国内外药物安全使用动态.pptx

1精品ppt2精品ppt国内外药物安全使用动态国内外药物安全使用动态北京大学人民医院北京大学人民医院李玉珍李玉珍3精品ppt药物不良事件不良经历药物不良事件不良经历adverse drug events/adverse drug experienceadverse drug events/adverse drug experienceADEADE 定义定义定义定义:药物治疗过程中出现的不良临床事件，药物治疗过程中出现的不良临床事件，药物治疗过程中出现的不良临床事件，药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有明确的因果关系。它不一定与该药有明确的因果关系。它不一定与该药有明确的因果关系。它不一定与该药有明确的因果关系。药品质量药品质量药品质量药品质量 药品管理药品管理药品管理药品管理 技术缺陷技术缺陷技术缺陷技术缺陷 药物不良反应药物不良反应药物不良反应药物不良反应 用药失误用药失误用药失误用药失误 药品滥用药品滥用药品滥用药品滥用 美国医疗安全协会、药物安全专家美国医疗安全协会、药物安全专家Thomas J.Moore Thomas J.Moore 博士博士 称，严重药物不良反应事件被定义为由药物引起的死亡、称，严重药物不良反应事件被定义为由药物引起的死亡、出生缺陷、残疾、住院、威胁生命或需要干预以避免危出生缺陷、残疾、住院、威胁生命或需要干预以避免危 害的事件。害的事件。4精品ppt美国医疗安全协会、药物安全专家美国医疗安全协会、药物安全专家Thomas Thomas J.MooreJ.Moore博士及同事研究报告：博士及同事研究报告：分析美国分析美国FDA 1998-2005FDA 1998-2005年收集的药物不良年收集的药物不良反应报告，总共纳入反应报告，总共纳入 467809 467809 例符合标准的严重例符合标准的严重药物不良反应事件，涉及相关药物共药物不良反应事件，涉及相关药物共 1489 1489 种。种。药物药物8 8年致死性年致死性ADEADE增长近增长近3 3倍倍 年年 份份 ADEADE数量数量 致死性致死性ADEADE数量数量 1998 34966 5519 1998 34966 5519 2005 89842 15107 2005 89842 15107 增长倍数增长倍数 2.6 2.72.6 2.75精品ppt致死致死ADEADE 由镇痛药和免疫调节剂导致的占由镇痛药和免疫调节剂导致的占报告绝大部分，如羟考酮报道有报告绝大部分，如羟考酮报道有55485548例死亡例死亡事件，在事件，在1515种易致死的药物中被列为首位；罗种易致死的药物中被列为首位；罗非昔布非昔布932932例，列第例，列第1414位位致残或引起严重后果致残或引起严重后果ADEADE 第第1 1位：雌激素位：雌激素 (11514(11514例例)；第；第2 2位：胰岛素位：胰岛素(9597(9597例例)；3636位位依次为英夫利西单抗依次为英夫利西单抗(8754(8754例例)、-干扰素干扰素(8320(8320例例)、帕罗西汀、帕罗西汀(8095(8095例例)、罗非昔布、罗非昔布(7766(7766例例)19981998年年20052005年严重不良事件报告的增加比同期年严重不良事件报告的增加比同期门诊患者总处方数的增加多门诊患者总处方数的增加多4 4倍倍6精品ppt 最常怀疑引起死亡的药物最常怀疑引起死亡的药物 最常怀疑引起残疾或严重后果的药物最常怀疑引起残疾或严重后果的药物 羟考酮羟考酮 雌激素雌激素 芬太尼芬太尼 胰岛素胰岛素 氯氮平氯氮平 英夫利西单抗英夫利西单抗 吗吗 啡啡 干扰素干扰素 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 帕罗西汀帕罗西汀 美沙酮美沙酮 罗非昔布罗非昔布 英夫利西单抗英夫利西单抗 华法林华法林 干扰素干扰素 阿托伐他汀阿托伐他汀 利培酮利培酮 依那西普依那西普 依那西普依那西普 塞来昔布塞来昔布 紫杉醇紫杉醇 芬特明芬特明 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚-氢可酮氢可酮 氯氮平氯氮平 奥氮平奥氮平 干扰素干扰素 罗非昔布罗非昔布 辛伐他汀辛伐他汀 帕罗西汀帕罗西汀 文拉法辛文拉法辛 最常怀疑引起死亡和非致死性后果的药物最常怀疑引起死亡和非致死性后果的药物最常怀疑引起死亡和非致死性后果的药物最常怀疑引起死亡和非致死性后果的药物(1998-2005)(1998-2005)(1998-2005)(1998-2005)7精品ppt 报告报告67.2%67.2%来自制药公司，报告中主要副作用来自制药公司，报告中主要副作用尚未在药品标签及说明书中注明尚未在药品标签及说明书中注明 6565岁以上人群占人口总数的岁以上人群占人口总数的12.612.6，药物不良，药物不良反应发生例数占总数的反应发生例数占总数的 33.6%33.6%；1818岁以下儿童占岁以下儿童占人口数量的人口数量的25.825.8，不良反应发生例数占总数，不良反应发生例数占总数 7.47.4 在总共在总共14891489种药物中，种药物中，298298种新药造成了种新药造成了407394407394例严重不良反应，占总数的例严重不良反应，占总数的8787 1313种生物技术产品引起的不良事件从种生物技术产品引起的不良事件从19981998年年580580例上升至例上升至20052005年年91819181例，增长了例，增长了15.815.8倍倍 8精品ppt 药物不良事件增加原因：药物不良事件增加原因：人口老龄化造成的处方数量增加人口老龄化造成的处方数量增加 生物技术的发展，遗传工程新药生物技术的发展，遗传工程新药 的增加；的增加；公众对药物安全性关注增加；公众对药物安全性关注增加；通过互联网更易向通过互联网更易向FDAFDA申报申报9精品ppt 药物进入市场后，需要更多的资金来药物进入市场后，需要更多的资金来监测监测ADEADE；提高报告系统的准确性；改善；提高报告系统的准确性；改善药物处方体系，尽可能控制药物风险。药物处方体系，尽可能控制药物风险。10精品ppt 药品质量问题药品质量问题 生产企业的不合格药品生产企业的不合格药品 含量低假药劣药中药掺西药含量低假药劣药中药掺西药 药品运输和保管中产生的不合格药品药品运输和保管中产生的不合格药品 药品流通领域药房病房患者药品流通领域药房病房患者 11精品pptWHO Definition of Counterfeit Medicine Counterfeit Counterfeit medicines medicines are are those those medicines medicines that that are are“Deliberately Deliberately and and Fraudulently Fraudulently mislabeled mislabeled with with respect to identity and/or sourcerespect to identity and/or source”.Counterfeiting Counterfeiting can can apply apply to to both both branded branded and and generic products.generic products.药品管理法药品管理法第四十八条：第四十八条：有下列情形之一为假药有下列情形之一为假药（一）（一）药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符的药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符的（二）（二）以非药品冒充药品，或以他种药品冒充此种药品的以非药品冒充药品，或以他种药品冒充此种药品的12精品ppt Recent findings show that the range is 10%in developing countries.Give a new meaning to“Made in China”(2007(2007年年1111月月3 3日日:“:“相信中国论坛相信中国论坛”在英国伦敦举在英国伦敦举行行)13精品ppt 药品质量堪忧药品质量堪忧(Counterfeit Drugs Kill)假药假药 社会公害社会公害 难以辨别难以辨别 信任危机信任危机 暴利暴利假药销售额占全球药品总销售额假药销售额占全球药品总销售额610%310亿美元（亿美元（2005年），年），40%在不发达地在不发达地区区14精品ppt生产企业约生产企业约50005000家家 经营企业约经营企业约1600016000家家“一药一药”多企业低水平重复生产和多家多企业低水平重复生产和多家供应（经营）企业的现象十分严重、且十供应（经营）企业的现象十分严重、且十分混乱分混乱 环丙沙星、氧氟沙星、阿奇霉素等都环丙沙星、氧氟沙星、阿奇霉素等都环丙沙星、氧氟沙星、阿奇霉素等都环丙沙星、氧氟沙星、阿奇霉素等都 100100家企业生产家企业生产家企业生产家企业生产 左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星200200家家家家 鱼腥草注射液：鱼腥草注射液：鱼腥草注射液：鱼腥草注射液：195195家家家家 诺氟沙星：约诺氟沙星：约诺氟沙星：约诺氟沙星：约10701070家家家家 使用药品通用名称的背景使用药品通用名称的背景u 市场无序竞争、过度竞争市场无序竞争、过度竞争15精品ppt“一药多名一药多名”、“一药多剂型一药多剂型”、“一药一药多剂量规格多剂量规格”头孢呋辛头孢呋辛63个商品名个商品名头孢哌酮、头孢他啶、阿奇霉素头孢哌酮、头孢他啶、阿奇霉素80个个有的甚至用注册商标名有的甚至用注册商标名有的还冠以企业名有的还冠以企业名“3.15”通知：规定今后不批商品名，已通知：规定今后不批商品名，已批的如何解决批的如何解决16精品ppt 2005年批准年批准“新药新药”10386个个“新药新药”1113个个 仿制仿制“新药新药”8075个个 改剂型、规格的改剂型、规格的“新药新药”1198个个 社保部门规定的报销目录：用商品名社保部门规定的报销目录：用商品名17精品ppt 追逐暴利追逐暴利 以次充好以次充好 亮菌甲素事件亮菌甲素事件 2006年年4月月 13人死亡人死亡 2人病情加重人病情加重(急性肾衰或急性肾衰或神经神经损伤神经神经损伤)齐二药厂五人被控重大责任事故罪齐二药厂五人被控重大责任事故罪 一吨二甘醇代替丙二醇，生产一吨二甘醇代替丙二醇，生产06030501批号产品。批号产品。丙二醇丙二醇14200元元/吨，二甘醇吨，二甘醇7000元元/吨吨 未把好物料审理第一关未把好物料审理第一关;检验人员（初中毕业）检验人员（初中毕业）不识红外图谱不识红外图谱,出具合格证书出具合格证书;退休质检部主任签字退休质检部主任签字18精品ppt齐二药假药案开庭齐二药假药案开庭 原告方索赔两千万原告方索赔两千万 2007.8.22007.8.2n n1111起受害人及家属起诉假药的使用单位、制造企起受害人及家属起诉假药的使用单位、制造企起受害人及家属起诉假药的使用单位、制造企起受害人及家属起诉假药的使用单位、制造企业和经营单位，总索赔金额业和经营单位，总索赔金额业和经营单位，总索赔金额业和经营单位，总索赔金额20002000余万元余万元余万元余万元n n第一宗案件，受害人告中山三院第一宗案件，受害人告中山三院第一宗案件，受害人告中山三院第一宗案件，受害人告中山三院“蓄意隐瞒假药蓄意隐瞒假药蓄意隐瞒假药蓄意隐瞒假药事实，未采取有效救治方案，导致受害人于事实，未采取有效救治方案，导致受害人于事实，未采取有效救治方案，导致受害人于事实，未采取有效救治方案，导致受害人于20062006年年年年7 7月月月月1818日出现并发症后病故日出现并发症后病故日出现并发症后病故日出现并发症后病故”。请求法庭判决中。请求法庭判决中。请求法庭判决中。请求法庭判决中山三院、齐二药、广州金蘅源及广东医药保健两山三院、齐二药、广州金蘅源及广东医药保健两山三院、齐二药、广州金蘅源及广东医药保健两山三院、齐二药、广州金蘅源及广东医药保健两家经营企业赔偿其各项损失家经营企业赔偿其各项损失家经营企业赔偿其各项损失家经营企业赔偿其各项损失258258万元。万元。万元。万元。n n医院认为药品质量应由生产、经营和药监部门负医院认为药品质量应由生产、经营和药监部门负医院认为药品质量应由生产、经营和药监部门负医院认为药品质量应由生产、经营和药监部门负责；经营企业认为在经营的每一环节未违规责；经营企业认为在经营的每一环节未违规责；经营企业认为在经营的每一环节未违规责；经营企业认为在经营的每一环节未违规19精品ppt 严重违反严重违反GMP要求，擅自改变要求，擅自改变 生产工艺生产工艺 欣弗（克林霉素磷酸酯注射液）事件欣弗（克林霉素磷酸酯注射液）事件 2006年年7月月 11人死亡人死亡 厂长自杀厂长自杀 安徽华源药厂灭安徽华源药厂灭顶之灾顶之灾 未经验证擅自增加灭菌柜装载量，未经验证擅自增加灭菌柜装载量，5层变为层变为7层层;克克林霉素磷酸酯申报工艺为林霉素磷酸酯申报工艺为105 30min(F08,否则不否则不批批),但实际灭菌为但实际灭菌为100 5min、99.5 4min、104 4min 1min不等，每家药厂均达不到要求，但都如不等，每家药厂均达不到要求，但都如此上报，目前有用无菌生产法。此上报，目前有用无菌生产法。20精品ppt灭菌检测人员、仪器与生产规模不相匹配，灭菌检测人员、仪器与生产规模不相匹配，公司共有注射剂公司共有注射剂45个品种，欣弗日均个品种，欣弗日均10批批次，细菌与霉菌培养箱只有次，细菌与霉菌培养箱只有12台，很多批台，很多批次不做灭菌检验次不做灭菌检验暴利暴利 出厂价出厂价2.90元元/100ml，零售价，零售价40元元21精品ppt 高科技做假、掺假，防不胜防高科技做假、掺假，防不胜防 广东佰易人静注免疫球蛋白广东佰易人静注免疫球蛋白(PH4)事件事件 规格规格 2.5g 50ml/瓶瓶(5%)丙肝病毒抗体阳性，丙肝病毒抗体阳性，40吨血浆非法采集吨血浆非法采集 假白蛋白用玉米、黄芪、当归制造假白蛋白用玉米、黄芪、当归制造 血浆原料供应不足，市场供不应求，血浆原料供应不足，市场供不应求，2007年年6月月10日，吉林省内日，吉林省内18家医院使用假人血白蛋白被查。药监家医院使用假人血白蛋白被查。药监局在局在7个医疗机构内抽验个医疗机构内抽验36批次人血白蛋白，批次人血白蛋白，7批次出批次出问题，快速检验（样品中加钨酸钠和硫酸试剂，没有问题，快速检验（样品中加钨酸钠和硫酸试剂，没有白蛋白沉淀）后，送到药检所，鉴定白蛋白沉淀）后，送到药检所，鉴定7个样品中白蛋白个样品中白蛋白含量为零含量为零22精品ppt 经进一步分析，样品中有聚山梨醇经进一步分析，样品中有聚山梨醇80（吐（吐温温80），黄色液体外观上与白蛋白类似，属），黄色液体外观上与白蛋白类似，属于药物辅料，可引起过敏性休克于药物辅料，可引起过敏性休克 冒充北京天坛生物制品股份有限公司和德冒充北京天坛生物制品股份有限公司和德国贝林制药有限公司生产国贝林制药有限公司生产 出厂价出厂价1015元，层层加价（元，层层加价（9层），零售层），零售价价300元元23精品ppt中药保健品壳上添加化学药品中药保健品壳上添加化学药品 如如:胶囊壳上加优降糖胶囊壳上加优降糖诺氟沙星诺氟沙星 酸碱滴定酸碱滴定(高氯酸滴定高氯酸滴定),药品中加碱药品中加碱24精品ppt黑龙江破获制售假药大案黑龙江破获制售假药大案2007.7.312007.7.31n n15名成员组成名成员组成,制售假药制售假药60余种余种,涉及金额涉及金额100 余万元余万元,有各类假冒注册商标有各类假冒注册商标5万余套万余套,53个药个药品生产厂家的品生产厂家的101个批次的药品被假冒个批次的药品被假冒n n假药品种假药品种:人用狂犬疫苗、人血白蛋白、舒人用狂犬疫苗、人血白蛋白、舒血宁注射液、先锋血宁注射液、先锋4号、阿莫西林、吗丁啉、号、阿莫西林、吗丁啉、芬必得、达克宁等芬必得、达克宁等67个品种个品种25精品pptn n 甲氨喋呤常见不良反应：甲氨喋呤常见不良反应：口腔溃疡口腔溃疡（发生率（发生率20）肝功损伤肝功损伤 骨髓抑制骨髓抑制 上海华联产甲氨喋呤严重不良反应上海华联产甲氨喋呤严重不良反应26精品ppt上海华联产甲氨喋呤严重不良反应上海华联产甲氨喋呤严重不良反应n n时间：时间：时间：时间：20072007年年年年6-86-8月月月月n n病例：全国约病例：全国约病例：全国约病例：全国约200200例例例例(上海、广西、北京、安徽、上海、广西、北京、安徽、上海、广西、北京、安徽、上海、广西、北京、安徽、n n 河北、河南等地河北、河南等地河北、河南等地河北、河南等地)n n起病原因：腰穿鞘注上海华联产甲氨喋呤后一般起病原因：腰穿鞘注上海华联产甲氨喋呤后一般起病原因：腰穿鞘注上海华联产甲氨喋呤后一般起病原因：腰穿鞘注上海华联产甲氨喋呤后一般1515 3030天出现天出现天出现天出现n n发病率：发病率：发病率：发病率：20-5020-50n n症状：双下肢软瘫、尿潴留症状：双下肢软瘫、尿潴留症状：双下肢软瘫、尿潴留症状：双下肢软瘫、尿潴留/尿失禁尿失禁尿失禁尿失禁n n体征：运动功能丧失、感觉功能减弱体征：运动功能丧失、感觉功能减弱体征：运动功能丧失、感觉功能减弱体征：运动功能丧失、感觉功能减弱n n诊断：神经根损伤、轴索损伤诊断：神经根损伤、轴索损伤诊断：神经根损伤、轴索损伤诊断：神经根损伤、轴索损伤n n批号：批号：批号：批号：2007-04-03 2007-04-052007-04-03 2007-04-05为主为主为主为主27精品ppt 卫生部、国家食品药品监督管理局卫生部、国家食品药品监督管理局卫生部、国家食品药品监督管理局卫生部、国家食品药品监督管理局9 9 9 9月月月月14141414日公布上日公布上日公布上日公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件调查结果：结果：结果：结果：经两部门经两部门经两部门经两部门 联合专家组调查，甲氨蝶呤、联合专家组调查，甲氨蝶呤、联合专家组调查，甲氨蝶呤、联合专家组调查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫种药品的部分批号产品中混入了微量硫种药品的部分批号产品中混入了微量硫种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱酸长春新碱酸长春新碱酸长春新碱 目前上海市公安机关已介入调查此次药害事件，目前上海市公安机关已介入调查此次药害事件，目前上海市公安机关已介入调查此次药害事件，目前上海市公安机关已介入调查此次药害事件，有关部门已查封上海医药（集团）有限公司华联有关部门已查封上海医药（集团）有限公司华联有关部门已查封上海医药（集团）有限公司华联有关部门已查封上海医药（集团）有限公司华联制药厂有关生产车间，全力查找混入硫酸长春新制药厂有关生产车间，全力查找混入硫酸长春新制药厂有关生产车间，全力查找混入硫酸长春新制药厂有关生产车间，全力查找混入硫酸长春新碱的具体原因。中国药品生物制品检定所已开展碱的具体原因。中国药品生物制品检定所已开展碱的具体原因。中国药品生物制品检定所已开展碱的具体原因。中国药品生物制品检定所已开展动物实验，进一步验证相关结论。动物实验，进一步验证相关结论。动物实验，进一步验证相关结论。动物实验，进一步验证相关结论。28精品ppt肝素钠事件肝素钠事件 2008.3.202008.3.20 卫生部紧急会议通报，卫生部紧急会议通报，卫生部紧急会议通报，卫生部紧急会议通报，BaxterBaxter公司公司公司公司的肝素钠致死的肝素钠致死的肝素钠致死的肝素钠致死4 4例事件，与从我国进口肝素钠例事件，与从我国进口肝素钠例事件，与从我国进口肝素钠例事件，与从我国进口肝素钠原料有关，怀疑原料中混入硫酸软骨素所致。原料有关，怀疑原料中混入硫酸软骨素所致。原料有关，怀疑原料中混入硫酸软骨素所致。原料有关，怀疑原料中混入硫酸软骨素所致。肝素钠原料系由我国常州凯普生物化学公司提肝素钠原料系由我国常州凯普生物化学公司提肝素钠原料系由我国常州凯普生物化学公司提肝素钠原料系由我国常州凯普生物化学公司提供。供。供。供。2008.2 2008.2 美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA向中国向中国向中国向中国SFDASFDASFDASFDA通报在美使用肝通报在美使用肝通报在美使用肝通报在美使用肝素钠集中发生不良反应事件信息素钠集中发生不良反应事件信息素钠集中发生不良反应事件信息素钠集中发生不良反应事件信息29精品ppt2008.3.21 2008.3.21 向卫生部汇报有关肝素钠问题资料向卫生部汇报有关肝素钠问题资料向卫生部汇报有关肝素钠问题资料向卫生部汇报有关肝素钠问题资料n多硫酸软骨素为硫酸软骨素的磺化物，属于硫酸化多糖。多硫酸软骨素为硫酸软骨素的磺化物，属于硫酸化多糖。n硫酸软骨素与肝素均属酸性粘多糖类物质。硫酸软骨素分硫酸软骨素与肝素均属酸性粘多糖类物质。硫酸软骨素分子量范围为子量范围为1000050000，肝素平均分子量为，肝素平均分子量为 1200015000，均为大分子混合物。均为大分子混合物。查阅新编药物学硫酸软骨素的剂型有口服片剂和注射剂，30年前我院曾使用片剂，治疗动脉粥样硬化及抗凝血。我国有多家药厂生产注射剂品种，如常州千红药厂生产的替必凯注射液、湖南郎力夫药厂生产的康力欣注射液、成都第三制药厂的康得灵注射剂等。注射剂使用方法为一次40mg，每日2次。但我院无注射剂。经网上查阅，肌注或静滴后有出现较严重过敏反应的报道，如胸闷、恶心、皮肤瘙痒等。30精品pptn 肝素钠生产是从硫酸化粘多糖混合物中分离得来，混合物包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和肝素，分离方法不同，回收率不等，所以肝素钠成品中含有硫酸软骨素是可能的，但具体含量应控制为多少，药典没有规定。美国、欧洲、英国和中国药典均收载了肝素钠品种，我国药典收载的肝素钠品种，因是生物制剂，无法测定含量，只能用效价表示：1mg效价不得少于150U。质量控制指标有pH值、吸光度、粘度、总氮量、硫量、钾盐、重金属、内毒素、抗凝效价等，不检测其它粘多糖成分。美国药典（USP）除中国药典质量控制指标外还有蛋白质含量控制。仅美国药典收载了硫酸软骨素品种，中国、英国、欧洲药典均未收载。美国使用硫酸软骨素剂型为片剂。31精品pptn Baxter的肝素钠致死的肝素钠致死4例事件，应对其使用剂量、方法、例事件，应对其使用剂量、方法、患者疾病的表现症状进行深入了解，也应了解肝素钠患者疾病的表现症状进行深入了解，也应了解肝素钠中硫酸软骨素的具体含量，在这些情况未清楚的条件中硫酸软骨素的具体含量，在这些情况未清楚的条件下，无法得出死亡原因与混入硫酸软骨素直接相关的下，无法得出死亡原因与混入硫酸软骨素直接相关的结论。结论。32精品ppt 2008.4.10 2008.4.10 我国我国我国我国SFDASFDASFDASFDA发布加强肝素钠的质量发布加强肝素钠的质量发布加强肝素钠的质量发布加强肝素钠的质量 控制的通知，要求补充检验标准，增加对多控制的通知，要求补充检验标准，增加对多控制的通知，要求补充检验标准，增加对多控制的通知，要求补充检验标准，增加对多硫酸软骨素等杂质项目检查硫酸软骨素等杂质项目检查硫酸软骨素等杂质项目检查硫酸软骨素等杂质项目检查 卫生部发布通知，要求医疗机构加强对肝素卫生部发布通知，要求医疗机构加强对肝素卫生部发布通知，要求医疗机构加强对肝素卫生部发布通知，要求医疗机构加强对肝素钠注射液临床使用管理，报告用量、来源、钠注射液临床使用管理，报告用量、来源、钠注射液临床使用管理，报告用量、来源、钠注射液临床使用管理，报告用量、来源、不良反应不良反应不良反应不良反应33精品ppt 2008.4.174.182008.4.174.18 我国派代表团赴美参加在马里我国派代表团赴美参加在马里我国派代表团赴美参加在马里我国派代表团赴美参加在马里兰州洛克威尔举行的有兰州洛克威尔举行的有兰州洛克威尔举行的有兰州洛克威尔举行的有1212个国家和欧洲药典会个国家和欧洲药典会个国家和欧洲药典会个国家和欧洲药典会参加的肝素钠问题国际研讨会。美方通报了疑参加的肝素钠问题国际研讨会。美方通报了疑参加的肝素钠问题国际研讨会。美方通报了疑参加的肝素钠问题国际研讨会。美方通报了疑似似似似8181例死亡病例和例死亡病例和例死亡病例和例死亡病例和300300例出现例出现例出现例出现ADRADR与使用肝素与使用肝素与使用肝素与使用肝素钠产品有关。钠产品有关。钠产品有关。钠产品有关。我国药检所副所长金少鸿和生化药品副主任范我国药检所副所长金少鸿和生化药品副主任范我国药检所副所长金少鸿和生化药品副主任范我国药检所副所长金少鸿和生化药品副主任范慧红抵达位于新泽西州的百特公司进行实际生慧红抵达位于新泽西州的百特公司进行实际生慧红抵达位于新泽西州的百特公司进行实际生慧红抵达位于新泽西州的百特公司进行实际生产情况调查，提出调取产情况调查，提出调取产情况调查，提出调取产情况调查，提出调取“问题批号问题批号问题批号问题批号”药品生产药品生产药品生产药品生产情况、相关记录、留样样品和召回药品，但百情况、相关记录、留样样品和召回药品，但百情况、相关记录、留样样品和召回药品，但百情况、相关记录、留样样品和召回药品，但百特公司未给予必要配合。特公司未给予必要配合。特公司未给予必要配合。特公司未给予必要配合。34精品ppt 2008.4.302008.4.30 美美美美MedscapeMedscape报道：美国报道：美国报道：美国报道：美国8181人死亡与人死亡与人死亡与人死亡与从中国进口肝素钠原料有关，中国在某个生产从中国进口肝素钠原料有关，中国在某个生产从中国进口肝素钠原料有关，中国在某个生产从中国进口肝素钠原料有关，中国在某个生产环节故意加硫酸软骨素（环节故意加硫酸软骨素（环节故意加硫酸软骨素（环节故意加硫酸软骨素（Chonoritin SulfateChonoritin Sulfate，类，类，类，类肝素物质肝素物质肝素物质肝素物质 ），已鉴别），已鉴别），已鉴别），已鉴别 硫酸软骨素原料硫酸软骨素原料硫酸软骨素原料硫酸软骨素原料2020/kg/kg，肝素钠，肝素钠，肝素钠，肝素钠2000 2000/kg/kg，有有有有投机获利嫌疑（投机获利嫌疑（投机获利嫌疑（投机获利嫌疑（SpeculationSpeculation）35精品ppt 2008.5.72008.5.7健康报：在美国等国家发生的肝素钠不良事件的健康报：在美国等国家发生的肝素钠不良事件的健康报：在美国等国家发生的肝素钠不良事件的健康报：在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为直接原因尚不能最终确定为直接原因尚不能最终确定为直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质类肝素物质类肝素物质类肝素物质”-多硫酸软多硫酸软多硫酸软多硫酸软骨素所致。骨素所致。骨素所致。骨素所致。n n中国常州凯普生物化学公司提供肝素钠原料，该企业法中国常州凯普生物化学公司提供肝素钠原料，该企业法中国常州凯普生物化学公司提供肝素钠原料，该企业法中国常州凯普生物化学公司提供肝素钠原料，该企业法定代表人是美国人，日常管理由美国定代表人是美国人，日常管理由美国定代表人是美国人，日常管理由美国定代表人是美国人，日常管理由美国SPLSPL公司公司公司公司（Scientific Protein Laboratories Inc Scientific Protein Laboratories Inc）派驻总经理全面）派驻总经理全面）派驻总经理全面）派驻总经理全面负责，生产工艺和质量标准均由负责，生产工艺和质量标准均由负责，生产工艺和质量标准均由负责，生产工艺和质量标准均由SPLSPL公司提供，符合美公司提供，符合美公司提供，符合美公司提供，符合美国药典和百特公司合同要求，所生产的肝素钠全部销往国药典和百特公司合同要求，所生产的肝素钠全部销往国药典和百特公司合同要求，所生产的肝素钠全部销往国药典和百特公司合同要求，所生产的肝素钠全部销往美国。美国。美国。美国。n n除美国和德国外，十余个国家也使用除美国和德国外，十余个国家也使用除美国和德国外，十余个国家也使用除美国和德国外，十余个国家也使用“含类肝素物质含类肝素物质含类肝素物质含类肝素物质”的肝素钠，未发生的肝素钠，未发生的肝素钠，未发生的肝素钠，未发生ADRADR。美国。美国。美国。美国CovidenCoviden公司和公司和公司和公司和B.braunB.braun公公公公司也从司也从司也从司也从SPLSPL公司购买含有公司购买含有公司购买含有公司购买含有“类肝素物质类肝素物质类肝素物质类肝素物质”的肝素钠原料的肝素钠原料的肝素钠原料的肝素钠原料,但未发生严重不良反应。但未发生严重不良反应。但未发生严重不良反应。但未发生严重不良反应。36精品pptn n美国百特公司有的批次的肝素钠使用的原料不含美国百特公司有的批次的肝素钠使用的原料不含美国百特公司有的批次的肝素钠使用的原料不含美国百特公司有的批次的肝素钠使用的原料不含“类肝素物质类肝素物质类肝素物质类肝素物质”,也出现了严重的不良反应。也出现了严重的不良反应。也出现了严重的不良反应。也出现了严重的不良反应。n n病例报告均来自自发不良反应报告系统，但其真病例报告均来自自发不良反应报告系统，但其真病例报告均来自自发不良反应报告系统，但其真病例报告均来自自发不良反应报告系统，但其真正死亡原因并没有经过临床医生的最终核对和确正死亡原因并没有经过临床医生的最终核对和确正死亡原因并没有经过临床医生的最终核对和确正死亡原因并没有经过临床医生的最终核对和确认。所谓自发不良反应报告系统，就是不论是患认。所谓自发不良反应报告系统，就是不论是患认。所谓自发不良反应报告系统，就是不论是患认。所谓自发不良反应报告系统，就是不论是患者、护士、医生，只要认为不良反应与某一种药者、护士、医生，只要认为不良反应与某一种药者、护士、医生，只要认为不良反应与某一种药者、护士、医生，只要认为不良反应与某一种药品有关，都可以自己在网上报告。品有关，都可以自己在网上报告。品有关，都可以自己在网上报告。品有关，都可以自己在网上报告。37精品ppt 肝素钠出现的肝素钠出现的 ADEADE可能与用量大和注射速度有关可能与用量大和注射速度有关可能与用量大和注射速度有关可能与用量大和注射速度有关 我国肾透析患者使用肝素钠剂量在我国肾透析患者使用肝素钠剂量在我国肾透析患者使用肝素钠剂量在我国肾透析患者使用肝素钠剂量在75007500单位左右，单位左右，单位左右，单位左右，没有发生不良反应，而美国肾透析病人使用剂量在没有发生不良反应，而美国肾透析病人使用剂量在没有发生不良反应，而美国肾透析病人使用剂量在没有发生不良反应，而美国肾透析病人使用剂量在 500050000500050000单位之间。单位之间。单位之间。单位之间。38精品ppt药品不良反应adverse drug reaction(ADR)定义定义定义定义:在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中程中程中程中,人接受药物在正常的用量用法时出现的任何人接受药物在正常的用量用法时出现的任何人接受药物在正常的用量用法时出现的任何人接受药物在正常的用量用法时出现的任何有害的和用药目的无关的反应有害的和用药目的无关的反应有害的和用药目的无关的反应有害的和用药目的无关的反应 药品质量使用合理因果关系法律免责药品质量使用合理因果关系法律免责药品质量使用合理因果关系法律免责药品质量使用合理因果关系法律免责 十分常见十分常见十分常见十分常见（）常见常见常见常见（）（）（）（）偶见偶见偶见偶见（）（）（）（）罕见罕见罕见罕见（）（）（）（）十分罕见十分罕见十分罕见十分罕见（）39精品ppt药品不良反应分型药品不良反应分型A A A A型反应型反应型反应型反应（dose-related adverse reaction dose-related adverse reaction 量变型异常）量变型异常）量变型异常）量变型异常）剂量相关的不良反应，是药理作用增强或延伸，发生剂量相关的不良反应，是药理作用增强或延伸，发生剂量相关的不良反应，是药理作用增强或延伸，发生剂量相关的不良反应，是药理作用增强或延伸，发生 率高，死亡率低，易预测。率高，死亡率低，易预测。率高，死亡率低，易预测。率高，死亡率低，易预测。副作用毒性作用过度作用继发反应首剂反应副作用毒性作用过度作用继发反应首剂反应副作用毒性作用过度作用继发反应首剂反应副作用毒性作用过度作用继发反应首剂反应 撤药综合症撤药综合症撤药综合症撤药综合症 B B B B型反应（型反应（型反应（型反应（non-dose-related adverse reactionnon-dose-related adverse reaction质变型异常）质变型异常）质变型异常）质变型异常）剂量不相关的不良反应，和正常药理作用无关，发生剂量不相关的不良反应，和正常药理作用无关，发生剂量不相关的不良反应，和正常药理作用无关，发生剂量不相关的不良反应，和正常药理作用无关，发生 率低，死亡率高，难预测率低，死亡率高，难预测率低，死亡率高，难预测率低，死亡率高，难预测 变态反应变态反应变态反应变态反应特特特特异质反应异质反应异质反应异质反应 C C C C型反应型反应型反应型反应 潜伏期长、用药与反应时间尚不清楚潜伏期长、用药与反应时间尚不清楚潜伏期长、用药与反应时间尚不清楚潜伏期长、用药与反应时间尚不清楚 致癌致畸反应提高常见病发病率致癌致畸反应提高常见病发病率致癌致畸反应提高常见病发病率致癌致畸反应提高常见病发病率40精品ppt合并用药数量与合并用药数量与ADRADR发生率的关系发生率的关系 合并用药种类合并用药种类 ADRADR发生率发生率%2 2 5 4.2 5 4.2 6-10 7.4 6-10 7.4 11-15 24.2 11-15 24.2 16-20 40 16-20 40 21 45 21 45 41精品ppt新药临床试验局限性新药临床试验局限性 3 3倍定律（倍定律（95%ADE95%ADE才能被监测）才能被监测）ADE ADE发生率发生率 需监测到病例数需监测到病例数 1/100 300 1/100 300 1/1000 3000 1/1000 3000 1/10000 30000 1/10000 30000 冰山一角冰山一角 上市前上市前A A型、部分型、部分B B型，型，ADRADR能被监测能被监测42精品ppt 10000100001000010000个活性化合物个活性化合物个活性化合物个活性化合物250250250250个进入临床前动物实验，个进入临床前动物实验，个进入临床前动物实验，个进入临床前动物实验，5 5 5 5个进入临床研究，最后个进入临床研究，最后个进入临床研究，最后个进入临床研究，最后1 1 1 1个成为产品新药，个成为产品新药，个成为产品新药，个成为产品新药，历时历时历时历时1015101510151015年，花费年，花费年，花费年，花费812812812812亿美元。亿美元。亿美元。亿美元。哈佛大学研究哈佛大学研究哈佛大学研究哈佛大学研究PDRPDRPDRPDR，检查近，检查近，检查近，