国内MRSA共识解读.pptx

20 世纪80年代后医院内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(RSA)感染逐年增多，该菌成为医院感染的主要病原菌之一。MRSA对所有内酰胺类抗生素耐药，并对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物多数耐药，导致该菌所致感染治疗困难，病死率高长期以来，万古霉素是治疗MRSA 感染的金标准，1996年日本首次报道了万古霉素不敏感株，2002年美国报道首例万古霉素耐药株，此后全球报道万古霉素不敏感株或耐药MRSA不断增多近年一些欧洲国家、美国先后制订有关MRSA专题的指南，但目前国内尚缺少基于充分临床实践(循证医学)证据的治疗MRSA感染的指南或专家共识可供参考中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414Enterococcus faecium(屎肠球菌)Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacter species(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因全球MRSA检出率呈逐年增加趋势ZAAPS耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的41.9%1-3MRSA占金黄色葡萄球菌百分比1.Jones RN et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2007;59:199-209.2.Jones RN et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;61:191-201.3.Jones RN et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;65:404-413.1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。MRSA感染危害严重，患者病死率更高Blot SI et al,Arch Int Med 2002;162:2229-35.归因总增加费用:$27,083l更高的死亡率l更多的治疗费用l更需要初始合理经验性治疗万古霉素的大量应用导致金黄色葡萄球菌耐药现象日益严重世界每年万古霉素的需求量总计约20-25吨；美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨135%用于预防、32%用于经验治疗、33%用于感染症治疗我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁95万支20042004年总用量年总用量0100100年平均增长率高达年平均增长率高达25%25%2002-03-042002-03-04年年我国糖肽类药物使用量逐年增加我国糖肽类药物使用量逐年增加11.http:/ 2.Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother.2007;60:788-943.CDC.MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2002 5;51:565-7 4.Khosrovaneh A et al.Clin Infect Dis.2004;38:1328-30.随着万古霉素的广泛应用，金黄色葡萄球菌(包括MRSA)不仅出现MIC值高漂现象，同时还出现了大量对万古霉素耐药的菌株2-41996年日本首次发现VISA2002年美国发现8例VISA、1例VRSA2004年一项对22例MRSA菌血症患者的研究结果显示：3例hVISA(13.6%)VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌针对以上情况，近年来新的抗MRSA 感染药物的研发已取得不少进展，如已有市售的利奈唑胺、达托霉素、替加环素、特拉万星、头孢洛林等。体外药敏试验结果显示，这些新的抗MRSA药物具有良好抗菌活性。上述新品种治疗MRSA 感染疗效和安全性尚需积累更多的临床资料作出评价为此专家组一致认为针对目前MRSA感染诊治面临的困难和挑战以及应对策略和措施需要进行全面评估，并达成一定共识，以期为改善和提高MRSA感染的诊治水平提供参考中华医学会感染与抗微生物治疗高峰论坛：甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略于2011年 月17日在长沙举行。60余位来自感染科、呼吸科、血液科、重症医学、皮肤科、普外科、烧伤科、肾病科、儿科等临床学科及医学检验科的资深专家就甲氧西林耐药金葡菌感染的病原诊断和治疗的相关问题进行了广泛深入讨论，拟定了“甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略专家共识”的内容纲要专家组于7月24日在北京再次开会讨论初稿，据此形成了修改稿，并经多次交流、反复修改和相互审阅后形成本文，供各科医师在临床实践中参考中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414主要内容MRSA流行病学特点MRSA感染的治疗MRSA检出率逐年上升且具有地域性差异西太平洋地区美国国家院内感染监测系统(NNISS)结果显示：MRSA检出率逐年上升SENTRY抗微生物监测项目(1997-1999)结果显示：MRSA发病率具有较大的地域性差异；且耐甲氧西林程度在同一地区就具有相当大的差异Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184MRSA检出率MRSA检出率国外我国MRSA检出率较高2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解我国不同地区14所医院临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2010判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。检出率(%)北京医院甘肃省人民医院安徽医科大学附属第一医院北京协和医院上海儿童医院上海华山医院昆明医科大学附属第一医院武汉同济医院上海瑞金医院重庆医科大学附属第一医院浙江医科大学附属第一医院新疆医科大学附属第一医院广州医科大学附属第一医院复旦大学附属儿童医院国内MRSA普遍存在于多个科室检出率(%)郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4从华西医院2003-2007年住院患者中分离1478株MRSA，分析其临床分布及耐药情况研究结果显示：MRSA普遍存在于所有相关科室，其中在ICU检出率最高，达29.8%CA-MRSA在全球广泛传播1.Chambers HF.N Engl J Med.2005;352(14):14851487;2.Fridkin SK.Et al N Engl J Med.2005;352(14):143614443.Weber JT.Clin Infect Dis.2005:41(suppl 4);S269S272.4.R.Leclercq et al.Clin Microbiol Infect 2009;15:224231.使用多位基因序列分析法(ST)对MRSA进行分型，点状线代表可能的传播途径,+表示 PVL阳性，-表示PVL阴性近十年，新的MRSA菌株出现CA-MRSA特异性克隆，不同于在医院通常所见SCCmec 类型IV对许多抗生素易感产毒(Panton-Valentine杀白细胞素)无患MRSA风险的健康人群中暴发通常会引起化脓性皮肤感染通过亲密的身体接触传输CA-MRSA:原本许多非-内酰胺抗生素易感基因上有别于HA-MRSA包括SCCmecIV和PVL进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐众多因素导致患者易发生MRSA感染MRSA感染的高危因素CA-MRSA感染的高危因素老年入住ICU 和护理院人工机械通气留置导管广谱抗生素和激素应用肠外营养透析手术后伤口感染毒品注射等环境拥挤个人卫生差年龄2 岁以下或65岁以上军人、运动员、教养所及避难所人员罹患流感后CA-MRSA寄殖者或与之有密切接触者抗菌药应用等中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414MRSA对常见抗菌药物耐药严重 MRSA对目前已经上市的所有-内酰胺类抗菌药物耐药研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在80%以上1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):372-3842.郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4耐药率(%)从华西医院2003-2007 年住院患者中分离1478株MRSA，分析其临床分布及耐药情况主要内容MRSA流行病学特点MRSA感染的治疗初始合理用药可显著降低MRSA感染患者病死率尽管MRSA的难治性使是否初始合理用药存在争论，但有其他研究发现：初始合理用药治疗VAP可使死亡率由90%降至38%28天患者死亡率Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184早期有效的抗生素治疗(6h黄金时间)有效提高患者生存率 低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%生存率死亡风险时间(小时)Crit Care Med 2006;34:15891596常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(1)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点头孢洛林对金葡菌包括MRSA、VISA、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌具杀菌作用已被批准可单用于治疗MRSA所致的复杂性SSTI及社区获得性肺炎TMP-SMZ对金葡菌（包括部分MRSA菌株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用但FDA 未批准其用于治疗葡萄球菌感染达托霉素对MRSA具快速杀菌作用并不受接种菌量影响，但万古霉素对MRSA的MIC增高者本品的MIC亦可增高已被批准用于金葡菌（包括MRSA）所致复杂性SSTI感染、血流感染及右心心内膜炎多西环素和米诺环素国外资料显示多数CA-MRSA虽然对四环素耐药率高，但对多西环素和米诺环素仍可呈现敏感。但最近FDA发出警告，在严重MRSA感染的临床试验中本品病死率增高此外，应注意四环素类不可用于8岁以下儿童患者。多西环素对肾功能无影响。近期已发现某些CA-MRSA对长效四环素产生耐药性VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌；VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌；TMP-SMZ：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑;SSTI:皮肤软组织感染中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(2)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点磷霉素对金葡菌包括MSSA和MASA，凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌均具良好抗菌作用与万古霉素联合可用于金葡菌（包括MRSA）等革兰阳性菌所致严重感染夫西地酸为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。本品对金葡菌（包括MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌具良好抗菌活性，适用于治疗葡萄球菌（包括MRSA）所致感染，如SSTI但较长期单用本品易产生耐药性。一般不作为严重感染的首选用药万古霉素对金葡菌（包括MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、化脓链球菌、肺炎链球菌（包括青霉素不敏感株）、草绿色链球菌及肠球菌属等革兰阳性球菌具强大抗菌作用。但近年来已出现对本品不敏感和耐药MRSA菌株主要适用于MRSA和其他耐药革兰阳性球菌所致严重感染，肾功能减退者应调整剂量中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(3)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点去甲万古霉素其抗菌谱与抗菌作用与万古霉素相仿，临床适应证与万古霉素相同但本品临床应用剂量较小，治疗MRSA感染的临床资料少替考拉宁本品对多数金葡菌的抗菌作用与万古霉素相仿，但凝固酶阴性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐药临床用于严重感染（如菌血症、心内膜炎、脑膜炎等）的临床资料极少利奈唑胺主要作用于革兰阳性球菌包括金葡菌及MRSA，本品对VISA、VRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和部分厌氧菌亦具抗菌活性主要适用于耐药革兰阳性球菌所致严重感染，包括MRSA复杂性SSTI、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好利福平本品对葡萄球菌属包括金葡菌中MSSA和部分MRSA（包括CA-MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌具强大抗菌活性单独应用利福平细菌易产生耐药性，因此很少单独用于细菌感染。有学者认为不宜推荐本品用于MRSA感染中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(4)MRSA感染治疗策略专家共识药物种类药物特点特拉万星本品对MSSA、MRSA、hVISA、VISA、万古霉素敏感肠球菌、多种凝固酶阴性葡萄球菌及无乳链球菌等均具抗菌活性，为浓度依赖性杀菌剂已被批准上市用于金葡菌（包括MRSA）所致复杂性SSTI。肾功能减退患者需调整剂量替加环素本品为抑菌剂，抗菌谱广单用本品治疗复杂性SSTI、复杂性腹腔感染、社区获得性肺炎及MRSAVRE所致感染的疗效与对照组均相仿，但不良反应（胃肠道反应为主）较多，病死率较高（无统计学意义），并且疗程中易产生耐药菌，因此应慎用本品大环内酯类和克林霉素根据国内细菌耐药性监测资料，MRSA对克林霉素的耐药率高达80%。MRCNS的耐药率亦接近50%初步认为大环内酯类抗生素和克林霉素不宜推荐用于MRSA感染中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414MRSA所致各种感染性疾病的治疗(1)MRSA感染治疗策略专家共识疾病推荐治疗方案SSTIs 脓肿、疖、痈切开引流 非化脓性蜂窝织炎第一代或第二代头孢菌素、阿莫西林、TMP-SMZ、多西环素、利奈唑胺 化脓性蜂窝织炎TMP-SMZ、磷霉素、利奈唑胺 复杂性SSTI万古霉素、去甲万古霉素、替考拉林、利奈唑胺、达托霉素、特拉万星菌血症万古霉素、达托霉素感染性心内膜炎 自身瓣膜万古霉素、达托霉素 人工瓣膜万古霉素+庆大霉素/利福平中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414MRSA所致各种感染性疾病的治疗(2)MRSA感染治疗策略专家共识疾病推荐治疗方案肺炎万古霉素、利奈唑胺骨关节感染 骨髓炎 万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ+利福平、克林霉素 化脓性关节炎万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ、克林霉素中枢神经系统感染 脑膜炎万古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ 脑脓肿、硬膜下脓肿、硬膜外脓肿万古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ 海绵窦、硬脑膜脓毒性栓塞万古霉素、利奈唑胺、TMP-SMZ中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414MRSA感染治疗策略专家共识近年来有报道万古霉素对MRSA的MIC值在敏感范围内有逐渐上升趋势（MIC的漂移现象）万古霉素MIC 2mg/L时应改用其他有效抗菌药；对于万古霉素MIC 为1-2 mg/L或以上的患者增加万古霉素的剂量并不能增加疗效，而肾毒性和耳毒性的发生率均显著增高一些欧洲国家治疗MRSA感染指南的推荐意见：万古霉素应限用于严重MRSA感染的患者中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414MRSA对万古霉素的MIC值呈增高趋势Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother.2007;60:788-9401020304050607080901000.1250.190.250.380.50.7511.5234万古霉素MIC(mg/L)百分比(%)200120032005(年)既往CLSI标准MRSA对万古霉素的MIC值出现高漂现象万古霉素对金葡菌MIC1g/mL比例日益增加 Wang G et al.J Clin Microbiol.2006;44:3883-3886年近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*分离菌株的百分比(%)*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果。2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)万古霉素MIC值越高，治疗失败率越高死亡率(%)平均时间(天)24/664/2612/66 3/26P=0.049P=0.5P=0.02万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。Lodise TP et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2008;52(9):3315-3320.治疗组治疗组死亡危险死亡危险（OR 95%CI）P值值万古霉素MIC=11万古霉素MIC=1.52.86(0.87,9.35)0.08万古霉素MIC=26.39(1.68,24.3)0.001不适当的治疗*3.62(1.20,10.9)20仅MRSA MRSA/其他病原体万古霉素 MIC 1 ug/mL万古霉素MIC 1ug/mLSQ 培养诊断临床成功率利奈唑胺万古霉素Pfizer Data on File 临床疗效临床疗效*次要研究终点分别为：研究结束时符合方案人群的徽生物学成功率；研究结束时MITT人群的临床治愈率；治疗结束时MITT人群的临床治愈及改善率；治疗结束时PP人群的临床治愈及改善率。Kunkel M,Chastre JE,Kollef M,et al.Abstract presented at 48th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America;Vancouver,Canada;October 23,2010次要研究终点*结果表明：利奈唑胺微生物学及临床成功率均优于万古霉素利奈唑胺微生物学及临床成功率均优于万古霉素ITT人群（n=1184）：包括所有随机筛选的患者（存在或不存在MRSA感染），该患者至少接受一次剂量的研究药物治疗mITT人群（n=448）包括基线MRSA培养阳性，且至少接受一次剂量的研究药物治疗的ITT人群PP人群（n=348）：EOS时所有符合治疗方案的人群，且唯一在主要研究终点进行评估的人群百分比微生物学治疗成功率临床治疗成功率临床疗效临床疗效利奈唑胺具有良好的安全性，用药无需调整剂量肾功能不全患者无需调整剂量不同程度的肾功能不全患者，利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量老年患者(65岁)无需调整剂量体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导斯沃产品说明书。安全性安全性血小板减少不良事件分析全部入选研究患者安全性分析结果显示：利奈唑胺血小板减少不良事件发生率与万古霉素相当；且在正常治疗剂量内可接受既往研究证实：治疗2周内，利奈唑胺与对照组血小板数量减少发生率相当1第一篇关于血小板减少患者使用利奈唑胺安全性的研究，结果显示：血小板计数极低的患者使用利奈唑胺是安全的，患者只需在必要时输注血小板2(天)血液学指标降低的患者(%)*1、Gerson SL et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002,27232726.2、Grim SA et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2008;2血小板安全性分析在14天规范疗程内，无需特别担心血小板问题安全性安全性小结MRSA的检出率高且呈上升趋势，且耐药严重，患者发病率和病死率高国内专家针对目前MRSA感染诊治面临的困难和挑战以及应对策略和措施达成一定共识，共识中推荐：万古霉素应限用于严重MRSA感染的患者利奈唑胺对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好，推荐用于各种MRSA所致感染性疾病的治疗在多种组织具有好的穿透率，有效达到各种感染部位未发现耐药率菌株，对MRSA的MIC值稳定有效治疗MRSA感染，且疗效优于万古霉素，安全性好谢 谢