临床医学.pptx

非典型肺炎病例或疑似病例非典型肺炎病例或疑似病例的推荐治疗方案的推荐治疗方案治疗上早期选用大环内脂类、治疗上早期选用大环内脂类、氟喹诺酮类、氟喹诺酮类、-内酰胺类、四环素类等，如果痰培养或临内酰胺类、四环素类等，如果痰培养或临床上提示有耐药球菌感染，可选用（去甲）床上提示有耐药球菌感染，可选用（去甲）万古霉素等。万古霉素等。-中国疾病预防和控制中心，2003年3月 2003年年2月，广州非典型肺炎防治领导小组推荐月，广州非典型肺炎防治领导小组推荐“悉悉复欢复欢”作为治疗非典型肺炎的一线药物之一，与作为治疗非典型肺炎的一线药物之一，与大环大环内脂类药物和抗病毒药物一起挽救了患者的生命内脂类药物和抗病毒药物一起挽救了患者的生命传统的评价抗生素方法细菌培养药敏试验数据统计MICMIC 作为抗生素药效学指标：“尽管MICs 和MBCs 为评价抗生素对细菌的抗菌活性提供了有用的信息，但仍不足以确定药物发挥理想体内效应时所需的剂量”HandbookofPharmacokinetic/Pharmacodynamic.Correlation.CRC.Press1995时 间浓 度here?峰浓度here?谷浓度here?AUC（药时曲线下面积)从药代学（从药代学（PK）到药效学）到药效学（PD）药代学药代学浓度浓度 vs 时间时间 PK/PD疗效疗效 vs 时间时间 药效学药效学浓度浓度 vs 疗效疗效浓度浓度时间时间时间时间疗效疗效疗效疗效浓度浓度Adapted from H.Dererdorf,2dISAP Educational Workshop,2000药代学药代学 药效学药效学影响疗效的参数影响疗效的参数峰浓度/MIC血药浓度高于MIC时间AUC/MIC比值药代学药代学/药效学的综合评价药效学的综合评价AUC（Area underthe curve）峰浓度峰浓度/MICTime above MICMIC浓度浓度时间时间依据抗生素体外依据抗生素体外/体内的杀菌效应，体内的杀菌效应，在药效学上把抗生素分为两类在药效学上把抗生素分为两类时间依赖型时间依赖型浓度依赖型浓度依赖型B-内酰氨类大环内酯类喹诺酮类氨基糖甙类Forrest A et al.1993 Antimicr.Agents&Chemother.37(5):1073-108174例严重感染患者被分为三组使用环丙沙星治疗，剂量分别为200mgI.V.Bid,400mgI.V.Bid,400mgI.V.tid每天抽取血样对样本做细菌培养以确定细菌清除时间药效评价指标包括临床治愈率细菌清除率细菌清除时间Forrest A et al.1993 Antimicr.Agents&Chemother.37(5):1073-1081进行记录的参数包括剂量感染部位致病菌MIC药物浓度高于MIC时间Peak/MICTrough/MIC24hrAUCAUIC(AUC/MIC)细菌培养阳性患者比例%悉复欢PK/PD在临床治疗中的应用200mgivBid400mgivBid400mgivTidForrest et al,AAC.1993天数82%81%26%细菌清除率1.9 天天77%2506.6 天天88%125-250 32 天天42%30（对革兰氏阳性菌）125（对革兰氏阴性菌）喹诺酮类药物的Cmax/MIC10有良好的治疗效果发生耐药的机率很低-SchentagJG(1998)JAMA279(2)-SchentagJJet.al.(2001)CID32(Suppl.1)针对目前临床感染针对目前临床感染只有悉复欢悉复欢400mg IV BID理想的剂量理想的AUIC值Pickerill K.E.et.al.(2000)Pharmacotherapy 20(4):417-428为什么不能采用低剂量抗生素治疗?未被杀灭的细菌是产生基因突变的根源！对喹诺酮类药物的耐药开始发生.肺炎链球菌对喹诺酮的耐药率在升高：香港多中心研究，肺炎链球菌对喹诺酮的耐药率在升高：香港多中心研究，2000年年.Ho PL,Yung RWJ Antimicrob Chemother 2001 Nov;48(5):659-65由于广谱由于广谱B-内酰氨类抗生素内酰氨类抗生素(ESBL)的广泛使用，在亚太区和南非进行的广泛使用，在亚太区和南非进行的的SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 研究研究(1998-99)结果表结果表明明:“被确认的对被确认的对 ESBL 产生耐药性的大肠杆菌（产生耐药性的大肠杆菌（E.coli）的比例在不同的地区差）的比例在不同的地区差别很大别很大：在澳大利亚的研究中心为：在澳大利亚的研究中心为 0-1%，在中国大陆的研究中心为，在中国大陆的研究中心为 13-35%。有较高的耐有较高的耐ESBL的大肠杆菌（的大肠杆菌（E.Coli）的发生率）的发生率(20%)在以下研究中心出现：在以下研究中心出现：所有中国大陆的研究中心，一个日本的研究中心和一个台湾的研究中心，以及在所有中国大陆的研究中心，一个日本的研究中心和一个台湾的研究中心，以及在菲律宾，南非和新加坡各有一个研究中心发生菲律宾，南非和新加坡各有一个研究中心发生.”Bell JM,Turnidge JD et.al.Diagn Microbiol Infect Dis 2002 42(3):193-8对中国安徽由大肠杆菌耐药菌株所致感染的危险因素的流行病学调查和分析-Li JB,Yu YS et.al.Infection 2001 Aug;29(4):228-31中国广州：淋球菌对抗生素敏感性的分析“在过去的15年中，淋球菌感染已经成为中国最常见的三种性传播疾病之一，淋球菌的耐药菌株正在逐年增加。”-Wenling C,Xibao Z et.al.Sex Transm Dis 2000 Sep;27(8):480-2在台湾，常见致病菌的耐药发生率很高。中华医学会感染学分会细菌耐药性研究课题组。-Chang SC,Hsieh WC et.al.Diagn Microb.Infect Dis 2000 Feb;36(2):107-12对喹诺酮类药物的耐药开始发生.耐药率升高原原 因因?屏障渗透性的改变?青霉素结合蛋白位点改变?-内酰氨酶被激活?DNA螺旋酶突变?染色体编码的药物内流&外流系统突变?对喹诺酮类药物耐药性的增加是因为使用过低的非理想的治疗剂量，抗生素血药浓度过低的结果。PassadakisP(2001)AdvPeritDial17:180-90对喹诺酮类药物的耐药开始发生对喹诺酮类药物的耐药开始发生.悉复欢悉复欢 400mg IV BID理理 想想 的的 剂剂 量量保持理想的药物剂量保持理想的药物剂量PK-PD相互关系的应用 环丙沙星 200-400mg Bid 环丙沙星 200-400mg Tid!1997年，美国修订环丙沙星的处方资料，增加了环丙沙星注射液更高剂量的用法.接着，世界范围内修订了处方信息.英国，欧洲，澳大利亚，非洲，东南亚 1997安全性安全性标准的剂量 全球90%的环丙沙星处方使用每次400mg 的剂量已经使用了12年(包括 4年在东南亚使用的经验)-大量的上市后临床研究数据(欧洲&东南亚)，没有报告有特殊的安全性问题环丙沙星环丙沙星 400mg，BID安全性安全性喹诺酮类，包括环丙沙星，其中枢神经系统副反应与剂量无关。环丙沙星环丙沙星400mg，BIDRahm V(1989)Scand.J.Infect.Dis.60:120-128.环丙沙星环丙沙星400mg，BID 安全性安全性几千例的大样本回顾性分析几千例的大样本回顾性分析剂量剂量胃肠道副反应胃肠道副反应(恶心，呕吐，腹泻恶心，呕吐，腹泻)营养及代谢副反应营养及代谢副反应(肝转氨酶升高肝转氨酶升高)400mg BID8.3%4.1%200mg BID4.6%3.0%以上样本中无一例因为上述副反应而中断治疗。环丙沙星在肝硬化患者药代动力学特点环丙沙星在肝硬化患者药代动力学特点CmaxAUCTmaxT 1/2肝硬化患者2.63.21.53.2健康自愿者2.63.61.33.6在肝硬化患者者，环丙沙星可被安全使用而不必调整常用量在肝硬化患者者，环丙沙星可被安全使用而不必调整常用量From:DixitRK,etal.Pharmacokineticsofciprofloxacininpatientswithlivercirrhosis.IndianJGastroenterol2002Mar-Apr21:62-3喹诺酮类药物喹诺酮类药物 引起心电图尖峰扭转的回顾分析引起心电图尖峰扭转的回顾分析喹诺酮药物喹诺酮药物发生率发生率（每亿处方（每亿处方)环丙沙星环丙沙星0.3 例例左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星5.4 例例加替沙星加替沙星27 例例FrothinghamR.,Pharmacotherapy(2001);21(12)-1468-72安全性安全性环丙沙星环丙沙星IV 400mg 与与环丙沙星环丙沙星Oral 500mg 有相同的有相同的AUC值值环丙沙星环丙沙星400mg，BID500mg BID,P.O.400mg BID,I.V.Cmax(g/mL)AUC(ghr/mL)02468101214Cmax(g/mL)AUC(ghr/mL)口服和静脉注射悉复欢达到稳态口服和静脉注射悉复欢达到稳态血药浓度时的药代动力学参数相当血药浓度时的药代动力学参数相当悉复欢悉复欢 400mg 喹诺酮类药物的金标准喹诺酮类药物的金标准大量的文献40,000份公开发表的文献大量的数据全球超过3.5亿患者的使用经验喹诺酮类药物中被批准适应症最多的药物包括.肺囊性纤维化所致的感染，炭疽.经历了时间的检验据2002年的药物学杂志报道，在喹诺酮类药物中，环丙沙星仍是对G-菌和绿脓杆菌活性最强的药物Int J.Antimicrob.Agents 2000;14(1):45-50 Drugs 2002;62(1):13-59悉复欢悉复欢 400mg 喹诺酮类药物的金标准喹诺酮类药物的金标准注意事项静脉滴注：正确的穿刺选择手臂较大的静脉至少点滴60-90分钟出现皮疹时应当停药茶碱类应当减量悉复欢悉复欢 400mg IV，BID理想的剂量理想的剂量