粉体表面改性技术在中药分散片中的应用探讨(一).doc

粉体表面改性技术在中药分散片中的应用探讨(一)
【摘要】简要概述了分散片的发展情况，通过分析分散片的崩解机理和原辅料的特性，指出中药分散片崩解性不佳的原因在于中药提取物复杂的物理性质;根据现有研究成果提出将粉体学表面改性技术引入中药分散片的研制过程，用以解决中药分散片中存在的崩解性不佳、稳定性差问题，并初步阐述了对中药分散片进行粉体表面改性的主要研究内容。
【关键词】中药分散片;研究现状;粉体表面改性
分散片是一种前景广阔的优良新剂型，但是分散片研制过程中诸如原料的粒度、辅料的性能、处方比例、片剂硬度等因素均能影响其内在质量，而在中药分散片的研制中最大的问题在于其不能在规定的3min内崩解，即存在崩解迟缓的问题，本文深入探讨中药分散片崩解迟缓的原因，并系统论述粉体表面技术在解决分散片研制过程中的应用，提出通过改善制剂过程中粉体的润湿性以改善中药分散片崩解性能不佳的研究思路。
1分散片发展历史及研制现状
分散片(dispensibletablets)是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂1]。中药分散片是以中药提取物、有效部位或单体为原料，加上适宜辅料制成的能在水中迅速崩解均匀分散的片剂。
《英国药典》1980年版首次收载该剂型，1993年版对分散片制定了质量标准通则，指出分散片是在水中均匀分散的非包衣片，除应符合非包衣片的质量标准外，在(20±1)℃水中，3min应全部崩解;取分散片2片，置100ml水中振摇至完全均匀分散，分散体可通过710μm孔径的筛网。
《中国药典》2000版Ⅱ部首次收载了分散片剂型，于制剂通则中明确定义：分散片系指在水中迅速崩解分散均匀的片剂。其分散均匀性检查方法为：取分散片2片，于(20±1)℃，100ml水中振摇3min，应全部崩解并通过2号筛(850±29)μm]，同时规定分散片应进行溶出度检查，并符合规定。《中国药典》2005年版Ⅱ部收载了阿奇霉素分散片，并规定其质量标准检查方法。
作为一种新剂型，分散片同时兼具固体和液体药剂的优点，并克服了两者的不足，具有药物溶出速度快、吸收快、生物利用度高等优点，采用普通片剂生产设备即可生产，是一种前景广阔的新型片剂类型。经过二十多年的发展完善，分散片在品种、质量上都有了长足的进步，2008年国家食品药品监督管理局数据显示，关于分散片的生产批号已经达到了487个，其中以中药为原料药的分散片生产批号只有48个，总共28个品种。目前上市的中药分散片品种较少。
2中药分散片处方设计及优化过程存在的问题
2.1中药分散片处方设计特点相对于普通片剂来说，要达到3min内崩解的要求，分散片处方中必须加入性能优良的崩解剂。有研究显示2]，在崩解剂的选择上，应根据药物的性质进行优选，如以黄芩提取物制备分散片宜选用PVPP或MCC作崩解剂，以大黄提取物制备分散片，CMS-Na，L-HPC，PVPP，CCMC-Na均可作为崩解剂，而以栀子提取物制备分散片则应考虑几种崩解剂联合应用。
通常情况下崩解剂的堆密度较小3]，特别是一些超级崩解剂(CMS-Na，L-HPC，PVPP，CCMC-Na)，使制成的颗粒堆密度偏小，不易压制成适宜硬度和厚度的分散片，单纯依靠增大压片压力和调整进料量来解决是很被动和有限的，因此处方中需要加入一定量适宜的填充剂来调整。在填充剂的选择上，也应根据药物及崩解剂的性质来选择，以便调整片剂的压缩成型性和崩解性。研究显示4]乳糖的压缩成形性较好，但乳糖易溶于水，即使有超级崩解剂的存在，片子也是缓慢溶解而不是崩解，而磷酸二钙、硫酸钙等惰性填充剂则更利于崩解。
对于中药分散片来讲，由于目前其多以中药提取物为原料药，原料药在处方中的比例又较大，崩解剂和填充剂调整的余地较西药分散片小得多，故对于中药分散片的处方设计及优化也更为困难。
2.2原辅料性质对于中药分散片崩解性能的影响从制剂学的角度来说，对于分散片这一源于西药的剂型，在将其引入中药制剂的过程中，不免照搬西药分散片的研制过程和生产模式。的确，以经过提纯的中药单体为原料制备分散片，理论上与西药没有很大差异，但对于以中药提取物(浸膏或流浸膏)为原料药的分散片，原料的特殊性质决定了中药分散片在研制思路上与西药分散片的差异。
2.2.1分散片崩解关键因素崩解剂使片剂崩解的机理可能因制片所用的原料和辅料不同而有差异。一般含水溶性成分(如NaCl、乳糖等)的片剂透入水后，可溶性成分溶解而形成很多溶蚀孔;或含有成分遇水可产生气体均能使片剂崩解;但在片剂崩解剂领域的研究中，主要涉及遇水湿润后膨胀或展开5～8]，崩解剂使片剂在崩解介质内快速吸水，体积膨胀，使片剂的结合力瓦解。本实验室曾进行了多个分散片品种的研制，发现分散片能否快速有效润湿是崩解剂发挥崩解作用的关键。
2.2.2中药原料对中药分散片崩解性能的影响分散片主要适用于难溶性成分，以提高其生物利用度，因此用于研制分散片的中药提取物乙醇等溶剂提取，提取物黏度大，吸潮性强，不易分散和流动。由于中药分散片中原料药含量较大，制成分散片后水不易渗入片子内部，崩解剂不能被有效润湿，最终造成崩解缓慢。
2.2.3中药分散片中加入多量崩解剂存在的问题目前对于有效改善中药分散片崩解时间的方法主要是使用优质的崩解剂，西药分散片中崩解剂的含量一般为2%～5%，而中药分散片中的崩解剂用量常达到10%，甚至更高。崩解剂用量过大存在以下问题：
①中药提取物本身压缩成型性不佳，若崩解剂用量过大，需要更多的填充剂来调整片剂的压缩成型性，这必然使片剂的含药量下降，患者用量加大，降低患者的用药顺应性;②由于优质崩解剂一般吸水溶胀度大于5ml/g9]，极易吸水膨胀，崩解剂用量过大，制剂储存过程中极易吸潮，导致制剂的稳定性降低;③从压片过程、机理看，分散片在极短的时间内能快速崩解，必然要引出片剂的膨胀性问题，即分散片的弹性复原力远大于普通片剂。研究发现，中药分散片贮存一段时间后，片剂厚度明显大于片剂刚压出时的厚度，说明分散片弹性复原现象较为突出，并导致硬度降低。收集并抽查了几种上市分散片，其硬度均小于普通片剂，且处于硬度要求下限，这样必然会带来质量稳定性问题;④最后出于制剂成本方面考虑，优质崩解剂如PVPP、LS-HPC等的价格较高，不利于分散片在市场上推广。
可见，对于研制以中药提取物为原料药的中药分散片来说，单纯依靠增大崩解剂用量来改善崩解性的方法较为被动，不能适应中药分散片的研制。要研制出符合规定标准的中药分散片，在处方设计上仍有许多地方需要深入研究。
3粉体表面技术在解决分散片研制过程中的应用
3.1粉体学表面改性技术的概念粉体又称微粉，作为固体细小粒子的集合体，是固体制剂的最基本单位。制剂过程从原料粉碎到制剂成型无不与粉体有关。粉体表面改性是指用物理、化学方法对粒子表面进行处理，有目的地改变粒子表面的物理化学性质，如表面原子层结构和官能团、表面疏水性或亲水性、电性、化学吸附和反应特性等。
药物粉体表面物理改性处理技术是指采用喷雾干燥、流化床、机械混合、粉末沉积、机械磨压等技术对药物粉体表面进行微囊化、表面球形化、粒子复合处理等修饰加工，使粉体的表面物理性质如形貌、表面电势、表面吸附、表面吸湿性、应力状态等发生变化，有目的的改变提取物粉体吸湿性强、荷电性强、黏性大、流动性差等不良物理特性，满足后续制剂成型工艺及制剂质量要求的需要11]。