第四章非甾体抗炎药.pptx

第四章第四章 非甾体抗炎非甾体抗炎药非甾体抗炎非甾体抗炎药n n 非甾体抗炎非甾体抗炎药药(Nonsteroidal Antiinflammatogy(Nonsteroidal Antiinflammatogy DrugsDrugs，NSAIDs)NSAIDs)按主要的按主要的临临床用途可分床用途可分为为解解热镇热镇痛痛药药和非甾体抗炎和非甾体抗炎药药。这这两两类药类药物常兼有物常兼有类类似的似的抗炎、解抗炎、解热热、镇镇痛作用，痛作用，临临床主要用于消炎床主要用于消炎镇镇痛、痛、抗抗风风湿。湿。n n 解解热镇热镇痛痛药药和非甾体抗炎和非甾体抗炎药药的作用机制都是的作用机制都是通通过过抑制花生四抑制花生四烯烯酸酸环环氧化氧化酶酶，阻断前列腺素的，阻断前列腺素的生物合成而达到消炎、解生物合成而达到消炎、解热热、镇镇痛作用的，因此痛作用的，因此这这两两类药类药物并无本物并无本质质的区的区别别，总总称非甾体抗炎称非甾体抗炎药药。第一第一节 解解热镇痛痛药n n 解解热镇热镇痛痛药药是一是一类类能使能使发热发热病人的体温降至正病人的体温降至正常，并能常，并能缓缓解疼痛的解疼痛的药药物。物。解解热镇热镇痛痛药药的的镇镇痛作痛作用和用和吗吗啡啡类镇类镇痛痛药药不同，不同，其作用部位主要是在外其作用部位主要是在外周，周，镇镇痛范痛范围围限于限于头头痛、牙痛、神痛、牙痛、神经经痛、肌肉病、痛、肌肉病、关关节节痛和月痛和月经经痛等慢性痛等慢性钝钝痛，痛，对对于急性于急性锐锐痛如痛如创创伤伤性疼痛和内性疼痛和内脏脏平滑肌平滑肌痉孪痉孪所致的所致的绞绞痛等几乎无痛等几乎无效。效。这类药这类药物大多数物大多数对风对风湿病和痛湿病和痛风风疼痛能减疼痛能减轻轻其症状，除苯胺其症状，除苯胺类药类药物外，均有一定抗炎作用，物外，均有一定抗炎作用，不易不易产产生耐受性及成生耐受性及成瘾瘾性。性。n n 解解热镇痛痛药与与镇痛痛药比比较作用作用作用作用部位部位部位部位 作用机制作用机制作用机制作用机制 镇痛类型镇痛类型镇痛类型镇痛类型 缺点缺点缺点缺点 镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药 中枢中枢中枢中枢 阿片受体阿片受体阿片受体阿片受体激动剂激动剂激动剂激动剂 创伤性剧创伤性剧创伤性剧创伤性剧痛痛痛痛 成瘾性，成瘾性，成瘾性，成瘾性，耐受耐受耐受耐受性性性性 解热镇痛解热镇痛解热镇痛解热镇痛外周外周外周外周 抑制环氧抑制环氧抑制环氧抑制环氧酶酶酶酶PGPG合成合成合成合成 慢性钝痛慢性钝痛慢性钝痛慢性钝痛 胃肠道刺激胃肠道刺激胃肠道刺激胃肠道刺激 解热镇痛药的分类水水水水杨杨酸酸酸酸类类：阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 解解解解热热、镇镇痛、抗炎、抗凝血痛、抗炎、抗凝血痛、抗炎、抗凝血痛、抗炎、抗凝血苯胺苯胺苯胺苯胺类类：扑：扑：扑：扑热热息痛息痛息痛息痛 解解解解热热、镇镇痛痛痛痛 吡吡吡吡唑酮类唑酮类：安乃近安乃近安乃近安乃近 解解解解热热、镇镇痛、抗炎痛、抗炎痛、抗炎痛、抗炎非甾体抗炎非甾体抗炎药的作用机理的作用机理一、水杨酸类n n1 1、发发展展展展历历史史史史 公元前公元前公元前公元前1515世世世世纪纪希波克拉地描述咀嚼希波克拉地描述咀嚼希波克拉地描述咀嚼希波克拉地描述咀嚼柳柳柳柳树树皮减痛皮减痛皮减痛皮减痛n n18381838年，水年，水年，水年，水杨杨酸从植物中提出；酸从植物中提出；酸从植物中提出；酸从植物中提出；n n18601860年年KolbeKolbe合成，开辟了工业生产的道路合成，开辟了工业生产的道路n n 18751875年，水年，水年，水年，水杨杨酸酸酸酸钠临钠临床使用，但有床使用，但有床使用，但有床使用，但有严严重的胃重的胃重的胃重的胃肠肠道副作用。道副作用。道副作用。道副作用。n n18981898年霍夫曼合成了乙酰水杨酸年霍夫曼合成了乙酰水杨酸年霍夫曼合成了乙酰水杨酸年霍夫曼合成了乙酰水杨酸阿司匹林，解热镇痛作用比水阿司匹林，解热镇痛作用比水阿司匹林，解热镇痛作用比水阿司匹林，解热镇痛作用比水杨酸钠强，而副作用较低。杨酸钠强，而副作用较低。杨酸钠强，而副作用较低。杨酸钠强，而副作用较低。2、作用及机制n n 阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的临临床床床床应应用已有用已有用已有用已有100100多年的多年的多年的多年的历历史，作史，作史，作史，作为为一个一个一个一个优优良的解良的解良的解良的解热镇热镇痛及抗痛及抗痛及抗痛及抗风风湿病湿病湿病湿病药药物在物在物在物在临临床得到广泛的床得到广泛的床得到广泛的床得到广泛的应应用。用。用。用。n n 近年来研究近年来研究近年来研究近年来研究发现发现：阿司匹林由于抑制花生四：阿司匹林由于抑制花生四：阿司匹林由于抑制花生四：阿司匹林由于抑制花生四烯烯酸酸酸酸环环氧氧氧氧化化化化酶酶的活性，因此能的活性，因此能的活性，因此能的活性，因此能够够抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A A2 2(TXA(TXA2 2)的的的的合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，现现在在在在阿司匹林已被批淮用于心血管系阿司匹林已被批淮用于心血管系阿司匹林已被批淮用于心血管系阿司匹林已被批淮用于心血管系统统疾病的疾病的疾病的疾病的预预防和治防和治防和治防和治疗疗，如如如如临临床上用于床上用于床上用于床上用于脑脑血栓形成的血栓形成的血栓形成的血栓形成的预预防。防。防。防。3 3、不良反、不良反应和和结构修构修饰n n 阿司匹林及水阿司匹林及水杨杨酸由于游离酸由于游离羧羧基存在，易基存在，易产产生胃生胃肠肠道刺激作用，同道刺激作用，同时时，阿司匹林是，阿司匹林是环环氧氧化化酶酶不可逆抑制不可逆抑制剂剂，抑制了胃黏膜内前列腺素，抑制了胃黏膜内前列腺素PGI2PGI2的生物合成，易造成胃的生物合成，易造成胃溃疡溃疡甚至胃出血，甚至胃出血，因此，因此，对对阿司匹林及水阿司匹林及水杨杨酸酸进进行一系列行一系列结结构修构修饰饰，将，将AspirinAspirin制成前制成前药药（盐盐、酰酰胺或胺或酯酯）结构修构修饰成成盐n n 例如阿司匹林与例如阿司匹林与氢氢氧化氧化铝铝成成盐盐形成阿司匹林形成阿司匹林铝铝，它在胃中，它在胃中几乎不分解，几乎不分解，进进入小入小肠肠才分解成两分子的乙才分解成两分子的乙酰酰水水杨杨酸，故酸，故对对胃刺激性小。胃刺激性小。结构修构修饰成成盐n n将阿司匹林与碱性的将阿司匹林与碱性的赖赖氨酸、精氨酸成氨酸、精氨酸成盐盐制得制得赖赖氨匹林和阿司匹林精氨酸氨匹林和阿司匹林精氨酸盐盐，其水溶性增加，可，其水溶性增加，可供注射用，避免了胃供注射用，避免了胃肠肠道的副反道的副反应应。结构修构修饰酰胺衍生物胺衍生物n n水水杨酰杨酰胺胺镇镇痛作用是阿司匹林的痛作用是阿司匹林的7 7倍，倍，对对胃几乎无刺激性。胃几乎无刺激性。n n乙氧苯乙氧苯酰酰胺的胺的镇镇痛作用痛作用强强于阿司匹林，并且毒副作用于阿司匹林，并且毒副作用较较小小结构修构修饰成成酯n n 采用前采用前药药原理和拼合原理将阿司匹林和原理和拼合原理将阿司匹林和对对乙乙酰酰氨基酚成氨基酚成酯酯得到得到贝诺酯贝诺酯(Benorilate(Benorilate，又名扑炎痛苯，又名扑炎痛苯乐乐来来)，它是阿司，它是阿司匹林的前匹林的前药药，由于阿司匹林中的，由于阿司匹林中的羧羧基已成基已成酯酯，该药对该药对胃无胃无刺激作用，不良反刺激作用，不良反应应小，病人易于耐受，更适用于老人和小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用，可用于感冒、儿童使用，可用于感冒、发热发热、头头痛、痛、类风类风湿性关湿性关节节炎及炎及其他其他发热发热所引起的疼痛。所引起的疼痛。结构修构修饰成成酯n n 双水双水杨杨酸酸酯酯由两分子水由两分子水杨杨酸成酸成酯酯制得，胃制得，胃肠肠道的副反道的副反应应很小，很小，该药该药口服后在胃中不分解，在口服后在胃中不分解，在肠肠道碱性条件下道碱性条件下则则逐逐渐渐分解成水分解成水杨杨酸而酸而发挥发挥作用作用结构修构修饰取代基取代基n n 氟取代乙氟取代乙酰酰水水杨杨酸衍生物氟苯柳，其作用酸衍生物氟苯柳，其作用时间长时间长，胃，胃肠肠道道的副反的副反应应很小。很小。n n二氟尼柳是氟取代水二氟尼柳是氟取代水杨杨酸衍生物，其消炎酸衍生物，其消炎镇镇痛作用比阿司痛作用比阿司匹林匹林强强4 4倍，作用倍，作用时间长时间长达达12h12h，不，不仅对仅对胃胃肠肠道刺激性小，道刺激性小，对对血小板功能影响也血小板功能影响也较较小，用于关小，用于关节节炎、手炎、手术术后疼痛、癌后疼痛、癌症疼痛症疼痛纳纳治治疗疗，是一个，是一个临临床床应应用用较较好的好的长长效消炎效消炎镇镇痛痛药药。n n1 1、化学名、化学名为为2-(2-(乙乙酰酰氧基氧基)苯甲酸。又名乙苯甲酸。又名乙酰酰水水杨杨酸。酸。n n2 2、性状：、性状：本品本品为为白色白色结结晶或晶或结结晶性粉末，晶性粉末，mpmp135-140135-140。在乙醇中易溶，在。在乙醇中易溶，在氯氯仿或乙仿或乙醚醚中溶解，在水或无水乙中溶解，在水或无水乙醚醚中微溶。在中微溶。在氢氢氧化氧化钠钠溶液或碳酸溶液或碳酸钠钠溶液中溶解，但同溶液中溶解，但同时时分分解。具有酸性，解。具有酸性，pKapKa为为为为3.53.5。遇湿气。遇湿气缓缓慢分解。慢分解。n n3 3、鉴别鉴别：阿司匹林水解后，用硫酸酸化可析出水阿司匹林水解后，用硫酸酸化可析出水杨杨酸的酸的白色沉淀，此反白色沉淀，此反应应可供可供鉴别鉴别。n n 4 4、含量、含量测测定：定：阿司匹林的水溶液中加入三阿司匹林的水溶液中加入三氯氯化化铁试铁试液，液，不不发发生生变变化，但加化，但加热热后可后可显显紫紫堇堇色，色，这这是由于水解生成了是由于水解生成了水水杨杨酸，其酚酸，其酚羟羟基与三价基与三价铁铁离子离子结结合所致。合所致。该该反反应应可用于可用于检测检测阿司匹林中水阿司匹林中水杨杨酸的含量。酸的含量。n n5 5、合成：、合成：阿司匹林的合成以水阿司匹林的合成以水杨杨酸酸为为原料，在原料，在浓浓硫酸的硫酸的催化下催化下经经醋醋酐酐乙乙酰酰化制得，化制得，n n 6 6、杂质杂质控制：控制：阿司匹林的生阿司匹林的生产产中可能从原料水中可能从原料水杨杨酸中酸中带带入脱入脱羧产羧产物苯酚、水物苯酚、水杨杨酸苯酸苯酯酯等等杂质杂质，在生，在生产过产过程中也会程中也会产产生乙酸苯生乙酸苯酯酯、水、水杨杨酸苯酸苯酯酯和乙和乙酰酰水水杨杨酸苯酸苯酯酯等等杂质杂质，由，由子子这这些些杂质杂质的酸性均小于阿司匹林，它的酸性均小于阿司匹林，它们们不能溶于碳酸不能溶于碳酸钠钠试试液中，故液中，故药药典典规规定定检查检查碳酸碳酸钠钠中不溶物来控制上述中不溶物来控制上述杂质杂质的含量。的含量。n n7 7、贮贮存：存：本品在生本品在生产产中中带带入或入或贮贮存中水解存中水解产产生的水生的水杨杨酸酸对对人体有人体有较较大的毒副作用，它在空气中会逐大的毒副作用，它在空气中会逐渐渐被氧化成一被氧化成一系列系列醌醌型有色物型有色物质质，如淡黄、，如淡黄、红红棕甚至深棕色，使阿司匹棕甚至深棕色，使阿司匹林林变变色，色，变变色后的本品不可再使用，故本品色后的本品不可再使用，故本品应应置于密置于密闭闭容容器中于干燥器中于干燥处贮处贮存。存。8、代、代谢阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸 水杨酰甘氨酸水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸水杨酸葡萄糖醛酸9、药理理n n 本品具有本品具有较强较强的解的解热热、镇镇痛和消炎作用，痛和消炎作用，临临床床广泛用于感冒、广泛用于感冒、头头痛、神痛、神经经痛、关痛、关节节痛、急慢性痛、急慢性风风湿痛及湿痛及类风类风湿痛等症的治湿痛等症的治疗疗。由于具有抑制血。由于具有抑制血小板凝聚的作用，本品小板凝聚的作用，本品还还用于防治用于防治动动脉血栓和心脉血栓和心肌梗死。肌梗死。n n 本品本品长长期服用有胃期服用有胃肠肠道的副反道的副反应应，甚至全引，甚至全引起胃及十二指起胃及十二指肠肠出血。出血。为为避免避免对对胃的刺激作用，胃的刺激作用，常将它制成常将它制成肠肠溶片使用。溶片使用。二、苯胺二、苯胺类n n 1 1、发发展展历历史史n n 这类药这类药物只能抑制中枢物只能抑制中枢神神经经系系统统前列腺素的合成，前列腺素的合成，而不影响外周系而不影响外周系统统前列腺前列腺素的合成，因此无抗炎作素的合成，因此无抗炎作用。最早使用的苯胺用。最早使用的苯胺类药类药物是物是乙乙酰酰苯胺，苯胺，又称又称退退热热冰，冰，但由于它在体内容易但由于它在体内容易水解生成苯胺，苯胺有一水解生成苯胺，苯胺有一定的解定的解热镇热镇痛作用，但毒痛作用，但毒性太大，会性太大，会导导致高致高铁铁血血红红蛋白和黄疽，故蛋白和黄疽，故临临床上已床上已停止使用。停止使用。n n 在研究体内代在研究体内代谢时谢时，发现发现它它们们均可被氧化生成毒性均可被氧化生成毒性较较低低的的对对氨基酚，将氨基酚，将对对氨基酚的氨基酚的羟羟基基醚醚化后化后药药理活性增理活性增强强，且，且毒性下降，毒性下降，进进一步将氨基乙一步将氨基乙酰酰化得到非那西丁，其解化得到非那西丁，其解热镇热镇痛作用增痛作用增强强，而毒性降低，被广泛用于，而毒性降低，被广泛用于临临床。床。n n 2020世世纪纪7070年代年代发现发现非那西丁的代非那西丁的代谢谢物物对肾对肾、膀胱有持、膀胱有持续续的毒性，可的毒性，可导导致胃癌，而巳致胃癌，而巳对对血血红红蛋白和蛋白和视视网膜也有毒网膜也有毒性，世界各国先后将其淘汰，但非那西丁与阿司匹林和咖性，世界各国先后将其淘汰，但非那西丁与阿司匹林和咖啡因制成的复方制啡因制成的复方制剂剂APCAPC片仍在使用。片仍在使用。扑扑热息痛息痛n n18931893年年对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚(扑扑热热息痛，息痛，Paracetamol)Paracetamol)上市，它是上市，它是人人们们在在对对氨基酚氨基酚结结构改造的基构改造的基础础上得到的上得到的优优良解良解热镇热镇痛痛药药，其毒性和副作用都其毒性和副作用都较较低，低，现现在人是在人是临临床上常用床上常用药药。1 1、化学名：、化学名：N-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺；羟基苯基）乙酰胺；n n1 1）水解反）水解反应应 n n 本品在空气中本品在空气中稳稳定，水溶液的定，水溶液的稳稳定性与溶液的定性与溶液的pHpH有关，有关，在在pHpH6 6时时最最为稳为稳定，在潮湿及酸碱性条件下定，在潮湿及酸碱性条件下稳稳定性定性较较差，水解差，水解产产物物为对为对氨基酚，可氨基酚，可进进一步一步发发生氧化降解，生成生氧化降解，生成亚亚胺胺醌类醌类化合物，化合物，颜颜色逐色逐渐变渐变成粉成粉红红色至棕色，最后色至棕色，最后为为黑黑色，故制色，故制剂剂及保存及保存时时要注意。要注意。n n n n本品成品中可能含有少量中本品成品中可能含有少量中间间体体对对氨基酚，或因氨基酚，或因贮贮存不当存不当成品部分水解也会成品部分水解也会带带入入对对氨基酚，故氨基酚，故药药典典规规定定检查对检查对氨基氨基酚，含量不得超酚，含量不得超过过十万分之五，十万分之五，该杂质该杂质可与可与亚亚硝硝酰铁氰酰铁氰化化钠试钠试液作用液作用显显色。色。n n 2、性、性质2）鉴别n n 本品本品结结构中具有酚构中具有酚羟羟基，遇三基，遇三氯氯化化铁试铁试液液产产生生蓝蓝紫色紫色络络合物。合物。3、代、代谢作用作用n n 本品具有良好的解本品具有良好的解热镇热镇痛作用，但无抗炎作用，常用痛作用，但无抗炎作用，常用于感冒于感冒药药物的复方成分之一。物的复方成分之一。临临床广泛用于感冒、床广泛用于感冒、发热发热、头头痛、关痛、关节节痛、神痛、神经经痛及痛痛及痛经经等症的治等症的治疗疗，正常，正常剂剂量下量下对对肝肝脏脏无无损损害，毒副作用也害，毒副作用也较较少。少。三、吡三、吡唑酮类n n 这类药这类药物是物是5-5-吡吡唑酮类唑酮类衍生物，具合明衍生物，具合明显显的解的解热热、镇镇痛和抗炎作用，一般用于高痛和抗炎作用，一般用于高热热和和镇镇痛。主痛。主要有安替比林、氨基比林和安乃近。由于要有安替比林、氨基比林和安乃近。由于该类药该类药物物过过敏反敏反应较应较多，多，对对造血系造血系统统有影响，限制了它有影响，限制了它们们在在临临床的床的应应用。用。安替比林安替比林n n安替比林安替比林是第一个用于是第一个用于临临床的，但因毒性床的，但因毒性较较大，未能大，未能长长期期使用。使用。对对其其结结构改造构改造时时，在，在环环的的4 4位上引人二甲氨基，得位上引人二甲氨基，得到到氨基比林氨基比林，曾广泛用于，曾广泛用于临临床。但由于引起白床。但由于引起白细细胞减少及胞减少及粒粒细细胞缺乏症等骨髓抑制副反胞缺乏症等骨髓抑制副反应应，国内已于，国内已于19821982年将其淘年将其淘汰。汰。n n 为为了合成水溶性化合物，在了合成水溶性化合物，在4 4位引入水溶性基位引入水溶性基团亚团亚甲基磺甲基磺酸酸钠时发现钠时发现了安乃近，其解了安乃近，其解热热、镇镇痛作用迅速而痛作用迅速而强强大，可大，可制成注射液使用，但制成注射液使用，但长长期期应应用也会引起粒用也会引起粒细细胞缺乏等不良胞缺乏等不良反反应应。后来又。后来又发现发现解解热镇热镇痛效果痛效果较较好的异丙基安替比林，好的异丙基安替比林，因因为为毒性毒性较较低，常在解低，常在解热镇热镇痛痛药药复方制复方制剂剂中配伍使用。中配伍使用。安乃近n n 化学名化学名为为(1(1，5-5-二甲基二甲基-2-2-苯基苯基-3-3-氧代氧代-2-2，3-3-二二氢氢-lH-lH-吡吡唑唑-4-4-甲基甲基)甲氨甲氨基基 甲甲烷烷磺酸磺酸钠盐钠盐一水合物。一水合物。n n 本品本品为为白色或微黄色的白色或微黄色的结结晶或晶或结结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙溶，在乙醚醚中不溶。易氧化，水溶液放置后中不溶。易氧化，水溶液放置后渐变渐变成黄色，成黄色，应应避光密避光密闭闭保保存。存。n n 本品起效快而本品起效快而强强，适用于儿童的退，适用于儿童的退热热。但。但该药该药物的解物的解热镇热镇痛作用与不痛作用与不良反良反应应均均较强较强，限制了它的，限制了它的临临床床应应用。用。n n 本品由于分子中引入了水溶性的本品由于分子中引入了水溶性的亚亚甲基磺酸基，制成甲基磺酸基，制成钠盐钠盐，其水溶性，其水溶性较较大，可配制注射液使用，适用于其他解大，可配制注射液使用，适用于其他解热镇热镇痛痛药难药难以控制的高以控制的高热热，但，但长长期服用会引起期服用会引起肾脏损肾脏损害，粒害，粒细细胞减少，胞减少，药药物物热热和和过过敏性皮疹，偶敏性皮疹，偶见严见严重的重的过过敏反敏反应应，故，故应应慎用。在使用中慎用。在使用中应应防止大汗虚脱，并注意患者血象防止大汗虚脱，并注意患者血象的的变变化。化。第二第二节 非甾体抗炎非甾体抗炎药n n 非甾体抗炎非甾体抗炎药药(NSAIDS)(NSAIDS)是一是一类类用途十分广泛用途十分广泛的的处处方方药药，具有解，具有解热热、镇镇痛和抗炎作用，但以抗痛和抗炎作用，但以抗炎作用炎作用为为主，主，临临床上主要用于治床上主要用于治疗疗胶原胶原组织组织疾病，疾病，如如风风湿性、湿性、类风类风湿性关湿性关节节炎，骨关炎，骨关节节炎和炎和红红斑狼斑狼疮疮等症的治等症的治疗疗。非甾体抗炎非甾体抗炎药的作用机制的作用机制n n这类药这类药物解物解热热、镇镇痛和抗炎作用的机制都与抑制痛和抗炎作用的机制都与抑制前列腺素在体内的生物合成有关。炎症是机体感前列腺素在体内的生物合成有关。炎症是机体感染的一种防御机制，主要表染的一种防御机制，主要表现为红肿现为红肿、疼痛。炎、疼痛。炎症的生理病理机制十分复症的生理病理机制十分复杂杂，简简要要归纳归纳如下。初如下。初期期损伤损伤引起引起炎症介炎症介质释质释放；放；血管血管扩张扩张；毛毛细细血管通透性和渗出液增加；血管通透性和渗出液增加；白白细细胞渗出，并胞渗出，并产产生生趋趋化和吞噬作用；化和吞噬作用；结缔组织细结缔组织细胞增生。前胞增生。前列腺素已被确列腺素已被确认认是是产产生炎症的介生炎症的介质质。非甾体抗炎非甾体抗炎药的作用机制的作用机制非甾体抗炎非甾体抗炎药的的发展方向展方向n n 目前目前临临床使用的大部分非甾体抗炎床使用的大部分非甾体抗炎药药都是通都是通过过抑制花抑制花生四生四烯烯酸酸环环氧化氧化酶酶而而发挥发挥抗炎抗抗炎抗风风湿作用的，但花生四湿作用的，但花生四烯烯酸酸环环氧化氧化酶酶受抑制受抑制时时，会代，会代偿偿性地使脂氧化性地使脂氧化酶酶(LO)(LO)活性增活性增高，花生四高，花生四烯烯酸在脂氧化酸在脂氧化酶酶催化下，生成白三催化下，生成白三烯类烯类eukoteieneseukoteienes，ITs)ITs)物物质质，这这也是一也是一类类炎症介炎症介质质和和过过敏物敏物质质，因此开因此开发环发环氧化氧化酶酶和脂氧化和脂氧化酶酶双重抑制双重抑制剂剂是目前是目前该类药该类药物物发发展方向之一。展方向之一。n n 近年来研究近年来研究发现发现，环环氧化氧化酶酶有两种有两种亚亚型：型：环环氧化氧化酶酶-(COX-1)(COX-1)和和环环氧化氧化酶酶-2(COX-2)-2(COX-2)，现现有的非甾体抗炎有的非甾体抗炎药药抑制抑制COX-2COX-2的同的同时时，还还抑制了抑制了COX-1COX-1，导导致胃致胃肠肠道副作用的道副作用的产产n n生，因此生，因此选择选择性性COX-2COX-2抑制抑制剂剂是目前世界上非甾体抗炎是目前世界上非甾体抗炎药药新的研究新的研究热热点。点。非甾体抗炎非甾体抗炎药物的物的发展和分展和分类n n 非甾体抗炎非甾体抗炎药药物的研究起始于物的研究起始于1919世世纪纪末水末水杨杨酸酸钠钠的使的使用，从用，从2020世世纪纪4040年代年代这类药这类药物的研究和外物的研究和外发发迅速迅速发发展，目展，目前前临临床上使用的床上使用的药药物种物种类类很多，它很多，它们们多多为为弱酸性弱酸性药药物。按物。按化学化学结结构主要分构主要分为为：n n 1 1、3 3，5-5-吡吡唑烷唑烷二二酮类酮类，n n 2 2、芬那酸、芬那酸类类；n n 3 3、吲哚吲哚乙酸乙酸类类；n n 4 4、芳基、芳基烷烷酸酸类类；n n 5 5、1 1，2-2-苯苯噻嗪类噻嗪类；n n 6 6、其他、其他类药类药物物。n n 甾体抗炎药一、一、3，5-吡吡唑烷二二酮类n n 保泰松保泰松(Phenylbutazone)(Phenylbutazone)是是19461946年瑞士科学家合成的具有年瑞士科学家合成的具有3 3，5-5-吡吡唑烷唑烷二二酮类酮类抗炎抗炎药药，具有良好的消炎，具有良好的消炎镇镇痛以及促尿酸痛以及促尿酸排泄作用，被排泄作用，被认为认为是治是治疗疗关关节节炎的一大突破，炎的一大突破，临临床上用于床上用于治治疗类风疗类风湿性关湿性关节节炎及痛炎及痛风风病，但具有病，但具有较严较严重的胃重的胃肠肠道副道副作用，并作用，并对对肝肝脏脏和血象有不良影响。和血象有不良影响。19611961，具有较强的消炎抗，具有较强的消炎抗风湿作用，但毒副作用较风湿作用，但毒副作用较小，被用于临床。小，被用于临床。n n-保泰松在体内的活性保泰松在体内的活性代谢产物，作用类似于代谢产物，作用类似于保泰松，用于治疗痛风保泰松，用于治疗痛风及风湿性关节炎及风湿性关节炎。消炎镇痛作用优于保泰松消炎镇痛作用优于保泰松的非普拉宗，其毒性只有的非普拉宗，其毒性只有保泰松的保泰松的1 16 6。良好的消炎镇痛作用，但具有严重的胃肠道副作用代代谢构效关系构效关系 该类药物的抗炎作用的强度与化合物的酸性有密切关系，酸性增强，抗炎活性降低，但排尿酸作用增加。二、芬那酸类 （邻氨基苯甲酸类）具有邻氨基苯甲酸类，是水杨酸的羟基被氨基取代具有邻氨基苯甲酸类，是水杨酸的羟基被氨基取代的衍生物，都具有较强的消炎镇痛作用。的衍生物，都具有较强的消炎镇痛作用。代表药物甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸结构特点 n n苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面不共平面不共平面n n由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗炎药物受体的要求炎药物受体的要求炎药物受体的要求炎药物受体的要求构效关系氮原子若以氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置换，活性降低。置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，若将氨基移到羧基的对位或间位，与与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。结构相似性降低，活性消失。5、代、代谢7、临床作用n n用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎 n n抗炎活性约为保泰松的抗炎活性约为保泰松的抗炎活性约为保泰松的抗炎活性约为保泰松的1.51.51.51.5倍倍倍倍 n n甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25252525倍倍倍倍 三、吲哚乙酸类n n1 1、化学名：、化学名：、化学名：、化学名：2-2-甲基甲基甲基甲基-1-1-（4-4-氯氯苯甲苯甲苯甲苯甲酰酰基）基）基）基）-5-5-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-1H-1H-吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸乙酸乙酸 2、发现研究研究研究研究发现发现风风湿病患者体内色氨酸代湿病患者体内色氨酸代湿病患者体内色氨酸代湿病患者体内色氨酸代谢谢水平明水平明水平明水平明显显增高，色增高，色增高，色增高，色氨酸在体内代氨酸在体内代氨酸在体内代氨酸在体内代谢转谢转化成化成化成化成5-5-羟羟色氨色氨色氨色氨(5-HT)(5-HT)，它是炎症介，它是炎症介，它是炎症介，它是炎症介质质之之之之一。因此一。因此一。因此一。因此对吲哚对吲哚乙酸乙酸乙酸乙酸类类衍生物的抗炎抗衍生物的抗炎抗衍生物的抗炎抗衍生物的抗炎抗风风湿活性湿活性湿活性湿活性进进行了研行了研行了研行了研究，希望在究，希望在究，希望在究，希望在5-5-羟羟色胺及其色胺及其色胺及其色胺及其吲哚类吲哚类衍生物中衍生物中衍生物中衍生物中发现发现抗炎新抗炎新抗炎新抗炎新药药。n n对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，约约约约300300300300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到IndometacinIndometacinIndometacinIndometacin色胺酸5-羟色胺吲哚乙酸3、理化性质n n1 1 1 1，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液氧化钠溶液氧化钠溶液氧化钠溶液n n2 2 2 2，水解性：可被强酸或强碱水解，水解性：可被强酸或强碱水解，水解性：可被强酸或强碱水解，水解性：可被强酸或强碱水解，水溶液在水溶液在水溶液在水溶液在pH 2-8pH 2-8pH 2-8pH 2-8时较稳定时较稳定时较稳定时较稳定4、作用n n 本品具有本品具有本品具有本品具有镇镇痛、抗炎、解痛、抗炎、解痛、抗炎、解痛、抗炎、解热热作用，用于作用，用于作用，用于作用，用于风风湿性、湿性、湿性、湿性、类风类风湿性关湿性关湿性关湿性关节节炎和急性痛炎和急性痛炎和急性痛炎和急性痛风风的治的治的治的治疗疗，作用，作用，作用，作用较较阿司匹林和保泰松阿司匹林和保泰松阿司匹林和保泰松阿司匹林和保泰松强强。n n 非甾体抗炎非甾体抗炎非甾体抗炎非甾体抗炎药药中，中，中，中，吲哚吲哚美辛美辛美辛美辛对对中枢神中枢神中枢神中枢神经经系系系系统统的影响最的影响最的影响最的影响最为显为显著，表著，表著，表著，表现为现为精神抑郁，幻精神抑郁，幻精神抑郁，幻精神抑郁，幻觉觉，精神，精神，精神，精神错错乱等，常乱等，常乱等，常乱等，常见见不良不良不良不良反反反反应应有有有有过过敏反敏反敏反敏反应应和胃和胃和胃和胃肠肠道反道反道反道反应应，对对肝功能与造血系肝功能与造血系肝功能与造血系肝功能与造血系统统也有也有也有也有不良影响。不良影响。不良影响。不良影响。5、吲哚美辛美辛结构改造构改造n n在在对吲哚对吲哚美辛的美辛的结结构改构改造中，将其母造中，将其母环环上的上的氢氢原子以原子以电电子等排体子等排体-CH=CH=替替换换，得到，得到茚茚乙酸乙酸类类衍生物舒林酸，衍生物舒林酸，该药该药是一个前体是一个前体药药物，在体物，在体外无活性，在体内代外无活性，在体内代谢谢为为甲硫化物而甲硫化物而显显示活性，示活性，其副作用比其副作用比吲哚吲哚美辛小，美辛小，为为目前目前临临床广泛床广泛应应用的用的长长效消炎效消炎镇镇痛痛药药。将吲哚美辛结构中的氯原子以叠氮基取代，得到齐将吲哚美辛结构中的氯原子以叠氮基取代，得到齐多美辛，其抗炎作用强于吲哚美辛，且毒性较低。多美辛，其抗炎作用强于吲哚美辛，且毒性较低。四、芳基烷酸类n n 芳基芳基烷烷酸酸类类的的药药物是目前研究开物是目前研究开发发速度速度较较快的一快的一类类非甾体抗炎非甾体抗炎药药，包括的品种，包括的品种较较多，多，临临床床应应用的用的药药物已有物已有数十种以上。根据数十种以上。根据结结构特点，构特点，这类药这类药物又可分物又可分为为芳基乙芳基乙酸酸类类和和-芳基丙酸芳基丙酸类类。n n （一）芳基乙酸（一）芳基乙酸类类n n （二）（二）-芳基丙酸芳基丙酸类类（一）芳基乙酸类 n n临临床床床床应应用用用用较较多的有双多的有双多的有双多的有双氯氯芬酸芬酸芬酸芬酸钠钠(双双双双氯灭氯灭痛痛痛痛)，其解，其解，其解，其解热热、镇镇痛、抗炎作用比阿司匹林痛、抗炎作用比阿司匹林痛、抗炎作用比阿司匹林痛、抗炎作用比阿司匹林强强25-5025-50倍，服用倍，服用倍，服用倍，服用剂剂量小，量小，量小，量小，该药为环该药为环氧化氧化氧化氧化酶酶和脂氧和脂氧和脂氧和脂氧酶酶双重抑制双重抑制双重抑制双重抑制剂剂，因而不良反因而不良反因而不良反因而不良反应较应较少。少。少。少。依托度酸依托度酸n n依托度酸能在炎症部位依托度酸能在炎症部位选选择择性地抑制前列腺性地抑制前列腺亲亲的生的生物合成，故副作用物合成，故副作用较较小。小。n n该药对类风该药对类风湿关湿关节节炎的治炎的治疗疗效果比阿司匹林、舒林效果比阿司匹林、舒林酸更有效，其消炎作用主酸更有效，其消炎作用主要由要由S-(-)S-(-)异构体异构体产产生。生。临临床用于治床用于治疗风疗风湿性、湿性、类风类风湿性关湿性关节节炎、骨关炎、骨关节节炎等炎等痘以及手痘以及手术术后止痛。后止痛。芬布芬芬布芬n n 芬布芬是一前体芬布芬是一前体药药物，具物，具有有酮酮酸型酸型结结构。在体内代构。在体内代谢谢生成生成联联苯乙酸而苯乙酸而发挥疗发挥疗效，效，联联苯乙酸也是苯乙酸也是环环氧化氧化酶酶的抑制的抑制剂剂。芬布芬。芬布芬临临床床用于治用于治疗类风疗类风湿性关湿性关节节炎炎和和风风湿性关湿性关节节炎，亦用于炎，亦用于牙痛、手牙痛、手术术后疼痛及外后疼痛及外伤伤疼痛的止痛。它是一个疼痛的止痛。它是一个长长效消炎效消炎药药，其消炎作用，其消炎作用n n介于介于吲哚吲哚美辛与阿司匹林美辛与阿司匹林之之间间，但胃，但胃肠肠道副作用道副作用较较小。小。（二）-芳基丙酸芳基丙酸类n n20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用n n在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 n n4-4-4-4-异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenacIbufenacIbufenac）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床n n大剂量服用大剂量服用大剂量服用大剂量服用4-4-4-4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。n n 在乙酸基的在乙酸基的在乙酸基的在乙酸基的a-a-a-a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，n n且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即为临床常用的镇痛消炎药，即为临床常用的镇痛消炎药，即为临床常用的镇痛消炎药，即IbuprofenIbuprofenIbuprofenIbuprofen发现n n20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用基乙酸化合物具有抗炎作用基乙酸化合物具有抗炎作用基乙酸化合物具有抗炎作用n n在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 n n4-4-4-4-异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenacIbufenacIbufenac）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床n n大剂量服用大剂量服用大剂量服用大剂量服用4-4-4-4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。n n 在乙酸基的在乙酸基的在乙酸基的在乙酸基的a-a-a-a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，n n且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬（IbuprofenIbuprofenIbuprofenIbuprofen）。不但抗炎镇痛作用增强，毒性也有所降低，因此在临）。不但抗炎镇痛作用增强，毒性也有所降低，因此在临）。不但抗炎镇痛作用增强，毒性也有所降低，因此在临）。不但抗炎镇痛作用增强，毒性也有所降低，因此在临床上得到了广泛的应用。床上得到了广泛的应用。床上得到了广泛的应用。床上得到了广泛的应用。在次基础上，导致了-芳基丙酸类化合芳基丙酸类化合物的广泛研究，使甾体抗炎药的发展物的广泛研究，使甾体抗炎药的发展有了突破性的进展。有了突破性的进展。萘普生普生n n 本品在日光照射下本品在日光照射下缓缓慢慢变变色，故需避光保存。色，故需避光保存。n n 本品具有光学活性，本品具有光学活性，临临床上用其床上用其S-S-构型的构型的药药物。物。n n 本品本品临临床用于床用于类风类风湿性湿性关关节节炎、骨关炎、骨关节节炎、炎、强强