眼科药理学2009课幻灯.pptx

首都医科大学附属北京同仁医院北京眼科学院北京同仁眼科中心王宁利眼科药理学眼科药理学Ocular PhamacologyOcular Phamacology眼科药理学包括的内容w眼科药效学眼科药效学(ocular pharmacodynamics):药物对眼组织的作用及作用机制w眼科药动学眼科药动学(ocular pharmacokinetics):药物在眼组织的吸收、分布、生物转化及排泄过程w眼科治疗学眼科治疗学(ocular therapeutics):药物治疗的眼科临床疗效和适应症w眼科毒理学眼科毒理学(ocular toxicologics):全身或局部用药引起的眼部及全身不良反应本讲讨论内容w眼部给药途径眼部给药途径w眼药的载体眼药的载体w眼科常用药物眼科常用药物w药源性眼病药源性眼病眼科医生有三把刀眼科用药的特点w眼睛的特殊性眼睛的特殊性n神经器官：精细n视觉器官：屈光间质的透明n解剖学特点：多重屏障w眼科用药的特点眼科用药的特点n局部多于全身n滴眼剂多于其他方式讨论1：眼科药物可以通过 哪些途径进入眼内？眼科药物的给药途径w局部点眼w结膜下注射w球周、球后注射w系统全身用药w眼内注射w眼内缓释剂w基因治疗滴眼剂是如何进入到眼内的?与滴眼剂关系密切的眼表结构w泪液w结膜w角膜泪膜的构造w滴入结膜囊的药物滴入结膜囊的药物首先与泪液混合首先与泪液混合w泪膜的成分泪膜的成分w泪膜厚泪膜厚7 710m10mw正常泪液的正常泪液的pHpH值为值为6.56.57.57.5w泪液的平均渗透压泪液的平均渗透压是是300mOsm300mOsm结 膜w机械屏障机械屏障:在角膜缘部结膜上皮细胞移行为角膜上皮细胞。w结膜杯状细胞分泌粘液结膜杯状细胞分泌粘液:有助于泪膜的稳定。w丰富的结膜下浅静脉丛和睑丰富的结膜下浅静脉丛和睑缘血管缘血管:使药物容易被吸收到体循环。角角 膜膜w上皮层和内皮层：上皮层和内皮层：含丰富的脂质，疏水性，非极性、脂非极性、脂溶性药物易通过，溶性药物易通过，上皮层为水溶性药物进入眼内的主要屏障。w前后弹力膜前后弹力膜为非细胞性的胶样薄膜，是药物穿透的又一屏障。w基质层：基质层：含丰富的亲水成分（胶原结构），极性、水溶极性、水溶性药物比脂溶性药物更容易性药物比脂溶性药物更容易穿过。穿过。讨论讨论2 2 哪些因素影响滴哪些因素影响滴 眼剂进入眼内眼剂进入眼内?泪泪 膜膜w正常泪膜的体积正常泪膜的体积 7 710l10lw泪液基础分泌量泪液基础分泌量 1 l/min1 l/minw眼药水眼药水1 1滴的容积为滴的容积为5050100 l100 lw最大生物利用度为最大生物利用度为20 l20 l药滴药滴w提供泪膜完整有助于药液的存留提供泪膜完整有助于药液的存留w眼球可耐受正常渗透压的眼球可耐受正常渗透压的0.5-1.50.5-1.5倍。倍。超过该渗透压会产生不适感超过该渗透压会产生不适感wPH10PH10或或PH4,PH4,出现刺激症状出现刺激症状 泪液的更新速度泪液的更新速度w未受刺激的眼未受刺激的眼 1515/min/minw在在1 1滴眼药后滴眼药后 3030/min/minw药物在结膜囊消失的时间约为药物在结膜囊消失的时间约为5 5分钟分钟w粘性基质：延长与角膜接触时间粘性基质：延长与角膜接触时间角膜上皮细胞之间的连接角膜上皮细胞之间的连接粘着斑桥粒紧密连接缝隙连接药物对角膜的穿透药物对角膜的穿透w脂溶性物质能够很好地穿透角膜上皮和内皮脂溶性物质能够很好地穿透角膜上皮和内皮w水溶性物质能够很好的穿过角膜的基质层水溶性物质能够很好的穿过角膜的基质层w对完整的角膜，理想通透性的药物应具双相对完整的角膜，理想通透性的药物应具双相溶解度，既溶于水，又溶于油（如氯霉素、溶解度，既溶于水，又溶于油（如氯霉素、毛果芸香碱等）毛果芸香碱等）w分子量大于分子量大于500500道尔顿的分子难以通过角膜进道尔顿的分子难以通过角膜进入到眼内入到眼内巩巩 膜膜w表面积大、高度亲水性w细胞少、缺乏蛋白水解酶，促使一些大分子生物活性物质能透过巩膜抵达脉络膜、视网膜w由于眼内压的作用，通过巩膜的液体有持续向外流动的性质，影响药物进入眼内的速度。结膜下注射结膜下注射是是如何发挥作用的？如何发挥作用的？结膜下注射结膜下注射的优点的优点w绕开结膜和角膜上皮屏障绕开结膜和角膜上皮屏障w在眼前节达到有效浓度在眼前节达到有效浓度w房水中获得高浓度药物的有效方法房水中获得高浓度药物的有效方法结膜下注射吸收途径结膜下注射吸收途径w可能途径可能途径:经注射针眼回流或渗漏经注射针眼回流或渗漏入泪液，经角膜进入前房入泪液，经角膜进入前房w可能途径可能途径:经巩膜扩散进入眼内经巩膜扩散进入眼内球周及球后注射球周及球后注射w药物更接近巩膜，增加吸收效果w效果优于全身用药w减少全身用药的副作用讨论讨论3 3：球后注射如何：球后注射如何避免刺穿眼球避免刺穿眼球?全身给药存在的问题全身给药存在的问题w由于眼内屏障的存在，多数药物由于眼内屏障的存在，多数药物 能够到达眼内的浓度并不清楚。能够到达眼内的浓度并不清楚。血房水屏障（血房水屏障（blood-blood-aqueous barrieraqueous barrier）w作用：作用：维持房水的透明状态和稳定性w构成：构成：由虹膜毛细血管内皮细胞间的紧密连接和睫状体无色素上皮细胞间的紧密连接构成w脂溶性物质和小分子物脂溶性物质和小分子物质较易通过质较易通过血视网膜屏障血视网膜屏障(blood-(blood-retina barrier)retina barrier)w内屏障：内屏障：主要由视网膜毛细血管内皮细胞间的紧密连接构成。w外屏障：外屏障：由单层视网膜色素上皮细胞间的紧密连接构成w水溶性和大分子物质难以水溶性和大分子物质难以通过通过w脂溶性物质较易通过脂溶性物质较易通过前房注射前房注射w可达到高的药物浓度w由于房水循环更新，扩散到玻璃体及邻近组织，药物持续时间短暂玻璃体注射玻璃体注射w主要用于治疗眼内炎w用药量取决于药物对视网膜的毒性和眼球的状态w用药后前房的药物浓度变化大，取决于药物种类和眼部解剖结构无晶体眼：房水浓度与玻璃体浓度类似有晶体眼或人工晶体眼：房水药物浓度低影影响药物在眼内分布的因素响药物在眼内分布的因素w组织血流量组织血流量w屏障的作用屏障的作用w色素细胞结合与释放色素细胞结合与释放w给药途径给药途径眼科常用药物眼科常用药物眼科常用药物分类眼科常用药物分类w抗生素w糖皮质激素w抗病毒药w抗真菌药w降眼压药w散瞳药与睫状肌麻痹药w抗白内障药w人工泪液w麻醉药w其他药物糖皮质激素糖皮质激素w眼部副作用：角膜伤口愈合延迟胶原合成减少增加眼球感染的机会引起激素性青光眼、白内障。青光眼药物发展的三个里程碑青光眼药物发展的三个里程碑w胆碱能受体类w -受体阻滞剂w前列腺素衍生剂降眼压机制的研究降眼压机制的研究w对葡萄膜-巩膜通道的再认识w所占的比例w非压力依赖性w潜在对前房免疫偏离的影响 拉坦前列素的作用机制拉坦前列素的作用机制 LatanoprostLatanoprost acid+esterLatanoprost acidCorneaAqueous humor Uveoscleral flowCiliary muscleFP receptorC-fos MMPCollagen collagen fragmentsIL-1IL-1的研究发现的研究发现wIL-1在小梁网和葡萄膜组织细胞中均有作用 w同时降解小梁网和葡萄膜巩膜通路的细胞外基质理想的降眼压药物理想的降眼压药物w同时增加小梁网和葡萄膜巩膜途径的房水流出w具昼夜等同效应 w降眼压效果更强眼前节结构改变眼前节结构改变对眼部用药的影响对眼部用药的影响ABC散瞳药与睫状肌麻痹药散瞳药与睫状肌麻痹药作用机制作用机制w完全阻断毒蕈碱型胆碱受体(M胆碱受体)的乙酰胆碱作用。w麻痹虹膜括约肌、散瞳、使晶体-虹膜膈后移。硫酸阿托品硫酸阿托品（Atropine SulfateAtropine Sulfate）引起瞳孔散大和睫状肌麻痹 起效30分钟 持续周临床应用临床应用w稳定血房水屏障w弱视的抑制治疗w散瞳验光。w恶性青光眼毒性毒性w表现表现n口干、皮肤潮红、心率加快、烦躁不安n兴奋转入抑制，呼吸困难，死亡w临床上局部应用的浓度相当于全身应用浓临床上局部应用的浓度相当于全身应用浓度的度的200200倍。倍。n滴眼：1%溶液(100mg/ml)n全身应用：0.5mg/ml/次w最低成人致死量为最低成人致死量为80-130mg80-130mgw每次静脉注射的极量为每次静脉注射的极量为2mg2mg主要抗胆碱能药的比较主要抗胆碱能药的比较瞳孔散大瞳孔散大睫状肌麻睫状肌麻痹痹持续时间持续时间阿托品阿托品30 min30 min1 hr1 hr14 day14 day后马托品后马托品10-30 min10-30 min 30-90 min30-90 min 6 hr-4 6 hr-4 dayday东莨菪碱东莨菪碱40 min40 min40 min40 min24 hr24 hr环戊通环戊通15-30 min15-30 min 15-45 min15-45 min 24 hr24 hr托吡卡胺托吡卡胺20-30 min20-30 min 20-25 min20-25 min 4-6 hr4-6 hr抗胆碱能药中毒的治疗抗胆碱能药中毒的治疗w新斯的明或水杨酸毒扁豆碱14mg 缓慢静脉注射w每15分钟重复注射0.51mg 直到症状消除全麻对眼压的影响全麻对眼压的影响w除氯胺酮（ketamine）外，所有全身麻醉剂都使眼压下降w全麻下眼压平均下降1112mmHgw笑气(氧化亚氮，N2O)麻醉n眼后节手术眼内填充惰性膨胀气体时，气体膨胀机理是吸收周围组织中的气体，主要是N2。N2O溶解性是N2的34倍，它很快扩散到眼内气体中，使膨胀气体吸收氮分子迅速膨胀，眼压急剧上升。因此，眼内气体填充前15min要让麻醉师停用笑气。眼药的载体眼药的载体水溶液的优点水溶液的优点w容易滴用容易滴用w不影响视力不影响视力w可达到较高的眼内药可达到较高的眼内药物浓度物浓度水溶液的缺点水溶液的缺点w和角结膜接触的时间短和角结膜接触的时间短w多数药滴流入鼻泪管，多数药滴流入鼻泪管，没有被眼吸收没有被眼吸收w压住泪小管，可增加药压住泪小管，可增加药物在眼部的吸收物在眼部的吸收悬浮液悬浮液l有些药物很少能够溶于水，不得不做成悬有些药物很少能够溶于水，不得不做成悬浮液，如类固醇浮液，如类固醇l优点：药物颗粒在结膜囊内可缓慢释放优点：药物颗粒在结膜囊内可缓慢释放l缺点：容易沉淀，用前摇匀缺点：容易沉淀，用前摇匀 眼眼 膏膏优点：增加药物接触角结膜的时优点：增加药物接触角结膜的时间，减少外流间，减少外流缺点：缺点：l可能成为一种屏障，妨可能成为一种屏障，妨碍视力和其他药物的穿碍视力和其他药物的穿透透l药物从眼膏中缓慢释放，药物从眼膏中缓慢释放，可能导致药物浓度处于可能导致药物浓度处于治疗水平以下治疗水平以下l发生接触性皮炎的机会发生接触性皮炎的机会增加，可能和防腐剂有增加，可能和防腐剂有关关缓释配方缓释配方w减少用药次数减少用药次数w增加药物疗效增加药物疗效w减少副作用减少副作用粘性缓释滴眼液粘性缓释滴眼液(sustained-release(sustained-release eyedrops)eyedrops)w加入粘性赋形剂加入粘性赋形剂延缓药液在结膜囊内的滞留时间眼内通透性亦随之增强w常用的粘性赋形剂有：常用的粘性赋形剂有：甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、透明质酸钠等膜控释药系统膜控释药系统(membrane-controled drug(membrane-controled drug delivery systems)delivery systems)软接触镜软接触镜（soft contact lenssoft contact lens）半定量释药系统半定量释药系统(如亲水软镜、眼用药膜、胶原膜等)长效控释药囊长效控释药囊（贮囊式、蚀解式、渗透泵式）眼部插入物眼部插入物（ocular insertsocular inserts）胶原罩胶原罩（collagen shieldscollagen shields）w特点特点:用天然蛋白质胶原质做成的角膜接触镜w能够释放的药物能够释放的药物n抗生素n激素n两性霉素 Bn环胞霉素 Aw用途用途n保护角膜n治疗干眼n药物载体w将药物包裹或掺入至高分子聚合物中，并制成不同形状w然后植入眼组织(包括玻璃体、前房或结膜下)w药物缓慢定量释放，起长效治疗作用眼植入剂眼植入剂(ocular implant)(ocular implant)透巩膜释药系统透巩膜释药系统(transscleral drug(transscleral drug delivery system)delivery system)w药物巩膜内注射装置药物巩膜内注射装置w巩膜药物渗透泵巩膜药物渗透泵w非蚀解和蚀解式巩膜外层植入剂等非蚀解和蚀解式巩膜外层植入剂等胶体系统胶体系统(colloidal(colloidal system)system)微粒体（微粒体（particulatesparticulates）脂质体（脂质体（liposomesliposomes）药源性眼病药源性眼病药源性角膜炎药源性角膜炎w氯喹（抗疟药）：上皮沉着物、水肿、感觉降低w氯丙嗪（吩噻嗪类）：角膜后沉着物w胺碘酮：脂褐质沉着w消炎痛：间质沉着物、浅层点状角膜炎w维生素D：钙沉着w金制剂：间质沉着物w口服避孕药：角膜基质水肿w抗焦虑药：角膜反射减弱w可卡因、丁卡因、疱疹净：过敏性角膜炎w口服阿司匹林：角膜大疱、溃疡w左旋咪唑（抗蠕虫药）：角膜干燥症w抗麻风药：角膜色素沉着w皮质类固醇：角膜增厚w磺胺类药：角膜炎w诺氟沙星：角膜上皮剥脱w氟桂利嗪：过敏性角膜炎w丝裂霉素：永久性角膜水肿w5-Fu：角膜炎药源性晶状体病变药源性晶状体病变w金盐：晶状体表面沉着物w皮质类固醇：后囊下白内障w氯丙嗪（吩噻嗪类）：前皮质、星状晶状体混浊w麦角碱：前囊下弥漫性混浊w匹罗卡品、依色林：前囊下混浊w胺碘酮：前囊下混浊w别嘌呤醇（抗尿酸药）：晶状体混浊w硝苯地平（钙拮抗剂）：晶状体混浊w苯丁酸氮芥（烷化剂）：后囊下混浊药源性视网膜病变药源性视网膜病变w抗凝剂：视网膜出血、色觉障碍w氯喹（抗疟药）：色素性视网膜病变、视野改变、色觉障碍w巴比妥酸盐：视网膜血管收缩、视野缺损、色觉障碍w皮质类固醇：中浆或已有中浆加重w地高辛：不可逆性视网膜色素紊乱w甲硫哒嗪（吩噻嗪类）：视网膜色素改变、色觉障碍、视野缺损、夜盲w非甾体抗炎药：视网膜出血、色觉障碍、视野缺损、黄斑水肿w胺碘酮：黄斑色素改变w匹罗卡品、依色林：有周边视网膜或视网膜玻璃体病患者可引起视网膜脱离w乙胺丁醇、雷米封：视网膜出血w维生素A：视网膜出血w阿的平、山道年（抗寄生虫药）：视网膜出血w磺胺类药（复方新诺明、磺胺甲基异恶唑）：视网膜脉络膜萎缩w他莫昔芬、干扰素：视网膜病变w口服避孕药：视网膜血管改变、视野缺损、色觉障碍药源性视神经病变药源性视神经病变w抗疟药:视神经萎缩w巴比妥酸盐:视神经萎缩、球后视神经炎、视乳头水肿w氯霉素：中毒性视神经炎w皮质类固醇：视乳头水肿w强心苷类：球后视神经炎w口服避孕药：球后视神经炎，视乳头水肿w吩噻嗪：视神经萎缩，视乳头水肿w抗结核药：视神经萎缩，球后视神经炎，色觉障碍（红绿色）w左氧氟沙星：视神经炎w青霉素：视乳头和眼底血管有改变，视力下降w四环素：视乳头水肿w低分子右旋糖苷：视乳头水肿w干扰素：视神经病变药物性瞳孔异常药物性瞳孔异常w拟胆碱药：瞳孔缩小、调节痉挛、视远物模糊w吗啡、氯丙嗪、水合氯醛、巴比妥类：瞳孔缩小w抗胆碱药：瞳孔扩大，调节麻痹，眼压升高，视近物模糊w水杨酸盐、单胺氧化酶抑制剂、抗组胺药、三环抗抑郁药：瞳孔散大，调节麻痹，但很少引起青光眼w苯异丙胺：瞳孔扩大药物性青光眼药物性青光眼w皮质类固醇：激素性青光眼（开角）w抗胆碱能药：窄房角眼或高褶虹膜者可诱发急性闭角型青光眼w抗组胺药、三环抗抑郁药：致瞳孔散大，诱发青光眼w减肥药：急性闭角型青光眼w硫酸右旋苯丙胺：急性闭角型青光眼w舒乐安定：急性闭角型青光眼w硝苯地平：急性闭角型青光眼药物引起急性房药物引起急性房角关闭的可能机制角关闭的可能机制w引起脉络膜水肿、膨胀，推动晶体-虹膜隔前移，导致房角关闭w引起睫状肌环行肌纤维收缩，悬韧带松弛，晶体厚度增加，导致瞳孔阻滞w交感神经兴奋，瞳孔散大，导致瞳孔阻滞力增加w晶状体水肿，导致瞳孔阻滞力增加药物性中枢机能障碍药物性中枢机能障碍w水杨酸盐：幻视w洋地黄：幻视w阿托品：幻视，尤其儿童易发生w氯胺酮：一过性黑朦，儿童麻醉常引起幻视w口服避孕药：偶有幻视，伴有偏盲、暗点和严重的偏头痛w阿法根：精神抑郁 药物性色觉障碍药物性色觉障碍w异烟肼：红绿色盲w利福平：红绿色盲w乙胺丁醇：红绿色盲，蓝黄色盲，绿视症等w强心苷类：红绿色盲，蓝黄色盲，绿视症，黄视症，蓝视症等w奎宁：红绿色盲，蓝黄色盲，绿视症，红视症等药物性眼球运动障碍药物性眼球运动障碍w安定：复视，异常眼外肌运动，眼震w苯妥英纳：复视，眼震，眼肌轻瘫w氯奎：复视，眼震，眼肌轻瘫w巴比妥酸盐：复视，垂直性眼震w强心苷类：眼肌轻瘫w维生素A：眼震，复视，羞明，眼肌麻痹，眼球突出药物性结膜炎药物性结膜炎w阿司匹林：眼睑结膜水肿、充血、糜烂w庆大霉素：睑结膜瘙痒、疼痛w林可霉素：眼结膜炎w乙酰唑胺：眼结膜水肿w5-Fu：结膜炎w尼莫地平：眼结膜出血w丹参注射液：球结膜出血w含防腐剂的抗青光眼药物药物性失明药物性失明w曲安奈德：致盲w氢化泼尼松：暂时失明w利多卡因、布比卡因：双眼突发黑朦Thanks!Thanks!谢谢！谢谢！