工艺用水上报协会修报审稿.doc

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医药工艺用水系统设计规范
Code for design of pharmaceutical water system
( 正文和条文说明对照稿)

主编部门: 中国医药工程设计协会
《医药工艺用水系统设计规范》编制组

二零一零年六月

目 次

1 总 则
2 术语和符号
2.1术语
2.2符号
3 水质和适用范围
3.1水质
3.2适用范围
4 工艺系统设计
4.1 工艺系统选用原则和要求
4.2 工艺用水的制备
4.3 设备
4.4 工艺用水的分配输送
4.5 工艺用水系统的清洗、 消毒和灭菌
4.6 工艺用水检测和控制
4.7 纯蒸汽制备及输送
5 管道
5.1 一般规定
5.2 管道的材质、 阀门和附件
5.3管径确定和压力损失计算
5.4 管道安装
5.5 保温
6 站房
6.1 一般规定
6.2 站房布置
6.3 设备布置
7 建筑与结构
7.1 建筑
7.2 结构
8 公用工程
8.1电气
8.2给水排水
8.3暖通空调
附录A 运行维护和管理要求
A.0.1工艺用水系统的管理
A.0.2工艺用水系统的检查、 维护
附录B 医药工艺用水系统确认要求
B.0.1医药工艺用水系统确认的内容
B.0.2 医药工艺用水系统确认文件目录
附录C 工艺用水检测仪表选用要求
本规范用词说明
附: 条文说明

1 总 则
1.0.1 为在医药工艺用水系统设计中贯彻《药品生产质量管理规范》, 应做到技术先进、 经济合理、 运行可靠、 确保质量, 满足环境保护、 节约能源、 制定本规范。
条文说明: 本条规定了医药工艺用水系统设计的原则, 要求在贯彻《药品生产质量管理规范( GMP) 》的同时, 应结合具体工程实际、 生产工艺对医药工艺用水的质量要求和经济技术发展水平等情况, 正确处理好技术先进和经济合理、 运行可靠和保证质量的关系, 同时在确定设计方案时还必须符合国家环境保护、 节能节地等法律法规要求。
1.0.2 本规范适用于医药工艺用水系统的新建、 改建和扩建设计。
条文说明: 本规范为国家标准, 适用于新建、 改建和扩建医药工艺用水系统的设计。医药工艺用水是指医药生产工艺过程中使用的水, 包括: 饮用水、 纯化水、 注射用水。
随着《药品生产质量管理规范( GMP) 》的发展, 医药工艺用水的生产和防止微生物滋生、 污染的控制方法会不断完善并日益增多, 给医药工艺用水系统设计提出新的要求。为了更好地体现国家标准的原则性和通用性, 时期条款相对稳定而不必随着制备工艺和设备的进步而频繁修改, 因此本规范只规定医药工艺用水系统设计的基本要求, 使用时应首先准确完整的执行本规定。
1.0.3医药工艺用水系统设计应为施工安装、 维护管理、 检修和运行创造必要的条件。
1.0.4 医药工艺用水系统设计除执行本规范外, 尚应符合现行的有关国家标准、 规范的规定。
条文说明: 本规范引用的标准和规范如下:
《药品生产质量管理规范》( 修订)》
《生活饮用水卫生标准》 GB5749
《覆盖奥氏体不锈钢用绝热材料规范》 GB/T 17393
《城市给排水紫外线消毒设备》 GB／T19837
《医药工业洁净厂房设计规范》 GB50457
《工业企业噪声控制设计规范》 GBJ 87
《工业建筑防腐蚀设计规范》 GB 50046
《建筑设计防火规范》 GB50016
《建筑照明设计标准》 GB 50034
《采暖通风与空气调节设计规范》 GB50019
《管径选择》 HG/T 20570.6
《建筑给水薄壁不锈钢管管道工程技术规程》 CECS153-

2 术语和符号
2.1 术语
2.1.1 医药工艺用水 Pharmaceutical process water
指医药生产工艺过程中使用的水, 包括: 生活饮用水、 纯化水、 注射用水。
条文说明: 灭菌注射用水为医药生产的产品, 不属于医药工艺用水范畴。
2.1.2 原水 raw water
指进入医药工艺用水生产装置或设备有待进一步处理的水。
2.1.3 生活饮用水 drinking water
简称饮用水, 指供人生活的饮水和生活用水。
2.1.4 纯化水 purified water
指为蒸馏法、 离子交换法、 反渗透法或其它适宜的方法制得的医药工艺用水, 不含任何添加剂。
2.1.5 注射用水 water for injection
指为纯化水经蒸馏所得的水。
2.1.6分配系统 distribution system
指从产生或供应的地方到使用点配送工艺用水的整套系统。
2.1.7 站房 station
制备医药工艺用水的建筑物的总称。
2.1.8 确认 qualification
指经过建立文档记录来证明某一设备或系统真实正确地达到预期结果的活动。
2.1.9 纯蒸汽 Pure steam
指用纯化水或注射用水经蒸汽发生器或多效蒸馏水机制得的蒸汽。
2.1.10死角 dead leg
指在医药工艺用水系统中可能导致工艺用水污染的滞流区域/点。
条文说明: 医药设备工程协会《制药用水及制药用蒸汽指南》中定义死角是指在水系统中某一容易长菌的滞流区/点。ASME BPE中定义死角是指当管路或容器使用时能导致产品污染的区域。本条结合医药设备工程协会和ASME BPE对死角的定义作出规定。
2.1.11 卫生 hygienic/ sanitary
设备或管路系统的设计, 材质和操作符合其清洁维护, 由这些设备或管路系统生产出来
的工艺用水不会对人类和生物健康产生不利于的影响。
条文说明: 本术语采用美国机械工程师协会《生物加工设备》( ASME BPE) 的定义。
2.2 符号
2.2.1 设计流量
Q——管路设计流量;
Qmax ——所有用水点的累积最大出水量;
Q——回水流量。
2.2.2 管径确定
——管道内直径;
Vf——工艺用水的体积流量;
——工艺用水的平均流速;
W——工艺用水的质量流量;
——工艺用水的密度。
2.2.3 压力损失计算
——管道总摩擦压力降;
——摩擦系数;
L——管道长度;
D——管道内直径;
——管件、 阀门等阻力系数;
u——流体平均流速;
——流体密度;
——静压力降;
、 ——分别为管道系统始端、 终端的标高;
——重力加速度;
——速度压力降;
u1、 u2——分别为管道系统始端、 终端的流体流速;
——管道系统总压力降;
——裕度系数;
——直管段摩擦压力降;
——海曾—威廉公式的流速系数;
Q——管路设计流量;
——管道的计算内径;
——流体经管件或阀门的压力降;
△P——阀门的局部压力降;
Kv——阀门的流量系数。
2.2.4 仪表功能标志
仪表功能标志的字母代号见表2.2.4.
2.2.5 其它代号
GMP——药品生产质量管理规范
BPE——生物加工设备标准
SOP——标准作业程序
GEP——良好工程规范
USP——美国药典
TOC——总有机碳

首位字母
后继字母
被测变量或引发变量
输出功能
C
电导率
控制
F
流量

I

指示
L
物位

P
压力/真空

T
温度
传送(变送)
表2.2.4 仪表功能标志的字母代号

3 水质和适用范围
3.1 水质
3.1.1 医药工艺用水的水质应符合生产工艺要求的质量标准。
3.1.2 医药工艺用水的水质应符合下列要求:
1 饮用水水质应符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》GB5749。
2 纯化水水质应符合现行《中国药典》所收载的纯化水项下规定的各项指标和药品生产要求。
3 注射用水水质应符合现行《中国药典》所收载的注射用水项下规定的各项指标和药品生产要求。
条文说明: 在医药生产过程中, 水是使用最广泛的物质、 原料或起始原料。不同给药途径的药品制造和制造过程不同的工艺阶段决定了对医药工艺用水的不同质量要求。饮用水、 纯化水和注射用水都是医药生产过程中使用的工艺用水, 分别用于各自适用的场合或生产工序, 医药工艺用水的水质应确保符合预期用途的要求。
3.2 适用范围
3.2.1 工艺用水至少应当采用饮用水。
条文说明: 依据《药品生产质量管理规范》( GMP) 作出此规定。
3.2.2 应根据生产工艺要求或使用目的选用适宜的医药工艺用水。
1 中药材洗涤、 浸润和提取宜选用饮用水。
2 纯化水制备应采用饮用水作为原水。
3 中药注射剂、 滴眼剂等无菌制剂的提取用水应采用纯化水。
4 非无菌制剂的配料宜选用纯化水。
5 非无菌原料药的精制工艺用水宜选用纯化水。
6 直接接触非无菌产品的设备、 容器、 包装材料的最后一次清洗宜选用纯化水。
7 纯蒸汽制备应采用纯化水作为原水。
8 注射用水制备应采用纯化水作为原水。
9 注射剂的配制和稀释不应采用纯化水。
10 无菌原料药精制工艺用水宜选用注射用水。
11 直接接触无菌原料药的包装材料的最后清洗用水宜选用注射用水。
12 注射剂、 滴眼剂等无菌制剂的配制和稀释宜选用注射用水。
13 直接接触无菌制剂的包材的最后清洗用水宜选用注射用水。
条文说明: 医药生产工艺用水应当适合其用途, 并符合质量标准及相关要求。在决定医药工艺用水的适用场合时, 应考虑药物中间体或药品的预期应用以及生产环节在整个生产过程中所处的阶段。
当生产过程中需要生产高质量的水时,如微生物和内毒素含量很低的水能够使用高纯水。联合国世界卫生组织( WHO) 药品生产质量管理规范( GMP) 附录3制药用水中指出高纯水的质量要求( 包括细菌内毒素) 同注射用水, 但认为高纯水的处理方法没有蒸馏法可靠。能够经过反渗透、 超滤和去离子几种方法的联用来生产高纯水。又如中国医药工程设备工程协会《制药用水及制药用蒸汽指南》中提到: 当中药成分的提取对水质的要求介于饮用水与纯化水之间时, 能够内控去离子水标准来满足工艺的特殊要求。
4 工艺系统设计
4.1 工艺系统选用原则和要求
4.1.1 水源应保证连续供应所需的水量和稳定的水质。
条文说明: 据了解, 一些项目由于在确定水源前, 对选择的水源没有进行详细的调研、 勘察和评价, 以致造成工程延误或停止, 一些拟以地下水为水源的工程, 由于没有进行详细的地下水资源勘察, 取得必要水文资料, 而盲目兴建地下水取水构筑物, 以致取水量不足, 甚至完全失败。因此, 本条规定在水源应保证可连续供应所需的水量。
稳定的水质是水源选择的首要条件。水质对水处理工艺的选择非常重要, 水源水质如果不稳定, 医药工艺用水系统各级水处理设施的参数控制影响较大, 制得的水可能达不到预期用水要求。另外水质不稳定也会增加水处理设施的成本。
4.1.2 应根据原水水质、 生产工艺对工艺用水的水质要求选择制水工艺流程。
4.1.3 工艺用水系统应满足经济、 适用的要求。
4.1.4 工艺用水系统应满足布置紧凑、 操作简便、 安全可靠要求。
4.1.5 工艺用水系统应满足节水、 节能和环保的要求。
4.1.2～4.1.5条文说明: 原水包括自来水、 井水、 江水、 河水、 湖水、 井水、 深井水等, 原水中不同程度地带有一定的杂质, 如不溶性杂质、 可溶性杂质、 有机物、 细菌、 热原等。制药用水制备系统没有一种定型的模式, 但均需对原水进行预处理和逐级提纯水质, 使之符合生产要求的标准。在选择制药用水工艺流程时, 既要受原水性质、 用户对制药用水水质的要求制约, 又要满足经济、 适用、 布置、 操作维护和安全可靠的要求, 同时也应考虑制水效率的高低、 能耗的大小和环保的要求, 并根据各种纯化工艺的特点, 灵活组合。
4.1.6 工艺用水系统的设计能力应根据用水量和生产负荷确定。
4.2 工艺用水制备
4.2.1 饮用水可采用混凝、 沉淀、 澄清、 过滤、 过滤、 软化、 消毒、 去离子、 沉淀、 减少特定的无机/有机物等适宜的物理、 化学和物理化学的方法制备。
条文说明: 饮用水常规处理工艺的主要去除对象是水源水中的悬浮物、 胶体物和病原微生物等。饮用水常规处理工艺所使用的处理技术有混凝、 沉淀、 澄清、 过滤、 消毒等。在中国当前95%以上的自来水厂都是采用常规处理工艺, 因此常规处理工艺是饮用水处理系统的主要工艺。一般, 医药生产过程中饮用水来源于城市自来水, 正常情况下供水水质能保证水质符合国家标准, 但小型集中式供水和分散式供水以及当发生影响水质的突发性公共事件时, 水质部分指标可能会超过正常指标。同时, 在国家饮用水标准中, 检查项目只有38项, 另一些指标, 如氨氮、 亚硝酸盐、 耗氧量、 总碱度、 钙、 镁等, 也会对工艺用水的生产产生不利影响, 但未列入标准之中。另外饮用水可能来源于井水、 河水或水库水等, 水源的水质与国家标准《生活饮用水卫生标准》GB 5749差异更大, 因此必须在饮用水制备过程中采取必要的措施进行处理。
4.2.2 纯化水的制备应以饮用水作为原水, 采用合适的单元操作或组合的方法制备, 如去离子化、 蒸馏、 离子交换、 反渗透、 过滤等。
条文说明: 中国药典中给出了纯化水制备的指导原则, 没有明确规定具体制备方法, 能够使用一切经过验证证明是行之有效的方法, 典型的方法是离子交换、 电渗析、 反渗透、 超滤以及这些方法之间不同的组合, 也能够采用蒸馏法。但没有一个纯化方法是绝对彻底的, 正是因为纯化方法的局限和原水中污染物的存在, 决定了纯化水系统设计需要对每一功能段组成仔细研究。一套适宜的纯化水系统能够有序的除去不溶性杂质、 可溶性杂质、 有机物、 微生物, 经去离子得到纯化水。有时生产要求低电导率的纯化水时, 还要考虑进一步纯化措施, 如脱气, 去除二氧化碳。
4.2.3 注射用水应以纯化水为水源, 采用蒸馏方法制备。
条文说明: 中国药典规定: 注射用水应以纯化水为水源, 采用蒸馏方法制备。蒸馏是世界各国制备注射用水首先方法, 蒸馏方法以相变为基础, 制备的注射用水水质稳定, 同时蒸馏过程还是一个消毒灭菌过程, 在蒸馏水机新鲜注射用水出口处取样总是检不出细菌, 因此, 蒸馏方法可靠、 使用安全, 这已成为众所周知的事实。
美国药典从19版开始, 已经将反渗透法收藏为法定的注射用水生产方法之一, 但由于反渗透装置是在常温下运行, 不具备可靠的的抗微生物污染的能力, 因此, 反渗透法制备注射用水的稳定性不如蒸馏法。在日本法规下, 允许采用蒸馏、 反渗透、 超滤方法生产注射用水。
4.3 设备
4.3.1 预处理设备应根据原水水质配备, 出水水质应符合后续处理设备的进水要求。
条文说明: 预处理是为了去除原水中的不溶性杂质、 可溶性杂质、 有机物、 微生物, 使其主要水质参数达到后续处理设备的进水要求。
1 当原水浊度满足不了后续处理设备的进水标准时, 预处理应设机械过滤器。否则, 会造成后续处理设备以下危害:
  悬浮物会附着在离子交换剂颗粒表面, 降低交换容量, 堵塞树脂层孔隙, 引起压力损失增加。
  悬浮物黏附在电渗析膜表面成为离子迁移的障碍, 增加膜电阻
悬浮物会堵塞反渗透膜孔, 减小膜的有效工作面积, 导致产水量和脱盐率下降。
2 为了确保后续处理设备运行良好, 后续处理设备的进水对钙、 镁离子浓度都规定了严格的要求, 因此, 当原水中硬度较高时, 应增加软化器。这对防止后续处理设备的膜表面结垢, 提高后续处理设备的工作寿命和处理效果意义极大。
3 当原水中有机物含量超过后续处理设备的进水标准时, 会对后续处理设备造成以下危害, 影响设备的运行使用寿命和出水水质。为除去这部分有机物, 预处理应设活性炭过滤器, 使水达到符合后续处理设备要求的质量水平。
  有机物会污染阴离子交换树脂, 使交换容量下降, 再生剂的用量增加, 缩短树脂的寿命。
有机物会在电渗析设备的水流通道和空隙中产生堵塞, 造成水流阻力不均匀, 使农水室和淡水室中的水压不平衡, 严重时会使膜破裂。带极性的有机物被膜吸附后, 会改变膜的极性, 降低膜的选择透过性, 增加膜电阻
  有机物会堵塞反渗透膜膜孔, 减小膜的有效工作面积, 导致产水量和脱盐率下降。有些有机物会污染膜体恶化水质。
4 若原水中的游离氯超过后续处理设备( 离子交换柱、 电渗析器、 、 电去离子系统、 反渗透装置等) 进水标准时, 会对这些设备造成以下危害, 影响设备的运行使用寿命和出水水质, 可采用活性炭过滤或加入亚硫酸钠处理, 将过量余氯去除, 使水达到符合后续设备要求的质量水平。
游离氯的存在会使阳离子交换树脂活性基氧化分解, 长链断裂, 引起树脂的不可逆膨胀, 破坏离子交换树脂的结构, 使其强度变差, 容易破碎。
游离氯会使电渗析器、 电法去离子系统和反渗透装置的膜产生氧化, 影响膜的物理结构, 造成膜不可修复性损坏。
5 当原水中铁、 锰含量较高, 超过后续处理设备的进水标准时, 会对后续处理设备造成以下危害, 影响设备的运行使用寿命和出水水质。为降低铁、 锰含量, 预处理应增设曝气、 过滤装置, 使水达到符合后续处理设备要求的质量水平。
  铁、 锰离子比钙镁钠离子更易被树脂吸附、 且不容易被低浓度再生剂取代, 积累在树脂颗粒内部, 使交换容量下降, 恶化出水水质。铁、 锰离子易形成氢氧化物胶体, 堵塞树脂微孔和孔隙, 增大压降。
铁、 锰离子会在电渗析阳离子交换膜的离子选择性透过性严重受损而中毒。
  原水中铁、 锰含量较高会在反渗透膜上形成氢氧化物胶体, 堵塞膜孔。
6 软化器或离子交换树脂使用一定时间后, 可能会发生树脂破碎, 精密过滤器主要作用是截留来自树脂软化或离子交换装置中可能随水流溢出的树脂颗粒, 而这些颗粒会在高压水流的作用下对反渗透或电渗析设备的膜造成机械性损伤。因此, 精密过滤器可保护反渗透或电渗析设备的膜不受机械性损伤, 有效地保证反渗透或电渗析设备的膜的使用寿命和产水水质。当经过混床的水直接进入纯化水罐时, 在纯化水罐前, 也应设3~5／0.45μm滤器, 以防止树脂碎片进入纯化水罐。
软化器或离子交换系统需要周期性地使用酸碱再生, 这种化学再生不但消耗清洗水, 同时产生废酸废碱, 成为水体和土壤环境的重要污染源。因此, 软化器或离子交换系统应减少废酸、 废碱的排放量, 并应采取处理和处理措施, 以达到环保的要求。
7 反渗透技术的关键在于起除盐作用的反渗透膜的性能。因此, 为了反渗透装置安全运行, 必须根据进水水质、 产水量和产水水质要求选择性能合适的膜元件, 做到既能保证产水量和产水水质, 又能减少投资、 降低能耗。
8 0 将反渗透( RO) 作为电去离子( EDI) 的前处理工序, 用反渗透( RO) 除去95％以上盐分, 用电去离子( EDI) 进行深度脱盐, 实现水的高纯度化。原因是: ①反渗透( RO) 装置适合于含盐量高的水源, 电去离子( EDI) 装置则正好相反, 适合于含盐量低的水源。假如将电去离子( EDI) 置于反渗透( RO) 前面, 则由于进水含盐量太高, 电去离子( EDI) 的工作电流相对不足和停留时间(相当于离子迁移时间)很短, 许多离子还来不及从淡水室迁移出去, 就很快离开了该室, 因此脱盐很不彻底。另外, 进水中的结垢物质大大超过电去离子( EDI) 装置的承受极限, 这将导致浓水严重结垢, 电去离子( EDI) 装置无法工作。②反渗透( RO) 除盐容量很大, 能保持较高脱盐率, 但在电去离子( EDI) 模块中, 树脂充填量很少, 交换容量非常有限, 故一般适合于低含盐量水源。③反渗透( RO) 对二价以上的离子, 如Ca2+、 Mg2+等具有很高的去除率, 因而能够降低电去离子( EDI) 的进水硬度, 有效地防止膜堆浓水室及极水室结垢, 有利于电去离子( EDI) 模块长期稳定地运行。另外, 传统除盐系统中阳、 阴床出水的电导率虽然很低, 但可能含有除离子之外的其它杂质, 一般不建议把电去离子( EDI) 放在阳、 阴床的后面使用。在一般情况下, 反渗透( RO) 能除去大部分有机分子, 总有机碳可降低至0.5mg/L以下的水平, 符合大多数电去离子( EDI) 膜堆对给水中总有机碳的限定要求。
4.3.2 蒸馏水机应符合现行中华人民共和国制药机械行业标准。
4.3.3 多效蒸馏水机宜设置原水进料箱和原水高压泵。
条文说明: 中国药典规定: 注射用水的制备必须以纯化水为水源。由于多效蒸馏水机一般要求进水压力≥0.5MPa, 因此, 宜设置原水进料箱和原水高压泵以满足进水压力要求。汽压式蒸馏水机进水压力只需要0.1MPa, 并不需要一个压力系统。汽压式蒸馏水机蒸汽耗量小, 但电量消耗较大, 因此对电力成本较低的地区, 选用热压式蒸馏水机较为经济。
4.3.5 纯化水储罐和注射用水储罐的设计和选型应符合下列要求:
1 纯化水储罐应采用无毒、 耐腐蚀材料制造。注射用水储罐应采用优质低碳不锈钢, 而不直接与纯化水或注射用水接触的部件、 零件则能够使用不锈钢材料制造。
2 纯化水储罐和注射用水储罐的罐盖、 人孔和罐底阀门等零部件应设计为卫生连接的方式, 并方便拆卸和清洗。可拆卸零部件与罐体之间的密封材料应无毒、 无析出物、 耐高温、 无脱落物。
3 罐体结构件不得有裂纹、 开焊和变形, 内壁表面光滑平整、 无死角。
4 纯化水储罐和注射用水储罐的最低处有排口, 可排尽, 不积水。储罐应设有液位计量装置, 该装置不得对水质产生不利影响。再循环系统储罐顶部应设置喷淋装置, 喷淋装置的设置应避免形成能滋生微生物的死角。
5 储罐的通气口应安装不脱落纤维的0.22微米疏水性通气过滤器, 并具备足够的空气流通量。注射用水储罐配备的通气过滤器的外壳宜采用电或蒸汽加热。
6 当纯化水储罐和注射用水储罐采用大于0.1 MPa蒸汽灭菌时, 储罐应按压力容器设计, 并达到卫生设计标准。对需加热贮存的注射用水储罐罐体应保温, 保温层表面应平整、 光洁, 不得有颗粒性物质脱落, 不应对不锈钢产生腐蚀, 并应用金属薄板包裹保护。
条文说明: 本条规定了纯化水储罐和注射用水储罐及其附件( 罐盖、 人孔、 通气口、 罐底阀门) 的设计要求。
1～2 依据《药品生产质量管理规范》( GMP) , 本条规定: 纯化水储罐和注射用水储罐储罐应采用无毒、 耐腐蚀材料制造。为了保证在生产和热消毒中所需的无反应、 耐腐蚀、 耐高温等性能, 纯化水储罐和注射用水储罐广泛使用不锈钢制造。不过, 被认为符合卫生消毒要求的材料包括低碳不锈钢、 聚丙烯、 聚偏氟乙烯和聚四氟乙烯等。联合国世界卫生组织( WHO) 药品生产质量管理规范附录3制药用水中规定: 制药用水( 纯化水、 高纯水和注射用水) 系统如果使用不锈钢材料, 级别至少是316L。由于注射用水的材料要求比纯化水高, 本规范规定注射用水储罐应采用优质低碳不锈钢, 如316L。
3 罐体结构件有裂纹、 开焊和变形的部位最容易发生腐蚀, 很容易滞留、 滋生微生物, 为控制生物膜的生成, 利于设备清洗、 灭菌, 纯化水储罐和注射用水储罐内壁表面必须抛光, 抛光有助于降低内表面的粗糙度, 使内表面光滑平整、 无死角。联合国世界卫生组织( WHO) 药品生产质量管理规范附录3制药用水中规定: 抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值( Ra) 不得超过0.8μm。美国机械工程师协会生物加工设备( ASME BPE) － 规定: Ra小于或等于0.6μm。
4 纯化水储罐和注射用水储罐应当考虑到必要时将罐内的水全部排空的要求, 因此要求排水管口设置在储罐的最低处。罐底排水管的管径应按照输送泵进水要求计算, 排水管路少设弯头, 减少泵吸入管路损失。
适合纯化水储罐和注射用水储罐的液位计量装置都是电信号液位控制装置, 如: 电容式液位计、 隔膜压力式、 称重式、 雷达液位计和液位开关等。传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对储罐内极端温度压力的耐受情况。为确保系统安全运行, 罐内还可加设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。

再循环系统储罐顶部应设置喷淋装置, 喷淋装置的设置应避免形成能滋生微生物的死角。喷淋装置的选型及安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑, 以确保储罐顶及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状态, 并维持腔体内的温度,用以控制水系统中的微生物。喷淋装置应确保喷淋装置内的水能够全部排空、 自清洗不产生二次污染。喷淋装置需定期拆下检查, 故喷淋装置的设计要考虑易于拆装。
5 纯化水和注射用水分配过程中, 为避免因储罐内部水位变化而造成的水体污染。在储罐的顶部需安装孔径为0.22цm的疏水性通气过滤器(如: 聚四氟乙烯( PTFE) 或聚偏氟乙烯( PVDF) )。
过滤器通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)。
要考虑系统灭菌对过滤器的影响。当采用臭氧灭菌时, 过滤器要抗臭氧; 当采用纯蒸汽灭菌时, 过滤器要耐高温。
为了避免通气过滤器的疏水性滤芯表面形成水膜或被二次蒸汽凝结水堵塞, 注射用水储罐通气过滤器的不锈钢外壳宜采用电或蒸汽加热, 使过滤器高于罐内水温10℃左右。
通气过滤器进行离线或在线完整性测试, 故通气过滤器的靠近储罐的一侧应装有切断阀, 并应设置在方便安装、 拆换的位置。
6 当纯化水储罐和注射用水储罐采用大于0.1 MPa蒸汽灭菌时, 储罐应按压力容器设计, 储罐上应设置泄压阀或防爆膜以防止超压, 并达到卫生设计标准。防爆膜应配有破裂指示, 以便及时发现破裂, 避免系统的完整性受到损害。
对需加热贮存的不锈钢储罐罐体应保温, 保温材料中可溶出氯化物、 氟化物、 硅酸盐及钠离子含量应符合《覆盖奥氏体不锈钢用绝热材料规范》( GB/T 17393) 的规定, 以避免不锈钢受到腐蚀。保温材料不应采用石棉制品。
4.3.6 储罐的大小应能满足各种工艺用水条件下的储水量要求。纯化水储罐和注射用水储罐的容量应符合下列要求:
1 贮水量的大小应该能满足系统循环时、 蒸馏水机能保证连续运行;能满足用水点的平行的以及顺序的各种使用要求;在纯化水和注射用水使用高峰时期, 储罐内的水位不应低于输送泵净正吸水压头所要求的水位, 并确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道。
2 应能够保证在制水设备出现故障或因为设备消毒或再生循环而停产的情况下能提供短期储备用水。在确定储罐的容量时, 应考虑能够保证提供生产一个批次产品或者一个工作周期或者其它合理需求的一段时间的用水。
条文说明: 影响储罐容量的因素包括用户的要求范围、 使用量、 持续时间、 时间分配和变化( 若不止1家用户) 、 预处理和最后处理水供应之间的平衡, 以及系统是否再循环或不再循环。仔细考虑这些因素, 将影响制水成本和供水质量。储罐的大小首先应能满足各种工艺用水条件下的贮水量。
1 首先根据”在有利于微生物生长的条件下,水保存的时间越短越好”的原则,确
定储罐的最小贮水量。其次, 贮水量的大小应该能满足系统循环时、 蒸馏水机能保证连续运行;能满足用水点的平行的以及顺序的各种使用要求; 在工艺用水用水高峰时期, 储罐内水位不低于泵所需的吸入高度, 并确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道。
2 依据联合国世界卫生组织( WHO) 药品生产质量管理规范附录3制药用水6.4.1条作出此规定。
储罐也应储备足够的水量,以保证制水设备进行维修和在出现紧急情况时,仍能维持一定时间的正常生产(这取决于工艺生产及企业对停水所能接受的程度而定) ;除了满足使用要求的高峰流量外,不会在较长时间内贮存大量的水, 储罐的大小应考虑能够保证提供生产一个批次产品或者一个工作周期或者其它合理需求的一段时间的用水。
注射用水储罐的大小宜为最大小时产水量的2～4倍, 最大不宜超过6小时产水量。
另外, 储罐大小应考虑始终处于70℃以上循环回流的注射用水有一定的停留时间, 储罐的换水次数应为1~5罐/小时。
4.3.7 工艺用水输送泵应采用不锈钢卫生泵, 卫生卡箍作连接件。泵外壳底部应能完全排除积水, 泵出水口宜设置为45°角。当采用双端面机械密封时, 纯化水输送泵应采用纯化水润滑, 注射用水输送泵应采用注射用水润滑。
条文说明: 为防止外界微生物对工艺用水的污染,水泵应采用卫生设计。例如,泵上所有与工艺用水接触的零部件表面,均需经过表面处理,以获得一个均匀表面,Ra = 0.8μm 一般已可满足便于清洁的要求。就卫生和清洁而言,泵应该设计成易拆卸的结构形式,采用易清洁的开式叶轮。注射水输送泵的密封宜采用加注射水润滑冲洗的双端面密封方式, 纯化水输送泵的密封采用加纯化水润滑冲洗的双端面密封方式, 硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也能接受。
为了排除离心泵供水时可能引起微粒污染的气蚀, 应充分考虑泵的性能曲线和吸水压头要求。在泵应处于供水系统的低点, 泵外壳底部应能使系统完全排除积水, 泵出水口宜设置为45°角, 使泵内上部空间无容积式气隙,避免纯蒸汽灭菌后残余蒸汽聚集在泵体的上部, 从而影响泵的运转。特别是注射用水输送泵应更加重视抗微生物污染的适宜性。
4.3.8 工艺用水输送泵提供的扬程和流量应确保水在输送系统中保持湍流。
条文说明: 依据美国药典要求工艺用水处于”湍流状态”下流动作出此规定。
输送泵的选型除了应满足系统运行过程中可能提供的高峰用水量+回水流量、 系统管道阻力较大情况下的系统压力,和相对于外部大气正压状态外,还应考虑防止微生物污染和在系统具有一定汽蚀条件下能够正常运转。注射用水输送泵宜采用变频泵,经过改变泵的转速, 确保水在输送系统中保持湍流。
本规范建议不采用备用泵设计,以避免微生物污染的风险。如果系统配置了备用泵, 应定时让泵交替运行, 并以支路连续循环的方式将少部分水以不小于1.0m/s的速度始终经过备用泵。
4.3.9 过滤器的设置应注意以下问题:
1 选用过滤器的大小应适当, 对过滤系统内水压力和流速进行监控。
2 在纯化水储罐出水口、 分配输送管路不宜使用过滤器, 在注射用水储罐出水口、 分配输送管路不应使用过滤器。
条文说明: 过滤器的作用是去除供水中的杂质和微粒, 保证下游设备免受污染, 正常运行。为了保证供水水质和系统正常运行, 避免由于流速不当引起的过滤介质损伤、 沟流, 避免堵塞、 必须选用大小合适的过滤器, 同时, 为防止过滤器堵塞、 滋生微生物, 应对过滤系统内水压力和流速进行监控。
在工艺用水点采样分析的数据证明,没有除菌过滤器时细菌少,使用除菌过滤器时反而细菌含量控制不住。可见, 尽管除菌过滤器膜孔尺寸在理论上比细菌小, 细菌在滤膜上聚集, 会给下游用水点带来污染风险。。另外,由于膜介质上滋养物的积累还可能会提高微生物生长的机会。因此,系统中的微生物控制并不应依赖对储罐或输送管路流出物进行过滤来达到, 应严格控制除菌过滤器用于工艺用水储罐出水口和分配系统
4.3.10 换热器应当能够防止微生物的滋生, 按卫生要求设计, 采用优质低碳不锈钢制制造。换热器可完全排除积水。
条文说明: 换热器的设计应考虑易清洁性和排尽性,内表面达到Ra=1.0μm的标准, 换热器接口为卫生型接头。
换热器的换热面积可根据极端热量需求进行设计。
4.4 工艺用水的分配输送
4.4.1 饮用水系统应设计成单向的保持持续正压的分配系统。
条文说明: 依据联合国世界卫生组织( WHO) 药品生产质量管理规范附录3制药用水3.2条和中国医药设备工程协会《制药用水及制药用蒸汽指南》的相关内容作出此规定。
饮用水系统一般既是生活用水又是生产用水, 这二个系统最好分开设置。
4.4.2 纯化水的分配输送应当能够防止微生物的滋生和污染。
条文说明: 由于循环输送能够使水在管道中连续不断地流动, 能够始终使系统管道的内表面处于被湍急的水流冲刷地状态, 有效地阻碍管壁上生物膜的形成, 容易维持系统内正常供水中微生物控制水平, 因此本规范推荐在纯化水系统设计中采用循环输送。
联合国世界卫生组织( WHO) 药品生产质量管理规范附录3制药用水规定: 应采用持续循环的管道系统进行制药用水的分配。
4.4.3 纯化水宜采用循环输送。循环输送管路需满足以下要求:
1 循环供水流速宜大于1.5 m/s;
2 循环回水流速不宜小于1.0m/s, 循环回水流量宜大于泵出口流量的50%;
3 支管长度不宜大于支管管径的3倍。
4.4.4 注射用水的分配输送应能有效防止微生物的滋生和污染。
4.4.5 注射用水应采用循环输送。循环输送管路需满足以下要求:
1 循环供水流速宜大于1.5 m/s;
2 循环回水流速应保证不小于1.0m/s, 循环回水流量宜大于泵出口流量的50%;
3 支管长度不宜大于支管管径的3倍。
条文说明: 为有效防止微生物的滋生和污染的, 注射用水的分配输送应避免死角, 保证配水管路中适当的水流速度, 如: 70℃以上保温循环输送。
《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457中5.4.2和5.4.3规定: 循环的干管流速宜大于1.5m/s。国际制药工程协会( ISPE) 在《制药工程基准指南第四卷——水和水蒸气系统》中推荐最小回流速度大于等于3英尺/秒( 0.914m/s) 。
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