病率增长，每年年发病率增长7%7%。1/75 in 2000,1/1500 in 19351/75 in 2000,1/1500 in 1935，n澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万。n n亚洲（我国）发病率低。男性比例占亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%1.7%，女性，女性1.3%1.3%，但是增长迅猛。n n占皮肤癌的占皮肤癌的5%5%发病率发病率,但是但是 占占75%75%死亡率死亡率n n 二、流行病学二、流行病学n北京市2000年发病率为0.2/10万，2004年已达1/10万。n中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。病病 因因n日照：n日光中的紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。n基因突变：n9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。n亚洲和非洲地区MM患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因尚不明确。n内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。临床表现临床表现n皮肤MM的临床表现n早期临床表现痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。n进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）n远处转移：n常见于远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，仅发生肺转移的预后好于其它远处转移。ABCD of MelanomanAsymmetrynBorder irregularitynColor variegationnDiameter 6mm预预 后后n恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关。n女性预后好于男性，n四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；n分期越早预后越好，nLDH越高预后越差。n淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；n浸润深度90%，浸润深度4.5mm的10年生存率为30%；三、病理类型三、病理类型n浅表扩散型：浅表扩散型：n预后相对较好，约占70。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来。n结节型：结节型：n是侵袭性最强的一型黑色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15，n恶性雀斑样：恶性雀斑样：n约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。n肢端雀斑样黑色素瘤：肢端雀斑样黑色素瘤：n位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人中约占5%，黄色人种和黑色人种多见。亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。Clinical types-MM浅表扩散型浅表扩散型恶性雀斑样恶性雀斑样肢端雀斑样黑色素瘤肢端雀斑样黑色素瘤结节型结节型n少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。n临床变异型：n无色素性黑色素瘤 n粘膜黑色素瘤 n甲下黑色素瘤 n溃疡形成 n疣状表型n白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。病理报告模式病理报告模式n病理报告一定要包括以下信息：病理报告一定要包括以下信息：n亚型、亚型、n浸润深度、浸润深度、n最大厚度、最大厚度、n溃疡情况、溃疡情况、n部位、部位、n有无脉管侵犯、有无脉管侵犯、n分化程度、分化程度、n有无淋巴细胞浸润有无淋巴细胞浸润n免疫组化结果免疫组化结果Staging-Clarkn n1级 恶性黑色素瘤位于真皮的基底层。n n2级 扩展到真皮层的上1/3，即真皮乳突。n n3级 恶性黑色素瘤扩展到真皮乳突和网状层边界。n n4级 侵及网状层。n n5级 侵及皮下组织，如脂肪。四、临床病理分期四、临床病理分期（一）（一）TNM分期：分期：AJCC（2002）nT原发肿瘤 npTX 原发灶无法评价 npT0 无肿瘤证据 npTis 原位癌 npT1 厚度1.0mm伴或不伴溃疡 npT1a 厚度1.0mm，-级，不伴溃疡 npT1b 厚度1.0mm，或级，伴溃疡 npT2 厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡 npT2a 1.01-2.0mm不伴溃疡 npT2b 1.01-2.0mm伴溃疡 npT3 厚度2.01-4.0mm伴或不伴溃疡 npT3a 2.01-4.0mm不伴溃疡 npT3b 2.01-4.0mm伴溃疡 npT4 厚度4.0mm伴或不伴溃疡 npT4a 4.0mm不伴溃疡 npT4b 4.0mm伴溃疡 N区域淋巴结区域淋巴结nNx 区域淋巴结无法评价 nN0 无淋巴结转移 nN1 1个淋巴结转移 nN1a 隐性转移（病理检查发现转移）nN1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）nN2 2-3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移 nN2a 隐性转移（病理检查发现转移）nN2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）nN2c 卫星灶或移行转移但无淋巴结转移 nN3 4个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移 M远处转移远处转移nMx 远处转移无法评价 nM0 无远处转移 nM1 远处转移 nM1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 nM1b 肺转移 nM1c 其它内脏转移或任何伴LDH升高的远处转移（三）病理分期（三）病理分期nA期 T1a N0 M0 nB期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 nA期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 nB期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 nC期 T4b N0 M0 nA期 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 nB期 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 nC期 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 任何T N3 M0 n期 任何T 任何N M1 五、治疗流程和原则 n（一）明确诊断及分期（完整切除病灶）n不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。（二）前哨淋巴结活检（二）前哨淋巴结活检（SLNB）。）。nNCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。敏感性80%,特异性 99%n n MSLTn1994-2003年，历时10年。n欧美和澳大利亚多中心n共入组1347例患者，可评价1327例。n所有患者原发病灶厚度均在1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，如果活检阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。nEndpoint:DFS和OS。n结果：nSLNB安全，并未增加相关死亡率，与观察组相比，5年DFS明显延长（78%vs 73%，P=0.009），但5年OS无差别；nSLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2%vs 9.7%，P0.001）。SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的5年生存率明显高于延时清扫者（72%vs 52%，P0.001）。（三）原发肿瘤的扩大切除术（三）原发肿瘤的扩大切除术 n根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。n病灶最大厚度1.0mm时，切缘1cm；n厚度在1.01-2mm时，切缘应当为2cm；n厚度在2mm时，切缘应大于2cm。n当厚度4mm时，许多学者认为切缘应至少3cm，但就这一点尚未达成共识 Principles of surgical margins for wide excision of primary melanomaTumorthicknessrecommendedclinicalmarginsInsitu0.5cm4mm2.0cm（四）区域淋巴结清扫（四）区域淋巴结清扫nSLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。n腋窝淋巴结清扫数不少于15个；n颈部淋巴结清扫数不少于15个；n腹股沟淋巴结清扫数应该不少于10个；如腹股沟区转移性淋巴结3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。n如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫（五）根据分期决定下一步治疗：（五）根据分期决定下一步治疗：辅助治疗还是全身治疗辅助治疗还是全身治疗1.如果手术能达到无瘤状态的（包括IV期患者），应行手术清除所有病灶，然后根据术后患者的危险度决定辅助治疗。2.如果手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应行全身治疗。六、辅助治疗 n IAIB期的患者为低危患者，手术治疗95100可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因预防为主。n n IIAIIIA期的患者为中高危患者，25左右的患者存在复发、死亡的风险。推荐做辅助治疗辅助治疗：高剂量干扰素（IFNa-2b）。辅助治疗的方案辅助治疗的方案n低剂量和中等剂量干扰素不能改善生存nWHO多个中心的首个随机研究显示，应用低剂量和中等剂量干扰素不提高总生存（35%vs37%）。nFCGM试验中位随访5年后发现，辅助低剂量干扰素治疗可提高RFS,并有增加OS的趋势。nAMMCG的前瞻性随机研究也显示可以延长DFS(P=0.02)。n2004-2005年针对IIB 和III期的两项试验均是阴性结果，AIM HIGH 研究显示低剂量干扰素没有提高RFS和OS，EORTC 18952试验应用中等剂量干扰素也没有提高PFS。高剂量干扰素（高剂量干扰素（High-Dose Interferon，HDI）：）：n三个大型随机临床试验评价HDI对高危MM（IIB 和III期）的辅助治疗。nECOG 1684试验 中位随访6.9年时，应用HDI组明显提高了总生存，但是随访到12.6年时两组的OS却没有显著的差别(HR 1.22;P2=0.18)，而HDI组明显提高了RFS。nECOG 1690试验中,同样也观察到HDI组RFS的优势，却没有提高OS。nE1694试验比较了HDI和试验性疫苗GMK，随访2年观察到HDI组显著提高了RFS(HR 1.33;P2=0.006)和 OS(HR 1.32;P2=0.04)nKirkwood等集合分析这三个临床试验，辅助应用 HDI可以延长高危患者的RFS（P=0.006),却没有延长OS。而且在HDI组发生了严重的和/或不可逆的不良反应，这些不良反应影响了患者的生活质量。EFS by Dose of IFNEFS by Duration TxOSincluding E1694(HDI vs GM2)HDI 短疗程短疗程vs 长疗程长疗程n2007年年ASCO报道的一项报道的一项III期临床随机试验显示了期临床随机试验显示了4周大剂量周大剂量IFN-2b与与1年年IFN-2b治疗结果相当。治疗结果相当。n19982004 年，年，n共入组共入组378例术后无病灶的高危恶黑例术后无病灶的高危恶黑n分别应用分别应用IFN-2b 1500万万iu/m2 iv gtt d1-5 Qw4w，和，和IFN-2b 1500 万万iu/m2 d1-5 QW4w续贯续贯IFN-2b 1000 万万iu tiw48w。n中位观察时间为中位观察时间为51m，n结果：结果：n中位中位DFS分别为分别为32 m vs 31m（P0.836），），nOS为为61m vs 63m（P0.44）。）。n40%患者因毒性中断治疗，患者因毒性中断治疗，G3 和和G4 毒性分别为毒性分别为12%和和45%，长疗程的，长疗程的3/4度血液学毒性、神经毒性明显增加度血液学毒性、神经毒性明显增加优势人群？优势人群？nGogas et al,NEJM 20061.Study design:N=200 stage IIb/IIc/III High dose IFN 1 month vs 1 year Autoantibodies determinations pre treatment,+1,3,6,and 12 months Record of clinical manifestationsRelapse free survivalAutoimmunity associated with improved RFS and OSantinuclearantibodies,anti-DNAantibodies;antithyroglobulinantibodies,antimicrosomalantibodies,andanticardiolipinantibodies和和期辅助治疗的选择期辅助治疗的选择n对和期恶黑患者是否使用辅助性高剂量2b干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益处和副作用。n极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中,故4周大剂量IFN-2b也应作为首选方案。HDI的用法的用法n目前推荐中高危患者术后至少采用一个月的大剂量的a2b干扰素治疗，其剂量应达到1500万U/m2/日，副作用基本可控制。n中国患者使用大剂量a2b干扰素推荐：n采用300万U600万U900万U剂量爬坡，常规每日剂量1800万2200万U，每周5天，共4周。之后改为900万U，3次/周,共11个月。n耐受良好。一周以内白细胞下降多见，但停药后恢复快，血小板降低少见。EORTC 18991:Long-term adjuvant pegylated interferon-alpha2b(PEG-IFN)compared pegylated interferon-alpha2b(PEG-IFN)compared to observation in resected stage III melanoma,final to observation in resected stage III melanoma,final results of a randomized phase III trial.results of a randomized phase III trial.Negative resultsNegative results2007ASCO 8504#2007ASCO 8504#Ulceration of primary melanoma and responsiveness to Ulceration of primary melanoma and responsiveness to adjuvant interferon therapy:Analysis of the adjuvant trials adjuvant interferon therapy:Analysis of the adjuvant trials EORTC18952 and EORTC18991 in 2,644 patients.EORTC18952 and EORTC18991 in 2,644 patients.2009 ASCO Annual Meeting Abstract No:9007 七、手术治疗 n最重要的治疗手段，适用于所有能够切除干净的患者。最重要的治疗手段，适用于所有能够切除干净的患者。n期和期 应根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。如曾行肿瘤活检术或边缘切除术者应行扩大切除术，并考虑前哨淋巴结活检。n特殊部位的黑色素瘤（如颜面部、足跟、足趾等特殊部位）应在按要求扩大切除肿瘤的前提下，再考虑美容及功能的需求。n在扩大切除充分的前提下，手术时应尽量避免植皮.（二）（二）期期n原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫术。n期中的移行转移患者表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织内的肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净。n推荐采用肢体隔离热灌注化疗（ILP）或者肢体隔离热输注化疗（ILI。（三）（三）期期n对原发灶及转移灶进行完全手术切除可改善生存。nSWOG9430试验26研究了18个中心77例期患者n病灶完全切除后的中位生存达21个月，5年存活率达15%；n而全身治疗的平均生存仅6-8月，5年生存率小于5%。对原发灶及转移灶进行完全手术切对原发灶及转移灶进行完全手术切除可改善生存除可改善生存n2008年ASCO报道了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后报告，n回顾性分析从1991年至今的900例肝转移的患者，n共54例接受了手术，n结果：n 与未手术组相比，中位OS分别为29m：7m，n5 年OS率分别为33%：5%有可能手术获益的有可能手术获益的期患者的特征：期患者的特征：nDuke大学：945例M1b期患者手术与否的生存期，结果发现手术组的中位生存明显长于非手术组（20月 vs 7.2月）。获益人群n转移病灶能完整切除的，n转移前DFS时间较长（36m），n转移灶2个，n无淋巴结转移的患者生存期更长。八、放疗八、放疗 nMM对放疗不敏感，n姑息治疗手段：骨、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发和头颈部MM患者（特别是鼻咽MM患者）。脑转移的放疗脑转移的放疗n全脑放疗效果不佳，剂量通常为30GY/10f/2w，中位生存期仅为3.64.8个月n立体定向放疗（X刀）或刀治疗局控率较好，可延长患者生存期。九、全身治疗九、全身治疗n晚期黑色素瘤预后差，总体中位生存为7.5月，2年生存率15%，5年生存率约5%。nM1a患者中位生存为15个月，nM1b为8个月，n肝、脑转移为4个月，n骨转移为6个月。n尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原则。恶性黑色素瘤敏感的化疗药物恶性黑色素瘤敏感的化疗药物n达卡巴嗪（达卡巴嗪（DTIC）、）、n替莫咗胺（替莫咗胺（TMZ）、）、n铂类、铂类、n长春花碱、长春花碱、n紫杉醇（紫杉醇（PTX）、）、n福莫司汀等，福莫司汀等，nDTIC、TMZ RR 10-20%，PFS 6-8月月,其他单药其他单药 RR 8-10%。n替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，在欧洲和北美很多国家推荐用于在欧洲和北美很多国家推荐用于MM的一线治疗。的一线治疗。联合化疗联合化疗老方案老方案nCVD:nDartmouth方案等n在RR有优势，但多中心随机对照的III期临床研究却显示，与DTIC单药相比，这些方案增毒不增效，更无生存优势。新方案：新方案：PCnPC方案作为一线治疗17例晚期MM患者的II期临床结果。nPTX 175mg/m2，CBP AUC 7.5，每3周重复n结果：疾病控制率67%（PR 20%+SD 47%），但G3/4血液学毒性高达64%。n日前PC方案（或联合顺铂）已被NCCN作为晚期黑色素瘤的治疗选择之一。n2002年Hodi FSCombination of paclitaxel and carboplatin as second-line Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma.therapy for patients with metastatic melanoma.n n31 pts,31 pts,n nmedian of 2 previous regiments(29;94%)having failed prior median of 2 previous regiments(29;94%)having failed prior TMZ DTIC.TMZ DTIC.n nweekly paclitaxel(at a dose of 100 mg/m(2)and CBP(area under weekly paclitaxel(at a dose of 100 mg/m(2)and CBP(area under the curve 2)on Days 1,8,and 15 of a 28-day cycle.the curve 2)on Days 1,8,and 15 of a 28-day cycle.n nPR 26%,SD19%;CBR 45%.PR 26%,SD19%;CBR 45%.n nPFS 3 mths,OS 7.8 mths.PFS 3 mths,OS 7.8 mths.n nRao RDRao RD,Cancer.2006 Jan 15;106(2):375-82.Cancer.2006 Jan 15;106(2):375-82.生物化疗生物化疗-化疗联合化疗联合IL-2和和/或或IFN meta分析分析n18个临床研究n2500例患者，n11个为化疗+IFN的对照研究，n8个为化疗+IL-2+IFN的对照研究，n结果:CR，PR和ORR明显高于单纯化疗组，有效率为20-48%但均未延长OS。2007年ASCO Ives等新的生物化疗新的生物化疗nTMZ联合IFN与TMZ单药比较的多中心随机对照III期研究：n共入组271例晚期MM n联合组：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，IFN-5 Mu/m2 d1,3,5 Qw，n单药组：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，n结果：联合组有效率明显高于单药组（24.1%vs 13.4%，P=0.036），中位生存无差别（9.7 vs 8.4m，P0.05）。（三）免疫治疗 n1IFN-不被推荐作为期黑色素瘤的单药治疗。n主要依据的是一些较早的临床试验，相比较近年的研究，其评价方法及结果确认都缺乏严谨性。n有关IFN-联合单药或多药化疗药物的早期研究表明其优于IFN-单药治疗，但其后的随机试验却并未能发现这种优势。n因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-通常不被推荐作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联合治疗。n黑色素瘤治疗最有价值的含IFN-的联合方案，很可能是与其他免疫治疗，如多肽疫苗等，按合理次序联合用于辅助治疗。2高剂量白介素高剂量白介素-2（IL-2）n仍是期黑色素患者的较佳选择之一n高剂量IL-2（600,000-720,000IU/kg 静脉 每8小时，共14次，休息9天后重复）在治疗期间具有较大的毒副作用，需要住院治疗。nRR可达20%，约半数的有效患者能够持续完全缓解最长达5年n最重要的问题是如何在高剂量IL-2治疗之前，能够预测是哪些患者有可能从这一治疗中获益。低剂量低剂量IL-2n低剂量IL-2方案治疗黑色素瘤患者的临床试验未能证明其能够使患者获益。3.树突状细胞（DC）疫苗可尝试 nI/IIa临床试验:1999.3-2005.2入组70例晚期MM连续DC治疗的生存资料。结果显示DC疫苗安全性良好，随访至2006.12，中位OS为46m，尚存活15例，其中5例CR，2例PR，8例带瘤存活。nDillman等人报道，55例晚期MM平均接受7.4次DC疫苗治疗，可评价例数53例，中位随访时间30月，中位PFS时间7.1m，其中24例仍未进展，OS未达。其中20例患者生存期为2.5-5年不等。nBanchereau等于19992000年用肿瘤多肽负载的DC治疗了18例IV期MM的患者，长期生存分析发现，DC疫苗治疗明显延长了患者的中位总生存期。n2005年2月FDA批准了DC疫苗DC-Mel Vac疫苗用于IV期黑色素瘤患者的治疗。4靶向治疗是未来的主要方向 1.黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗2.早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；1.索拉非尼联合DTIC的II期研究延长了PFS,但是III期的结果是阴性的。2.在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2单抗联合DTIC的III期临床研究。1.C-kit变异在肢端和粘膜黑色素瘤中表达率国外报道约3040%，已有多个格列卫治疗C-kit突变患者获显效的个案报道。2.国内多中心随机双盲对照临床试验，包括DTIC联合恩度，以及DTIC 联合索拉非尼一线治疗晚期黑色素瘤的研究。Phase I study of PLX4032:V600E BRAF mutation as a therapeutic targetn nBackground:Background:n n PLX4032 is an oral,selective inhibitor of the oncogenic V600E mutant PLX4032 is an oral,selective inhibitor of the oncogenic V600E mutant BRAF kinase.BRAF kinase.n nV600E V600E BRAFBRAF is the most common kinase mutation in melanoma(60%),is the most common kinase mutation in melanoma(60%),also found in colorectal carcinomas(10%),most anaplastic and papillary also found in colorectal carcinomas(10%),most anaplastic and papillary thyroid carcinomas,and low-grade serous ovarian carcinomas.thyroid carcinomas,and low-grade serous ovarian carcinomas.n nMethods:Methods:n nPhase I,dose-escalation study designed Phase I,dose-escalation study designed n n maximum tolerated dose(MTD),maximum tolerated dose(MTD),n nsafety,safety,n npharmacokinetic(PK)/pharmacodynamic(PD),pharmacokinetic(PK)/pharmacodynamic(PD),n nand efficacyand efficacyn nResults:Results:n nN=54N=54:MM(n=49),thyroid(n=3),rectal(n=1),or ovarian :MM(n=49),thyroid(n=3),rectal(n=1),or ovarian carcinoma(n=1).carcinoma(n=1).n n 26 pts received doses from 100 mg BID to 1600 mg BID 26 pts received doses from 100 mg BID to 1600 mg BIDn n5 of the 7 BRAF V600E+pts treated at 240 mg BID had 5 of the 7 BRAF V600E+pts treated at 240 mg BID had tumor regression,up to 83%,with 1 confirmed PR and 1 tumor regression,up to 83%,with 1 confirmed PR and 1 unconfirmed PR(too early);unconfirmed PR(too early);n n2 of 4 pts with unknown V600E status had tumor regression,2 of 4 pts with unknown V600E status had tumor regression,up to 50%,with 1 confirmed PR;up to 50%,with 1 confirmed PR;n n2 BRAF wild-type pts had progressive disease.2 BRAF wild-type pts had progressive disease.n nAll 7 pts with tumor regression remain PFS(4 to 14 mon).3 All 7 pts with tumor regression remain PFS(4 to 14 mon).3 thyroid cancer pts with V600E mutations have tumor thyroid cancer pts with V600E mutations have tumor regression(range 9-16%)and are progression-free(4-7 regression(range 9-16%)and are progression-free(4-7 months).months).Conclusions n nDose escalation of PLX4032 reached DLTs at 1120 mg BID.720 mg BID is the current MTD,but 960 mg BID may be explored.n nPLX4032 exhibits antitumor activity in V600E BRAF mutant tumors.n nThese observations confirm that V600E BRAF is a valid therapeutic target in human cancer.A phase II study of imatinib mesylate for patients with A phase II study of imatinib mesylate for patients with advanced MM harboring somatic alterations of advanced MM harboring somatic alterations of KITKITn nunresectable melanoma whose tumor harbored a unresectable melanoma whose tumor harbored a 4q12 amp by FISH or mut in 4q12 amp by FISH or mut in KITKIT n nIM 400 mg BID continually.IM 400 mg BID continually.n nResults:Results:n nOf 81 pt tumors screened,17(21%)had a Of 81 pt tumors screened,17(21%)had a KIT KIT mut or mut or amp:5/22(23%)acral,12/45(27%)mucosal,0/13(0%)amp:5/22(23%)acral,12/45(27%)mucosal,0/13(0%)CSD,0/1(0%)unknown primary.12(15%)had a mut CSD,0/1(0%)unknown primary.12(15%)had a mut only;4(5%)had an amplification only;1(2%)had both.only;4(5%)had an amplification only;1(2%)had both.n n7 have been treated,with 5 currently evaluable for 7 have been treated,with 5 currently evaluable for response.response.n nMedian age:64 yrs;2 male/5 female;median KPS:90 Median age:64 yrs;2 male/5 female;median KPS:90 n nmedian#of prior therapies:1(range,0-4).median#of prior therapies:1(range,0-4).2009 ASCO Annual Meeting2009 ASCO Annual MeetingR.D.Carvajal,et al Abstract No:9001 R.D.Carvajal,et al Abstract No:9001 n n3 pts(43%)achieved a PR3 pts(43%)achieved a PR，2 pts(28%)achieved SD).2 pts(28%)achieved SD).n n3 pts required a dose reduction to 400 mg QD for rash,GI 3 pts required a dose reduction to 400 mg QD for rash,GI toxicity and fatigue.1 pt required a second dose reduction to toxicity and fatigue.1 pt required a second dose reduction to 300 mg QD for visual changes.300 mg QD for visual changes.n nConclusions:Conclusions:n n21%of tumors are characterized by mut or amp of 21%of tumors are characterized by mut or amp of KITKIT.n nThe 3 responses observed have allowed expansion to the The 3 responses observed have allowed expansion to the second stage of enrollment which is currently on-going.second stage of enrollment which is currently on-going.小小 结结n n临床表现临床表现n n预后预后n n手术的价值手术的价值n n放疗放疗n n辅助治疗：辅助治疗：HDIHDIn n姑息治疗：化疗（姑息治疗：化疗（DTICDTIC、替莫唑胺）、生物治疗、替莫唑胺）、生物治疗（高剂量（高剂量IL-2/IL-2/疫苗）、靶向治疗进展疫苗）、靶向治疗进展谢谢