原发性醛固酮增多症患者使用...效性与安全性的meta分析_万瑾瑾.pdf

循证医学 ：网络首发网络首发：（）原发性醛固酮增多症患者使用螺内酯或依普利酮有效性与安全性的 分析万瑾瑾，李娟，曾辉，刘美，曾梅青，谢亚楠，敖检根，张卫芳（南昌大学第二附属医院药学部，南昌 ；南昌大学江西医学院，南昌 ；南昌大学第一附属医院药学部，南昌 ）摘要目的比较两种醛固酮受体拮抗剂（）螺内酯和依普利酮治疗原发性醛固酮增多症（）患者的临床效果和安全性。方法利用计算机在 、图书馆、中国知网、万方数据库中检索，时间为建库至 年 月，内容为比较螺内酯及依普利酮治疗 的临床研究。选取治疗前后收缩压、舒张压、血钾水平变化，以及治疗过程中不良事件发生率作为评价指标。获取数据资料后用 语言和 软件进行 分析。结果通过筛选，最终纳入项随机对照临床试验（），共计 例患者（例螺内酯治疗，例依普利酮治疗）。结果显示，在降压方面，螺内酯和依普利酮降低收缩压效果无差异 ，置信区间（），但螺内酯降低舒张压效果强于依普利酮（，）。升高血钾方面，螺内酯相较于依普利酮，血钾升高效果更加显著（，）。安全性方面，螺内酯和依普利酮的总不良反应发生率差异有统计学意义（，），但高钾血症发生率类似（，）。采用螺内酯治疗过程中，男性乳房女性化不良反应发生率显著高于依普利酮（，），螺内酯 时的不良反应发生率显著低于 （，）。结论在 药物治疗中，螺内酯降舒张压效果优于依普利酮，但出现男性乳房女性化不良反应高于依普利酮，不良反应发生率与剂量相关。关键词原发性醛固酮增多症；螺内酯；依普利酮；醛固酮受体拮抗剂 中图法分类号 文献标识码 文章编号 （），（.，；.，；.，）（），（），（），重庆医学 年月第 卷第期基金项目：国家自然科学基金项目（；）。作者简介：万瑾瑾（），主管药师，硕士，主要从事临床药学和药事管理。通信作者，：。（），（），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），；原发性醛固酮增多症（）是继发性高血压的常见病因之一。研究显示，有 的高血压患者同时患有 。大多数 可归因于单侧醛固酮腺瘤或双侧肾上腺增生。与单纯的高血压患者相比，患者在心律失常、心肌梗死、中风、慢性肾病等心血管肾脏并发症方面的发生率更高。因此，患者的早期诊断和治疗对降低严重心血管并发症发生率尤为重要。目前，的主要治疗方法包括手术和药物治疗，两种方式均可逆转 导致的心血管不良事件。醛固酮受体拮抗剂（）为 患者首选的治疗药物。螺内酯是第一代 ，由于结构与性激素类似，患者易发生性激素相关药物不良反应，一定程度上限制了该药的临床使用。依普利酮是基于螺内酯研发的新药物，于 年在美国上市，目前已在欧美、日本等地区用于原发性高血压和心肌梗死后心力衰竭的治疗，但其尚未在国内上市。最近的美国 管理指南和中国 诊断治疗专家共识 中，仍建议将螺内酯作为一线药物，依普利酮作为二线药物，且对依普利酮建议的评估为较弱推荐、极低质量证据。截至目前，关于依普利酮，仅有较少样本量的临床研究数据且结果不一。有研究发现依普利酮和螺内酯降压能力相当，而有研究则认为螺内酯降压能力更加显著。由于尚缺乏两者直接比较的大型随机对照试验（）及荟萃分析，本研究拟纳入近年来国内外对比螺内酯和依普利酮在 患者中的临床研究进行 分析，探讨两种药物使用过程中的有效性和安全性，以期为 患者合理选择 提供循证证据。资料与方法文献纳入与排除标准纳入标准：（）患者明确诊断 ；（）试验组（依普利酮组）口服依普利酮与对照组（螺内酯组）口服螺内酯；（）临床研究。排除标准：（）文献为 分析；（）同一研究人群重复发表的研究；（）无法获得有效数据且与作者联系无果的研究；（）试验设计不严谨或不合理的研究。文献检索与筛选通过检索 、图书馆、中国知网、万方数据库。检索时间为建库至 年 月。英文检索词包括：、。中文检索词包括：原发性醛固酮增多症、原醛、螺内酯、安体舒通、临床、患者、治疗、前瞻、回顾。语种限定为中文或英文。检索所得文献由两位研究者按照纳入与排除标准，通过阅读标题及摘要进行初步筛选。对于符合纳入标准的文献，进一步通过阅读全文来判断是否纳入，必要时检索参考文献进行筛选。两位研究者意见不统一时由第位研究人员确定。质量评价由于纳入的文献有 和队列研究，根据 风险偏倚评估工具对 研究进行质量评价和分级，评价内容共包括条。如完全满足上述标准则发生偏倚的可能性较小，为低偏倚风险；如部分满足上述标准则为中偏倚风险；如完全不满足上述标准则为 高 偏 倚 风 险。采 用 纽 卡 斯 尔渥 太 华 量 表（）对队列研究进行评价，分为低质量研究，分为中质量研究，分为高质量研究。结局指标有效性指标：（）治疗前后收缩压变化；（）治疗重庆医学 年月第 卷第期前后舒张压变化；（）治疗前后血钾变化。安全性指标：（）总不良反应发生率；（）男性乳房女性化发生率；（）高钾血症发生率；（）不同剂量螺内酯的不良反应发生率。结局指标数据提取由两位研究者独立提取，如数据不一致由第位研究人员仲裁。其中，对于血压变化仅有图表而无直接数据的情况，使用 提取图表中的数据。统计学处理采用 语言软件进行 分析，计数资料采用风险比（），对纳入研究的计量资料采用加权均数差（）作为分析统计量，同时应用 置信区间（）进行描述，为差异有统计学意义。采用 检验进行异质性分析，并通过值定量评估。若 且，表明各项研究异质性小，采用固定效应模型分析数据；若 且，表明各项研究存在异质性，选择随机效应模型。结果文献检索结果及基本特征通过检索策略初步获得相关文献 篇，剔除重复文献后剩余 篇文献进行初筛。通过阅读标题和摘要剔除不符合纳入标准文献 篇，对剩余的篇进行全文阅读，排除篇无法获得有效数据的研究，最终纳入篇符合要求的临床研究 。各项研究的纳入、排除标准基本一致。（）纳入标准：岁以上高 血 压 男 性 或 非 孕 龄 女 性，其 中 舒 张 压 （）且 ，收缩压 ；血 钾 且 ，比较螺内酯 与 剂量的性激素相关不良反应发生率（男性乳房发育、男性性欲下降、乳房疼痛、月经紊乱）。（）排除标准：曾患恶性高血压；曾接受激素治疗；肝、肾功能不足；个月内曾经历心力衰竭、心肌梗死等严重心血管疾病。纳入的研究发表于 年，患者数量为 例，共 例患者。研究时长多为 周，给予依普利酮 和螺内酯 。纳入研究基本特征见表。纳入研究质量评价纳入的篇文献中，篇为 ，篇为队列研究。风险偏倚分析见表，除 等 研究明确结果评估未采取盲法外，其余个研究均无显 著 偏 倚风险，质量较高。队列研究 评分分，属于中高质量研究。见表。表纳入研究基本特征纳入文献样本量（）总数 性别（男女，）平均年龄（，岁）用药剂量（）疗程（周）等 等 等 等 蒋怡然等 朱圣炜 ：依普利酮组；：螺内酯组；：无此项。表纳入 研究的风险偏倚分析纳入文献随机分配方法分配方案隐藏受试者和实施人员盲性结果评估盲性结果数据完整性选择性报告结果其他偏倚 等 符合不清楚不清楚不符合符合符合符合 等 符合不清楚符合符合符合符合符合 等 符合不清楚符合不清楚符合符合符合蒋怡然等 符合不清楚不清楚不清楚符合符合符合表纳入队列研究的 评分（分）纳入文献研究人群选择组间可比性结果测量总分等 朱圣炜 分析结果治疗前后血压变化纳入的项研究 异质性较大（，），采用随机效应模型进行分析。结果显示，螺内酯和依普利酮在降低收缩压方面比较，差异无统计学重庆医学 年月第 卷第期意义（，）；螺内酯降低舒张压效果显著高于依普利酮，差 异 有 统 计 学 意 义（，）。见表。治疗前后血钾水平变化纳入的项研究间 无异质性（，），采用固定效应模型进行分析。结果显示，螺内酯升 高 血 钾 的 能 力 显 著 高 于 依 普 利 酮（，）。见表。药物不良事件药物不良事件包括总不良事件、高钾血症、男性乳房女性化及不同剂量螺内酯不良反应发生率。其中，由于各研究间 高钾血症不良反应存在较大异质性（，），采用随机效应模型；男性乳房女性化药物不良事件（，）采用固定效应模型进行分析 ；螺内酯的不良反应发生率（，）采用固定效应模型分析 。总药物不良事件的篇研究 （，）存在较大异质性，其中篇回顾性研究 纳入的研究对象中 为单侧醛固酮增多症，包括手术前用药和仅药物治疗者，其使用剂量高于双侧的醛固酮增多症患者。通常认为，的 患者为特发性醛固酮增多症（双侧醛固酮增多症），故可能存在病种亚型的异质性。该研究纳入统计的不良反应种类较多，包括低血压、低钠血症、胃肠道等，依普利酮组纳入例数明显少于螺内酯组，增加了统计数据的异质性。两组总药物不良事件的固定效应模型存在显著性差异（，），高钾血症发生率比较差异无统计学意义（，）。使用螺内酯发生男性乳房女性化不良反应比例显著高于依普利酮，差异有统计学意义（，）。螺内酯的不良反应发生率与剂量相关，剂量 时，不良反应发生率显著低于 ，差异有统计学意义（，）。见表。表依普利酮螺内酯治疗 的有效性和安全性 分析结局指标 分析纳入研究（）异质性（）效应模型收缩压 随机效应舒张压 随机效应血钾 固定效应总药物不良事件 固定效应高钾血症 随机效应男性乳房女性化 固定效应不同剂量螺内酯的 发生率 固定效应敏感性分析和发表偏倚通过按顺序剔除单个研究进行敏感性分析，评估降压、升高血钾及药物不良事件结果的稳定性，合并结果的方向并不随着单个研究的剔除而发生显著改变。依据 手册，由于纳入研究数量少于 项，故未对纳入的研究进行发表偏倚检测。讨论 是指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，醛固酮过量导致体内代谢障碍和心脏结构异常，包括潴钠排钾、血容量增多、肾素血管紧张素系统活性抑制，临床主要表现为高血压伴低血钾。醛固酮过量也可导致心室肥厚和心脏纤维化，与原发性高血压比较，的预后明显不良。因此，早期诊断和治疗尤为重要。指南推荐的治疗药物主要为 。螺内酯是人工合成的甾体化合物，由于非选择性拮抗醛固酮受体，它在起效的同时还具有抗性激素的不良反应，导致患者体内性相关激素水平异常，男性表现为乳房发育或阳痿等，女性则表现为乳房胀痛、毛发增多、月经失调、性欲降低等。螺内酯在 中的使用通常需要较大剂量，而大剂量的使用会增加不良反应发生率，这也使得螺内酯在这类人群中的使用受到一定限制。依普利酮是在螺内酯结构的基础上进行改造而获得的药物。经结构改造后的依普利酮可选择性抑制醛固酮受体，避免产生类似螺内酯的性激素相关不良反应。但研究发现，依普利酮体内拮抗醛固酮受体的活性仅为螺内酯的 左右，表明依普利酮经结构改造后，虽提高了对盐皮质激素受体的选择性，但却出现相对低的亲和力。目前，相关重庆医学 年月第 卷第期指南和共识 虽然明确推荐优先使用螺内酯，以依普利酮作为替代治疗方案，但主要依据为仅有的个直接比较且结果不一的临床研究，推荐等级和证据等级均非常低。本研究首次通过 分析对比了螺内酯和依普利酮在 患者中的疗效和安全性，其中纳入 了 项 直 接 比 较 螺 内 酯 与 依 普 利 酮 的 。结果表明，在降压方面，两种药物在降低收缩压方面的效果相当，但螺内酯降低舒张压的作用更强。螺内酯提升高血钾的作用比依普利酮更强，引起高血钾不良反应发生率与依普利酮类似，引起男性乳房女性化不良 反 应 发 生 率 高 于 依 普 利 酮。项 研究 显示，螺内酯的总体不良反应发生率显著高于依普利酮。项研究 对不同剂量螺内酯的不良反应发生率进行了分析，显示螺内酯的不良反应发生率与剂量相关。有研究显示，当患者不耐受螺内酯时，可选用依普利酮替代，或采用低剂量螺内酯与其他降压药物联合治疗。本研究纳入的文献全面，得出的结论可靠并具有说服力，但对于降压疗效、总不良反应结果的 分析存在一定异质性，各纳入研究的人群特征、人群数量少，药物治疗剂量、随访终点不一致均可能是出现异质性的原因。经过筛选后，只有篇文献符合要求，篇对螺内酯和依普利酮的治疗结局及安全性结局进行了分析，仅其中项研究明确指出纳入患者为特发性醛固酮增多症，其余两篇未明确细分 亚型，导致无法进行亚组分析来降低异质性。其余篇对不同剂量螺内酯的安全性结局及不良反应进行了分析。因此，大样本、高质量、多中心的 仍然非常有必要。目前，在 患者中的使用率仍不足。有研究表明，使用螺内酯治疗特发性醛固酮增多症可能会导致估算的肾小球滤过率相对急性下降，但螺内酯或依普利酮的持续使用有助于长期保存肾功能。长期 治疗会产生心脏保护作用，降低心力衰竭相关发病率和病死率，依普利酮长期使用的耐受性优于螺内酯。因此，依普利酮可能比螺内酯更具优势，尤其是对于男性患者。年月，新一代 非奈利酮在美国上市，其在抑制醛固酮作用的同时具有心、肾双重获益，安全性良好，有望成为 治疗的新选择。综上所述，在 患者中，依普利酮降压疗效不如螺内酯，但总药物不良事件发生率、男性乳房女性化发生率更低，对男性 患者可能更具优势。螺内酯的不良反应发生率与剂量相关，但需要联合使用多种其他降压药物达到治疗目的。本研究可为 患者个体化选择 提供循证证据。参考文献 ，：，（）：，：，：，：，（）：，：，：，：，：姚克铖，邹秀兰，曾令海，等 原发性醛固酮增多症与心血管风险相关指标的系统评价 临床心血管病杂志，（）：，：，：，：中华医学会内分泌学分会 原发性醛固酮增多症重庆医学 年月第 卷第期诊断治疗的专家共识 中华内分泌代谢杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，：蒋怡然，张翠，王卫庆，等 螺内酯单药治疗及低剂量螺内酯联合治疗特发性醛固酮增多症的有效性及安全性 中华内分泌代谢杂志，（）：朱圣炜 用不同剂量的螺内酯治疗特发性醛固酮增多症的效果研究 当代医药论丛，（）：，：，：，：张平 醛固酮受体拮抗剂研究进展 西南军医，（）：，：？，（）：，（）：，：（收稿日期：修回日期：）（上接第 页）疗期患者心理困扰和疾病感知与希望水平的关系 广东医学，（）：，：，（）：刘瑾，路娜，张凤娃，等 乳腺癌患者癌症复发恐惧影响因素的 分析 护理学报，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：（收稿日期：修回日期：）重庆医学 年月第 卷第期