七氟醚的心肌保护.pptx

sevoflurane北京朝阳医院 麻醉科刘扬七氟醚的心肌保护作用背景冠心病接受心脏手术冠心病接受心脏手术 心肌缺血发生率？急性心梗、心功能障碍甚至死亡冠心病接受非心脏手术冠心病接受非心脏手术心肌缺血发生率18%-74%2007年美国心脏病学会发布在非心脏手术中推荐采用吸入麻醉药以保护心肌的指南内容I/R,IPC,APCI/R,IPC,APC抗损伤作用机制抗损伤作用机制七氟醚心肌保护作用及机制七氟醚心肌保护作用及机制缺血再灌注损伤（缺血再灌注损伤（I/R)I/R)，缺血预适应，缺血预适应(IPC)(IPC)，麻醉药，麻醉药预适应（预适应（APC)APC)相关概念相关概念七氟醚预适应的临床研究七氟醚预适应的临床研究七氟醚与静脉麻醉药心肌保护作用的比较七氟醚心肌保护作用剂量和吸入时机相关性问题探讨我们的实验：OPCABG七氟醚心肌保护比较相关概念心肌缺血再灌注损伤（I/R）缺血预适应（IPC）麻醉预适应（APC）缺血后适应缺血后适应麻醉后适应麻醉后适应ischemia-reperfusion injury年，年，Jennings第一次提出第一次提出心肌缺血再灌注损伤心肌缺血再灌注损伤的概的概念：心肌缺血后恢复再灌注，心肌细胞功能代谢障碍及结构念：心肌缺血后恢复再灌注，心肌细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，这种血液再灌注后缺血性损伤进破坏不但未减轻反而加重，这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为一步加重的现象称为I/R。缺血再灌注损伤（IRI）OPCABG:心脏固定器的安放、血管吻合时重要冠状动脉的临时阻断、心脏位置变化引起的循环波动将加重心肌缺血心肌梗死区域的再灌注引起I/R将进一步损伤心肌，引起心功能不全CPB：心脏停跳、复跳I/R病生理变化再灌注心肌细胞收缩力下降心肌缺血超过15分钟心肌缺血数秒内心肌细胞毒性反应：细胞凋亡、死亡心肌收缩力持续损伤，心功能进行性下降，心律失常缓慢发生细胞超微结构不可复性损伤微血管堵塞无复流突发心律失常很快室颤，心功能长时间无法恢复，出现心肌钝抑缺血再灌注损伤（I/R）I/R病生理变化和临床表现如何有效预防心肌缺血的发生、防治I/R，保护心肌功能从而避免因缺血性心脏病而发生围术期并发症和死亡的危险有着非常重要的意义。心肌保护的措施是建立在对心肌I/R的深入认识基础上。目前认为缺血预处理（IPC）是最有效的可再生的内源 性心肌保护措施。缺血预适应IPCCirculation.1986;74(5):1124-36.4-5min狗心肌狗心肌缺血灌注发作缺血灌注发作(4次）次）冠脉阻断冠脉阻断40分钟分钟梗死面积梗死面积下降下降25%减少心律失常减少心律失常心肌钝抑心肌钝抑45分钟（3h）急性、延迟性Ischemic preconditioning1986年，Reimer和Murry首先提出IPC概念。短期缺血应激使机体对随后长时间的I/R产生明显保护作用的一种适应机制。1988年，Warltier DC氟烷或异氟醚促进了钝抑心肌（50%损伤）的心肌收缩功能的恢复（狗）Anesthesiology.1988，69:552-65.吸入麻醉药吸入麻醉药恢复灌注恢复灌注血管阻断血管阻断15分钟5小时内间隔5分钟心功能恢复心功能恢复Anesthetic preconditioning1997年，Cason B A等提出了麻醉药预处理概念，指在缺血前先给予一定时间的麻醉剂处理可减轻后来脏器缺血所造成的损害。兔子APC-IPC-I/R心梗面积为23.4%-8.7%-33.1%。(异氟醚）Anesthesiology.1997;87(5):1182-90.1997,2011年，Kersten J R,et al发现APC-IPC-I/R-AIPC狗心肌梗死面积分别为11.8%-9.6%-25.3%-5.1%。（异氟醚）Anesthesiology.1997;87(2):361-70./2011;114(1),162-166.七氟醚预处理离体大鼠右心室肌能有效促进I/R后心肌收缩力的恢复：对照组恢复57%，七氟醚组恢复87%。Bouwman R A.Br J Anaesth.2006;97(3):307-14.麻醉预适应(APC)Anesthetic preconditioning七氟醚 改善心肌收缩力的降低，降低再灌注后心律失常发生率，提高冠脉血流和提高对血管活性药的反应，降低心梗面积（猪心冠脉阻断25-40分钟，再灌注120分钟）.Kevin，et al.2003;99(2),385-391.1.0MAC七氟醚麻醉处理后前降支阻断60分钟，再灌注3小时后发现APC-I/R心肌梗死面积分别为13%-23%；给予2分钟短暂缺血后联合七氟醚吸入，心梗面积为9%，吸入麻醉降低了IPC的时间阈值；七氟醚吸入停止超过30分钟再进行冠脉阻断，APC的作用不会出现。Toller W,Kersten J,et al.Anesthesiology 1999;91:1437-46.相关概念缺血预适应（IPC）麻醉预适应（APC）比较APC与IPC具有相似的心肌保护作用特点单独应用单独应用联合应用联合应用先后应用先后应用双相时相双相时相急性记忆时相：（1-3h）;延迟心肌保护时相（+）（12-24h,2-3d）降低时间阈值，降低时间阈值，阈下刺激作用叠加阈下刺激作用叠加（+-)：二者联合应用具有协同效应两个时间窗机两个时间窗机制不同：制不同：早期心肌保护效应主要由激活一系列蛋白激酶来磷酸化底物介导；晚期心肌保护效应与一些蛋白的合成有关IPC后后24h内给内给予七氟醚进一步予七氟醚进一步减轻减轻IPC24h后后I/R，可提高心，可提高心肌保护作用肌保护作用:IPC 和APC作用相同的终末效应因子Sergeev P,et al.Anesthesiology 2004;100:474-88.吸入麻醉药APC机制（体外实验）缺血预适应/吸入麻醉预适应增加细胞缺血耐受性胞浆和线粒体钙内流、钙超载下降保存线粒体功能和高能磷酸物质，减少能耗KATP通道开放MitoKATPSarcKATP5-HDHMR-1098MPG应激蛋白增加PKCPTKsSOD,GSH-PX,iNO,HSP,COX-2MAPKsNO腺苷ROS缓激肽ROSA1受体A3受体A2受体APC与IPC作用的信号转导机制G蛋白偶联受体去甲肾上腺素NF-kb触发因子介导因子效应因子mPTPthe similarity between APC and IPC in activated subcellular pathways Stadnicka et al.J Anesth.2007;21(2):212-9.七氟醚心肌保护作用的信号转导机制触发因子ROS，作为重要的信号分子介导七氟醚预处理的心肌保护作用七氟烷预处理离体豚鼠心肌，可促进未受损心肌ROS的生成；自由基清除剂可消除七氟醚的心肌保护作用。Kevin,etal.AnesthAnalg,2003;96(4):949-55.超氧阴离子清除剂和一氧化氮合酶抑制剂可抵消七氟烷的抗缺血效应，同时增加的NO可在复灌期清除超氧阴离子以减轻损伤程度。Novalija E,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2002;283:H4452.七氟醚作用于电子传递链通过影响还原辅酶或抑制电子的传递，导致氧自由基的产生。Riess ML.Anesth Analg.2005;100(1):46-53.七氟醚（地氟醚）预处理心肌细胞，ROS和氧化的黄素蛋白产物生成增加，降低氧化应激诱导的细胞死亡；ROS清除剂可抵消七氟醚的心肌保护作用。Sedlic F.Anesth Analg,2009;109(2):405-411.取人类右心房骨小梁经七氟醚预处理，心肌组织收缩力恢复（53%to 85%），经ROS清除剂MPG处理，心肌组织收缩力恢复减弱（53%to 56%）。HanouzJL,et al.Anesth Analg.2007 Dec;105(6):1534-9.七氟醚预适应增加心肌细胞缺血耐受性，保护心肌胞浆和线粒体钙内流、钙超载下降保存线粒体功能和高能磷酸物质，减少能耗KATP通道开放MitoKATPSarcKATP5-HDHMR-1098MnTBAPTroloxMPGSODCATSCGL-NAMEPKCMAPKsNADHETNOROSG蛋白偶联受体触发因子介导因子效应因子mPTPSOD,GSH-PX,iNO,HSP,COX-2,CAT七氟醚诱导的MAPK激活所致的心肌保护作用，依赖上游的ROS生成，并可能通过下游一系列的信号转导来产生心肌保护作用。Lamberts RR,et al.Circulation,2009,120(S11):S10-S15.七氟醚通过触发PKC偶联信号转导通路，选择性激活mitoKATPC发挥心肌保护作用。Zaugg M，et al.Anesthesiology 2002;97:4 14.七氟醚预处理产生的亚损伤量的ROS和NO，诱导IR心肌SOD、GPx和CAT的产生，进而抑制缺血再灌注ROS的产生和心肌损伤。介导因子PKC效应因子mitoKATPc七氟醚通过直接或间接启动mitoKATPc，降低I/R胞浆和线粒体钙内流和钙超载，维持线粒体功能，降低线粒体代谢，提高细胞氧效率，减少能耗，降低应激性细胞死亡。Novalija E.Anesthesiology,1999;91:70112.An J.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2001;281:H150823.Zaugg M.Br J Anaesth,2003;91:551 65.七氟醚心肌保护作用机制七氟醚具有直接的心肌保护作用，不依赖于其血流动力学效应和冠脉灌注的改变七氟醚具有脂溶性直接穿过细胞膜和细胞器膜，与细胞内脂溶性氨基酸发生反应引起膜分子、蛋白质通道和激酶的结构变化。七氟醚心肌保护的能量代谢机制心肌氧供需平衡，冠脉灌注的调节，保存细胞功能缺血后中性粒细胞和血小板与冠脉内皮细胞的粘附可阻断缺血后无复流现象ROS影响血管内皮依赖性舒张作用降低心肌细胞钙超载，舒张血管平滑肌抑制心肌收缩，降低心率和血压以减轻心脏负荷，降低心肌需氧量开放KATPC，降低冠脉阻力，增加心肌灌注；NO释放氧供增加激活蛋白激酶上调Bcl-2，抗缺血效应降低炎性反应各种麻醉药心肌保护作用的临床实验吸入麻醉药心肌保护作用临床实验1999年Belhomme 首次报道异氟醚预处理的冠脉搭桥手术临床实验(10例）。Belhomme D,et al.Circulation.1999Nov 9;100(19 Suppl):II340-4.2.5MAC 异氟醚异氟醚5分钟分钟搭桥完毕搭桥完毕撤除撤除CPB主动脉钳夹主动脉钳夹间隔10分钟CK-MB，cTnI下降5-核苷酸酶活力增加七氟醚心肌保护作用的临床实验（机制）方法：10例，不给予洗脱时间结果：两组取右心房组织，PKC和MAPK p38升高程度一致，七氟醚预处理组PKT显著升高，cTnI下降（P0.05)。结论：APC 和CPB激发的心肌保护作用可能存在重叠。Pouzet B.Ann Thorac Surg.2002;73(3):843-8.一项多中心研究：72名行冠脉搭桥患者，CPB前10分钟，向氧和器输送2.5MAC 七氟醚，不给予洗脱时间。心肌功能紊乱标记物（BNP)术后明显降低；PKC亚型和发生移位。两组之间在围术期，CK-MB和cTnI表达，心电图ST段变化及心律失常发生率没有明显差异。Julier K.Anesthesiology.2003;98:131527.七氟醚心肌保护作用的临床实验（机制）七氟醚心肌保护作用的临床实验（静吸）一项266名心脏手术回顾性调查研究中，七氟醚与大剂量咪唑安定和舒芬太尼（5-8ug/kg）相比，肌钙蛋白T（0.70.5 ng/ml vs 1.31.0ng/ml）显著下降，体外循环脱机后正性肌力药物需求（36%vs 52%）和低心排发生率（19%vs 35%）降低。另一项心脏手术研究显示，七氟醚与中等剂量咪唑安定和舒芬太尼相比，血浆中TNF-浓度显著下降，患者血管活性药物需要（1/6)，术后ICU时间（25 16 h vs 54 30 h）。Van der Linden P,Anesthesiology.2003;99:516 7.El Azab SR.Eur J Anaesthesiol.2003;20:3804.meta-分析22 项包括1922例患者择期行心脏手术 术后心梗发生率下降：七氟醚2.4%vs 丙泊酚 5.1%,OR=0.51 CI(0.320.84),P=0.008 死亡率下降：七氟醚0.4%vs 丙泊酚 1.6%,OR=0.31 CI(0.120.80),P=0.02Landoni G,et al.J Cardiothorac Vasc Anesth.2007;21:502-11.七氟醚心肌保护作用的临床实验（静吸）对高风险、高龄患者：心脏储备能量下降、射血分数小于45%、年龄大于70岁，3支冠脉阻塞患者实施冠脉搭桥手术。给予丙泊酚，七氟醚，地氟醚。吸入麻醉药cTnI释放更少，心脏储备能力增强，心肌损害不明显，左心室功能更好。心肌功能损伤的高龄、高风险患者经七氟醚预处理，心功能更受益。De Hert,et al.Anesthesiology.2003 Aug;99(2):314-23.七氟醚心肌保护作用的临床实验（静吸）对10535例心脏手术患者的多中心回顾性研究中发现，无不稳定心绞痛病史或（和）心梗病史患者，30天死亡率七氟醚2.28%vs 丙泊酚3.14%（P0.05)；伴有严重的心肌缺血或心血管不稳定患者，吸入麻醉患者预后差；急诊患者丙泊酚麻醉死亡率低。Jakobsen CJ.J Cardiothorac Vasc Anesth.2007 Oct;21(5):664-71.不同术式七氟醚与丙泊酚对比OPCABGcTnI降低，CK-MB无差别；心功能优势；住院天数和一年后死亡率下降cTnI和CK-MB（+/-），BNP、TNF-降低；撤除体外循环后心肌功能恢复较好；术后ICU和总住院时间更短；长时间使用正性肌力药支持的患者比例低CPBZhu M.Anesthesiology.2007;106:444 57;De Hert SG.Anesthesiology.2004,101:9-20.七氟醚心肌保护作用的临床实验（静吸）OPCABG 七氟醚麻醉组血浆cTnI水平明显下降，但血浆CK,CK-MB浓度没有显著差异；冠脉再血管化后七氟醚组心功能恢复更好。Conzen PF，et al.Anesthesiology.2003;99(4):826-33.七氟醚心肌保护作用的临床实验（静吸）CABG左心室功能恢复好（左心室功能恢复好（SI,dP/dtmax,心肌功能的长度依赖性调节），早期正性肌力药心肌功能的长度依赖性调节），早期正性肌力药物应用比率减少。物应用比率减少。414例患者CPBDe Hert SG.Anaesthesia.2009;64(9):953-6012.3%3.3%6.9%七氟醚心肌保护作用的临床实验直接对抗缺血损伤:冠脉搭桥患者使用TIVA，CPB期间把2%七氟醚直接加到心肌停跳液中进行心脏灌注。NADERND,et al.J Cardiothorac Vasc Anesth.2004,18（3）：269-274/2004;18:269-74.T1(CPB前)，T2(CPB即刻)，T3(CPB后6h)BloodsampleswereobtainedfromtheaortaandcoronarysinusatT1,T2and,inaddition,fromaperipheralarteryatT3.OPCABG手术1.0MAC七氟醚和丙泊酚心肌保护作用比较CK（U/L）麻醉诱导后手术前（T0）、切皮（T1）、离断乳内动脉后即刻（T2）、冠状动脉近端血管吻合完毕（T3）、术毕（T4）、术后24h（T5）。T05时S组AUC为C组的74.310.2%。*与C组比较，P0.05，*与C组比较P0.01。异丙酚七氟醚*OPCABG手术1.0MAC七氟醚和丙泊酚心肌保护作用比较CK-MB(U/L)T05时S组AUC分别为C组的79.614.3%。*与C组比较，P0.05，*与C组比较P0.01。*异丙酚七氟醚OPCABG手术1.0MAC七氟醚和丙泊酚心肌保护作用比较cTnI(ng/ml)T05时S组AUC分别为C组的69.713.6%。*与C组比较，P0.05，*与C组比较P0.01。*异丙酚七氟醚*临床实验方法不同，样本量观察指标的差异；心功能不全，肥厚性心肌，高龄；高脂血症和糖尿病；KATP抑制剂优降糖，受体阻滞剂，苯肾上腺素。问题讨论：1、七氟醚心肌保护作用的吸入时机七氟醚全七氟醚全程吸入程吸入心肌保护心肌保护心肌酶心肌酶心功能心功能缺血七氟醚的后处理七氟醚的后处理七氟醚的预处理七氟醚的预处理De Hert SG,et al.Anesthesiology.2004,3:121-4;2004,101:299-310.Obal，et al.Anesth Analg.2005;101(5):1252-60.Thibault H,Piot C.Circulation.2008;117:1037-44.2、七氟醚心肌保护作用的吸入剂量相关性 剂量阈值对兔I/R心脏模型的研究发现，0.5MAC的异氟醚后处理不能减少兔心肌梗死面积，而1.0MAC则可以，具有心肌保护作用。CHIARI P C，et al.Anesthsiology，2005，102：102-109.1.0 MAC的七氟醚可减少鼠再灌注时心肌梗死面积，低于此浓度则无此作用，高于此浓度也并不会进一步提高心肌保护作用。OBAL D，et alJ Anaesth，2001，87：905-911剂量依赖和封顶效应吸入麻醉药对离体心室肌细胞的保护程度与浓度（0.51.01.5）MAC呈正相关，然而吸入1.5 MAC和2.0 MAC的心肌保护效应却相同。ZAUGG M，et alAnesthsiology，2002，97：4-14.兔子实验（0.51.0）MAC的七氟醚可引发同等的心肌保护效应。TANAKA，et al.Anesthsiology，2004，100：523-525.3、心肌保护作用的时间剂量相关性 离体豚鼠七氟醚预适应提高心脏功能 Riess ML,Kevin LG,et al.Anesthesiology 2004;100:569-74.七氟七氟醚剂量量作用作用时间作用次数作用次数心肌梗死面心肌梗死面积0.4mM15min136%0.4mM5min228%0.2mM5min243%0mM52%剂量阈值：0.5MAC(单循环）和 1 MAC（多循环）时间阈值：30 min（单循环）作用作用时间作用次数作用次数心肌保心肌保护0.5MAC30min1-90min1-0.5MAC10min3+1.0MAC30min1/3+/+1.5MAC30min1/3+/+90min1+Lange M,et al.J Cardiothorac Vasc Anesth 2009;23(5):600-6.谢谢观看！