蛋白质机器重点专项指引.doc

“蛋白质机器与生命过程调控”重点专题
项目申报指南
蛋白质机器，是指由大量蛋白质和生物分子形成高维度、复杂超级功能复合体（如核糖体、剪切体等），此外也包括蛋白质与蛋白质或其他分子形成低维度复合物，以及具有特定生物学功能蛋白质分子（如酶、抗体、受体、动力蛋白等）。对蛋白质机器复杂构造和功能、调控网络、以及动态变化规律深入认识，是揭示生命现象本质、理解自然和人类自身关键基础生物学问题之一，也是波及国家生物安全、粮食安全、公共卫生、医药、农业和绿色产业发展等重大战略需求。
为提高我国蛋白质研究水平并推进应用转化，按照《国家中长期科技发展规划纲要（-）》布署，根据《国务院有关深化中央财政科技计划（专题、基金等）管理改革方案》，科技部、教育部、中国科学院等部门组织专家编制了“蛋白质机器与生命过程调控”重点专题实行方案。专题围绕我国经济与社会发展重大战略需求和重大科技问题，结合国际蛋白质研究前沿发展趋势，发挥蛋白质科学研究设施等国家大科学装置支撑优势，以重大基础科学问题为导向，以重大技术措施创新为支撑，以重大应用基础研究为出口，开展战略性、基础性、前瞻性研究，增强我国蛋白质机器研究关键竞争力，产出一批国际领先、具有长远影响标志性工作，实现重点领域对国际前沿引领，在原创性基础和理论研究中获得突破，为人口健康、医药与生物技术、现代农业、环境生态与能源、国家安全等领域中重大科学问题处理和关键技术发展，提供基础理论引导和技术措施支撑，形成我国经济转型过程中特色突破点和优势方向。
，蛋白质机制与生命过程调控重点专题针对重大基础科学问题、重大技术措施和重大应用基础研究三个专题布署研究任务，共立项支持了33个研究项目（其中青年科学家项目10项）。根据专题实行方案和国际蛋白质机器研究最新进展，将继续围绕经济与社会发展重大战略需求和重大科技问题，结合国际蛋白质研究前沿发展趋势，在重要细胞器及生物膜有关蛋白质机器等重大基础科学问题研究领域，高辨别率冷冻电镜、磁共振技术等重大技术措施研究领域，以及肿瘤、免疫类等疾病防治等重大应用基础研究领域布署研究任务，拟优先支持26个研究方向（每个方向拟支持1-2个项目），总经费7.8亿元。
申报单位针对重要支持方向，面向处理重大科学问题和突破关键技术进行一体化设计，组织申报项目，每个项目目须覆盖所有考核指标。鼓励围绕一种重大科学问题或重要应用目，从基础研究到应用研究全链条组织项目。鼓励依托国家试验室、国家重点试验室等重要科研基地组织项目。
项目执行期一般为5年。一般项目下设课题数原则上不超过4个，每个项目所含单位数控制在4个以内。
拟支持青年科学家项目不超过8个，总经费不超过4000万元，可参照重要支持方向（标*除外）组织项目申报，但不受研究内容和考核指标限制。
1. 重大基础科学问题研究
1.1 细胞自噬中蛋白质机器
研究内容：发现细胞自噬有关新型蛋白质机器，研究其动态变化、构造、调控与发挥功能分子机制。
考核指标：发现5-10种在细胞自噬过程中发挥关键功能、且构造或功能尚不清晰新型蛋白质机器，揭示其构造、功能、组装模式及调控机制，阐明其在细胞稳态维持、代谢调控和细胞器质量控制等细胞生物学过程中作用。
1.2 细胞运动中蛋白质机器
研究目：发现细胞运动有关新型蛋白质机器，研究其动态变化、构造、调控与发挥功能分子机制。
考核指标：发现5-10种在细胞运动有关过程中发挥关键功能、且构造或功能尚不清晰新型蛋白质机器，解析其三维构造和动态调控机制，阐明其在细胞运动、物质运送等过程中作用。
1.3 调控细胞命运抉择染色体蛋白质机器
研究内容：发现与着丝粒和端粒组装和功能调控有关新型蛋白质机器，研究其构造、组装和功能分子机制，发展对其进行示踪和功能调控新手段。
考核指标：针对5-10种参与着丝粒和端粒组装与功能调控、且构造或功能尚不清晰新型蛋白质机器，阐明其对细胞命运抉择调控机制；发展研究着丝粒动态组装单分子标识及高辨别成像措施；发掘5-10种可以矫正着丝粒组装动态特性变化异常先导化合物。
1.4 植物光合作用有关特殊蛋白质机器
研究内容：解析与植物细胞光合作用有关蛋白质机器精确三维构造，研究植物光合作用分子机制。
考核指标：针对参与植物叶绿体光合作用4-6个关键蛋白质机器开展研究，解析其原子辨别率三维构造，阐明植物光合作用、能量转化关键分子机制，发现3-5种模拟或干预植物光合作用人工物质。
1.5 光信号参与高等植物生长发育调控蛋白质机器
研究内容：研究高等植物光信号转导通路蛋白质机器调控网络，发现光信号与植物内源激素及其他环境信号关键信号整合蛋白，研究其功能与调控机制。
考核指标：建立植物光受体调控植物光形态建成遗传调控网络，揭示光调控植物生长发育关键过程分子机制；发现8-10个高等植物光信号转导通路未知蛋白与核酸因子，解析其功能与分子机制；鉴定光信号与植物内源激素关键信号整合蛋白5-7个，揭示光信号与植物激素信号途径互作机制。
1.6 遗传信息稳定性维持有关蛋白质机器
研究内容：发现与细胞DNA损伤应答有关新型蛋白质机器，研究其构造、动态变化、调控与发挥功能分子机制，研究其与人类疾病。
考核指标：发现5-10种在DNA损伤应答过程中发挥关键功能、且构造或功能尚不清晰新型蛋白质机器， 揭示有关蛋白质机器构造，组装及调控机制，阐明其在细胞稳态维持、代谢调控等疾病有关细胞过程中作用。
1.7 蛋白质稳态调控有关过程蛋白质机器
研究内容：发现与蛋白质稳态调控有关过程新型蛋白质机器，研究其构造、动态变化、调控与发挥功能分子机制，研究胁迫条件下或翻译后修饰途径中蛋白质稳态控制分子机制。
考核指标：发现20-30种蛋白质稳态调控有关途径中关键新型蛋白质机器，揭示其构造、功能、组装及其动态调控分子机制，阐明氧化应激等胁迫条件下蛋白质应答、稳态维持和质量控制等过程中关键蛋白质机器功能机制；或针对5-10种蛋白质稳态调控有关蛋白质机器，揭示重要蛋白质翻译后修饰途径调控蛋白质稳态分子机制，阐明蛋白质质量控制和逃逸分子机理。
1.8 细胞发育、自我更新、定向分化与重编程等有关蛋白质机器
研究内容：发现与染色质或表观遗传有关新型蛋白质机器和信号蛋白，研究其构造、动态调控与发挥功能分子机制，研究其调控细胞基本生命活动或表观遗传分子机制。
考核指标：发现5-10种细胞内染色质水平重要调控蛋白（组蛋白伴侣和染色质重塑因子）和信号蛋白，阐明其对细胞基本生命活动和机体发育功能；或针对5-10种与表观遗传修饰有关新型蛋白质机器，阐明其在细胞定向分化与重编程中建立与维持规律。
1.9 染色质构造及功能动态调控蛋白质机器
研究内容：发现与染色质、异染色质形成与功能有关新型蛋白质机器，研究其构造、组装及功能动态调控分子机制。
考核指标：针对5-10种与染色质形成与功能有关新型蛋白质机器，阐明染色质装配与动态调控；解析染色质高级构造及其调控机理；揭示异染色质与基因沉默构造基础，以及对细胞功能调控。
1.10 控制哺乳动物重要生命过程RNA-蛋白质复合体机器
研究内容：发现与重要生命过程有关新型RNA-蛋白质复合机器，研究非编码RNA-蛋白质复合机器生成、调控机理及生物学功能。
考核指标：发现3-5种控制哺乳动物重要生命过程新型RNA-蛋白质复合机器，解析其构造与发挥功能分子机制，揭示其在基因转录及转录后加工中作用及在重要生命过程中调控机制。
1.11 控制重要组织器官系统发育与重塑蛋白质机器
研究内容：发现决定外周组织发育、分化等有关蛋白质机器，研究其构成、构造和功能调控分子机制，研究其与重大疾病关系，发展新型调控手段。
考核指标：针对骨骼、血液和肝脏、肌肉等，聚焦其中一种，发现5-10种与外周组织发育、分化、重塑及器官大小调控等生理过程中有关蛋白质机器，阐明其构成、构造与功能，解析在组织病理变化中有关蛋白质机器构造和功能变化与发病机制关联，发现10-20种针对蛋白质机器功能异常有关疾病先导化合物。
2. 重大技术措施研究*
2.1 超大蛋白质机器构造生物学研究
研究内容：发展超大蛋白质机器样品制备、构造解析等构造生物学研究有关新技术和新措施，并针对具有重大生物学意义、极大研究难度、构造未知超大蛋白质机器开展研究。
考核指标：在线粒体、核糖体、核糖体组装复合体等8-10种具有重大基础生理功能超大蛋白质机器或亚细胞器中，聚焦其中一类，发展综合运用多种生物物理技术整合型技术手段，阐明细胞能量传递或蛋白质翻译等关键生命过程分子机制。
2.2 高辨别率冷冻电镜在构造生物学中应用
研究内容：建立完整冷冻电镜研究技术平台，发展单颗粒分析等前沿技术，并依托建立平台和运用新措施，开展对重要蛋白质机器构造生物学研究。
考核指标：建立高通量冷冻电镜单颗粒分析技术，普遍实现蛋白质机器原子辨别率构造解析；建立蛋白质机器在细胞原位完整冷冻电镜构造分析技术，实现好于8埃细胞原位构造解析辨别率；针对构造生物学详细应用需求，探索时间辨别率电镜技术和冷冻电镜技术有效结合方式，实现蛋白质机器高时空辨别率构造解析。
2.3 膜蛋白构造研究新措施及应用
研究内容：发展膜蛋白体现、纯化及构造研究新技术和新措施，并运用新措施，对具有重大生理功能膜蛋白质机器开展构造生物学研究。
考核指标：发展、优化膜蛋白构造研究技术措施，将膜蛋白体现、纯化、及构造研究效率提高5%-10%；选择10-15种信号传导、或能量物质运送、或其他具有重要生物学功能、且构造长期未得到解析膜蛋白为实例，实现对10-15种与重要生理、病理过程有关膜蛋白构造解析和功能阐释。
2.4 蛋白质晶体学新技术和新措施
研究内容：发展依托于同步辐射光源蛋白质晶体学新技术和新措施，建立完整同步辐射光源晶体学研究平台，研究自由电子激光等关键技术。
考核指标：依托蛋白质科学研究设施，构建综合性、前沿性构造生物学新技术和新措施研究平台；发展5-10种与第三代同步辐射光源有关构造生物学新技术和新措施，发展自由电子激光作为新一代试验用X射线源发展串列晶体学研究。
2.5 新一代蛋白质组学分析技术研究
研究内容：研究高精度、定量蛋白质组学新型分析技术，研究蛋白质组学高覆盖技术。
考核指标：发展正在翻译蛋白质种类以及蛋白质可变剪切鉴定技术；发展可一步富集重要sub-proteome亲和技术；发展和建立单个纯化蛋白全序列测序覆盖技术和蛋白质组整体覆盖或高覆盖技术；发展定量蛋白质组学研究所需细胞、组织和整体动物标识技术。
2.6 高维度蛋白质组学研究
研究内容：研究蛋白质翻译后修饰分析、高纬度蛋白质组作用网络分析等高维度蛋白组学研究新技术和新措施.
考核指标：发展蛋白翻译后修饰鉴定技术，实现常规翻译后修饰深度覆盖，开发新型翻译后修饰规模化鉴定措施；建立复杂蛋白质组高维度互相关系网络；阐明代谢通路、信号转导和翻译后修饰调控等重要途径、特定类型细胞、人体重要器官以及重要农作物、重要工业微生物性状变化等过程中蛋白质互相作用网络和翻译后修饰动态变化规律。
2.7 化学生物学在蛋白质机器标识和功能调控中应用
研究内容：研究可以普遍应用于蛋白质研究生物正交反应等化学生物学新措施，发展运用新型化学探针，对重要蛋白质机器功能调控进行研究和干预新手段。
考核指标：发展生物相容、正交反应设计、开发与应用，实现对80%以上蛋白质进行特异性标识能力；针对重大疾病有关关键蛋白机器，开展外源性化学小分子探针发现技术，阐明可逆与不可逆小分子探针发现规律，发展20-30种外源性小分子探针，实现功能调控；阐明蛋白机器对小分子探针应答机制，在分子水平上精确预测应答方式。
2.8 超高时空辨别、高敏捷度生物成像技术
研究内容：研究超高时空辨别、高敏捷度生物成像技术，研究提高其时空辨别率、动态信息记录、样品制备、数据计算等有关新技术和新措施，并对重要蛋白质机器开展研究。
考核指标：发展5-10种超高时空辨别蛋白质定位与动态成像技术，在目前国际先进水平基础上，将同类技术时空辨别率提高20%；运用光电交叉技术和冷冻电镜三维断层重构等手段，自主搭建检测平台，实现对蛋白质机器三维动态信息记录；发展5-10种新型样品制备手段和计算措施等，实目前体断层成像数据搜集速度、辨别率等关键技术指标提高10%；运用新技术，对10-20种蛋白质机器开展研究，阐明其功能三维动态机制。
2.9 细胞中蛋白质机器构造和互作原位分析新技术与新措施
研究内容：研究在活细胞中研究蛋白质机器原位磁共振分析技术，重点研究提高蛋白质标识效率、提高检测敏捷度等有关新技术和新措施，并对蛋白质翻译、修饰等有关重要蛋白质机器开展研究。
考核指标：发展细胞内重要蛋白质高效和特异性标识措施，在既有基础上提高标识效率5%；发展高辨别率及高敏捷构造、互作高特异性检测措施，在既有基础上提高敏捷度5%；发展检测活细胞内蛋白质翻译后修饰及其诱导构象转化和功能变化新措施，并成功应用于揭示活细胞中重要蛋白质机器功能构造、互作和调控分子机制。
2.10 重要生理、病理过程中蛋白质机器功能和调控网络系统生物学研究
研究内容：发展系统生物学有关新理论和新型试验，研究重大蛋白质机器动态示踪、信号作用网络、动态临界过程等。
考核指标：发展5-10种新型系统生物学研究措施，对重要生理过程中蛋白质功能和动态变化进行实时跟踪；分析重要信号转导网络构造和功能；对蛋白质修饰、表观遗传等进行系统分析，阐明生物动态临界过程理论和分子机制；发展蛋白质互相作用网络、功能调控网络等拓扑构造和动力学过程试验手段和理论计算手段。
3. 重大应用基础研究*
3.1 重大疾病发生发展过程中蛋白质机器功能机制
研究内容：针对血管疾病或肿瘤，聚焦其中一种，发现与疾病发生发展有关新型蛋白质机器，研究其功能机制、作用网络和与疾病关系，发展针对疾病新型干预手段。
考核指标：发现5-10种与疾病发生、发展亲密有关新型蛋白质机器，阐明疾病发生、发展过程亲密有关蛋白质机器构成、功能、构造、作用网络和调控机制；发现10-20种针对蛋白质机器先导化合物，为开发新型药物提供基础。
3.2 重大脑疾病发生发展过程中蛋白质机器功能机制
研究内容：针对常见重大精神或神经疾病，聚焦其中一种，发现与疾病发生发展有关新型蛋白质机器，研究其功能机制、作用网络和与疾病关系，发展针对疾病新型干预手段。
考核指标：针对常见重大精神或神经疾病，聚焦其中一种，发现5-10种与疾病发生、发展亲密有关新型蛋白质机器，阐明疾病发生、发展过程亲密有关蛋白质机器构成、功能、构造、作用和调控机制；构建与该疾病有关模式生物脑蛋白质分子网络图谱，揭示脑疾病新发病机制；发现10-20种针对有关蛋白质机器先导化合物，为开发新型药物提供基础。
3.3 免疫反应过程中蛋白质机器功能机制
研究内容：发现免疫细胞受体、配体和调控因子，研究免疫应答、炎癌转化、肿瘤治疗等过程中免疫调控机制和作用网络，研究针对免疫有关疾病新型干预手段。
考核指标：发现10-15种在重要疾病过程中免疫细胞多种受体、配体分子与调控因子，在抗原免疫应答过程效应蛋白网络、免疫效应蛋白和病毒蛋白互相作用网络、免疫受体识别自身和非自身模式分子机制和有关疾病、炎症因子在肿瘤微环境中效应机制和调控网络、以及肿瘤化疗抵御过程中免疫负调控分子网络等科学问题中，重点选择一种开展研究，阐明有关免疫反应过程分子机制，发展新免疫干预方略。
3.4 病原体感染与致病过程中蛋白质机器功能机制
研究内容：针对具有重大临床意义病原体，发现与病原体感染与致病亲密有关新型蛋白质机器，研究其构造、功能和致病分子机制，研究与传染病有关新型干预手段。
考核指标：聚焦2-3种重要临床病原体（病原菌或病毒），发现5-10种与病原体感染、复制、致病、耐药等有关新型蛋白质机器，研究其构成模式、功能机制和调控网络，发现20-30种新型克制剂，发展针对传染性疾病干预手段。
3.5 基于蛋白质机器创新药物研究
研究内容：围绕恶性肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、遗传性疾病和传染性疾病等，选择其中一种重大疾病，发展基于蛋白质机器创新药物研究新措施，发现新型靶点蛋白和先导化合物。
考核指标：针对选定重大疾病，发展新型靶点和先导化合物发现技术手段，发现50种左右先导化合物。