苯妥英锌[Phenytoin-Zn]的合成[含机理].doc

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实验五 苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成

一、目的要求
1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理
苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：

三、 主要试剂及参数：

1、实验试剂(附录1尽具体)
原料名称 规格 用量 熔点 摩尔数 摩尔比
FeCl3.6H2O AR 7g mp.315℃
冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 ℃
安息香 1.25 g mp.137 ℃
尿素 CP 0.35 g mp. 110.6℃
氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 ℃
乙醇 50% 5ml mp.-117.3℃
盐酸 10% 适量 mp.-114.8℃
氨水 适量 mp.-77℃
ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 ℃

2、 实验仪器：
圆底烧瓶，循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计， 布氏漏斗，电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等。
四、 实验方法步骤（附录2步骤图）
（一）联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1）
14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾
5 min。
稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。
稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。
（二）苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g（一定是确确的量？），尿素0.7 g，20% 氢氧化钠（附注2）6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，
然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。
滤液用10 % （5%？）盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
（三）苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g（以上的产品确确就0.5g?）置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，
如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，
称重，测分解点，计算收率。
（四） 原始数据记录
9：08开始实验，搅拌，加热
13:50沸腾，有回流，温度为86℃
9：26开始沸腾
14：10TLC点样，有两点出现
9：31加入安息香
14：29用TLC再次点样，出现一点
9：45红色变成墨绿色，浓度升至160℃
14：52苯妥英锌完成
9：54用TLC点样，有两点，加2gFecl3.6H2o
15：15抽滤
10：56TLC点样，有两点加Fecl3.6H2o5g
15：45加入ZnSO4，加热反应，搅拌（取苯妥英4g）
11：18TLC点样，两点，加2gFecl3.6H2o
16：00抽滤
11：35TLC点样，一点
16：07苯妥英锌成品烘干
11：50抽滤
16：25测熔点，熔点为144℃
12：51称重，联苯甲酰10.0074g，测熔点84℃

13：35在三口烧瓶中加入乙醇，NAOH，二苯乙醇酮，加热

（五） 实验计算
取 二苯乙醇酮 10.0g, 反应全部生成 联苯甲酰10.0g

取 联苯甲酰4.0g 生成苯妥英锌 2.8g

总产率＝联苯甲酰产率×苯妥英锌产率
＝212/226×(226×2)/669×2.8/4.0×100％
＝44.4％

（六） 结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。

附注：
1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。6H２O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。
2、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。
注释：
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。
2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
讨论：
1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。
2、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临川应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH 值在5~7范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。
3、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。【文献来源石河子医学院院校报，第十二卷，第二期，苯妥英锌的药理毒理学的初步研究，作者：蒲其松，崔刚等】
4、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝內锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。
5、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。【中国临床药理学与治疗2003Apr;8(2):192--194】
6、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。

思考题：
1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。

2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？
答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2
二苯乙二酮与尿素合成5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理

二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程
1、缩脲的所有氮和醇钠作用得到
2、一度氮负离子和羰基加成
3、霍夫曼消去
4、共轭体系（O—C—N）中重排
5、重新形成羰基
附录1：
原料
简介
二苯乙醇酮
又称苯偶姻，俗名安息香。白色或淡黄色棱柱体结晶。无有气味。熔点137℃，沸点344℃，相对密度1.310（20/4℃）。不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。
六水合氯化铁
易潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个啡色的酸性溶液。这个溶液腐蚀性很大。啡黄色的六水物是三氯化铁常见的商业制品，其结构为[FeCl2(H2O)4]Cl·2H2O。加热至约315℃，三氯化铁便熔，变成气态。气体内含有一些Fe2Cl6，会渐渐分解成氯化亚铁（FeCl2）和氯气（Cl2）。
冰醋酸
熔点(℃)：16.6，沸点(℃)：117.9，相对密度为1.0492，折光率1.3718。易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体
当温度低于它的熔点时，就凝结成冰状晶体，所以又叫冰醋酸。　冰醋酸的浓度为17.5mol/L，一般的乙酸浓度为6mol/L 酸性 、酯化反应

尿素
又称脲（与尿同音）。国际非专利药品名称为 Carbamide。外观是白色晶体或粉末。
　　尿素在肝合成，是哺乳类动物排出的体内含氮代谢物。这代谢过程称为尿素循环。
　　尿素是第一种以人工合成无机物质而得到的有机化合物。活力论从此被推翻。
别名：碳酰二胺、碳酰胺、脲

氢氧化钠
固体又被称为烧碱、火碱、片碱、苛性钠，有吸水性，可用作干燥剂，且在空气中易潮解，溶于水时放出大量热。其液体是一种无色，有涩味和滑腻感的液体。
　　英文名称：Sodium Hydroxide
　　英文别称：Sodium Hydrate、Caustic Soda、Lye（液态）
　　分子量：40.01，CASRN：1310-73-2
　　EINECS 登录号：215-185-5
　　密度：2.130克/厘米3
　　熔点：318.4℃，极易溶水，沸点：1390℃
　　碱离解常数（Kb）= 3.0
碱离解常数倒数对数（pKb）= -0.48

乙醇
俗称酒精，它在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体，它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略带刺激性。乙醇的用途很广，可用乙醇来制造醋酸、饮料、香精、染料、燃料等。医疗上也常用体积分数为70%——75%的乙醇作消毒剂等。
　　英文名称： ethyl alcohol ; ethanol
　　结构简式：CH3CH2OH或C2H5OH
　　CAS 登录号：64-17-5
　　化学式：C2H5OH，C2H6O，CH3CH2OH
相对分子量： 46.07
　　外观与性状： 无色液体，有特殊香味。
　　密度：0.789 g/cm^3; (液)
　　熔点：−11７.3 °C (158.8 K)
　　沸点：78.５ °C (351.6 K)

盐酸
英文名称:hydrochloric acid
CAS No.:7647-01-0 l，分子量:36.46
　 无色或微黄色易挥发性液体，有刺鼻的气味。
　相对密度(水=1)： 1.20
　　相对蒸气密度(空气=1)： 1.26
　　溶解性： 与水混溶，溶于碱液。
　 与碱类、胺类、碱金属、易燃或可燃物。
其酸能与酸碱指试剂反应，紫色石蕊试剂与盐酸变红色，无色酚酞不变色。

氨水
别称：氢氧化铵；阿摩尼亚水
英文名称：Ammonium Hydroxide; Ammonia Water
　　分子式：NH3·H2O，分子量：35.045
　　结构：水合氨分子是氨分子和水供给的氢以配位键相结合形成的。
　　CAS No.：1336-21-6
　　国标编码：82503
　　危险标记：20（碱性腐蚀品）
　　性状：无色透明液体，有强烈的刺激性气味。
　　熔点：-77℃，蒸汽压：1.59kPa（20℃）
　　相对密度：氨含量越多，密度越小。质量分数28％的氨水相对密度0.91，35％的0.88。
　　电离常数：K=1.8×10ˇ-5（25℃）
　　稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性
七水合硫酸锌
英文名称： zinc sulfate heptahydrate
　　中文名称2： 皓矾
　　英文名称2： zinc vitriol
　　技术说明书编码： 2535
　　CAS No.： 7446-20-0
　　分子式： ZnSO4·7H2O
　　分子量： 287.54
　　有害物成分 CAS No.
　　硫酸锌 7446-20-0
　 本品对眼有中等度刺激性，对皮肤无刺激性。误服可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等急性胃肠炎症状，严重时发生脱水、休克，甚至可致死亡。

附录2：
附步骤图流程图：
红色变成墨绿色，浓度升至160℃
加入安息香
将原料放入三口烧瓶中，开始实验，搅拌，加热

TLC点样，有两点加Fecl3.6H2o5g
用TLC点样，有两点，加2gFecl3.6H2o

在三口烧瓶中加入乙醇，NAOH，二苯乙醇酮，加热
抽滤，称重，联苯甲酰10.0074g，测熔点84℃

TLC点样，两点，加2gFecl3.6H2o， TLC点样，一点

用TLC再次点样，出现一点
沸腾，有回流，温度为86℃

苯妥英锌成品烘干；
测熔点，熔点为144℃

加入ZnSO4，加热反应，搅拌；抽滤
苯妥英锌完成，抽滤

附录3：实验装置

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