BMSCs对Th的免疫调节功能.pptx

骨髓间充质干细胞对骨髓间充质干细胞对辅助性辅助性 T 淋巴细胞的免疫调节功能淋巴细胞的免疫调节功能 12 十月 2024甘肃中医药大学干细胞(Stem Cell)指一类具有无限增殖能力和多向分化潜能的细胞。干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。按其所处的发育阶段，可分为胚胎干细胞(ESC)、成体干细胞（ASC）。ASC主要包括造血干细胞（HSCs）和间充质干细胞（MSCs）等。MSCs 可来源于多种组织或器官，如骨髓、脂肪、胎盘、脐带和牙髓等。其中，骨髓间充质干细胞(BMSCs)因来源相对丰富，且取材方便，体外分离和培养方法成熟，因而研究最深入，临床应用最广泛。骨髓间充质干细胞(BMSCs)是来源于骨髓组织的一类具有自我更新和潜在多向分化能力的非造血干细胞。BMSCs具有干细胞的一般特性，其在不同的诱导条件下,能向成骨细胞、成软骨细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、神经细胞等组织细胞分化。在再生医学、软骨、脂肪、神经和内皮等领域具有广大应用前景。BMSCs 主要有四个方面的功能：支持 HSCs 重建造血、促进组织修复和再生、肿瘤的靶向治疗和免疫调节功能。其中，BMSCs 的免疫调节功能是目前研究的热点。BMSCs 为低免疫原性，生理状态下不能激活同种异体淋巴细胞反应。此外，BMSCs 还对多种免疫细胞，包括 T 淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）、树突状细胞（DC）和 B 淋巴细胞等具有免疫抑制作用。因此，BMSCs在免疫性疾病的预防和治疗中有重要应用价值。T 淋巴细胞是自身免疫性疾病、炎症性疾病和移植排异等的主要效应细胞。T 淋巴细胞主要包括 CD4+T 淋巴细胞（辅助性 T 淋巴细胞）和 CD8+T 淋巴细胞。CD4+T 淋巴细胞又包括 Th1、Th2、Th17 和调节性 T细胞（Treg）。辅助性 T 淋巴细胞（Th）指能分泌各种细胞因子的 CD4+T 淋巴细胞，主要识别主要组织相容性复合物-II（major histocompatibility complex-II，MHC-II）递呈的抗原。Th 细胞分化为何种效应性 T 淋巴细胞主要取决于抗原递呈和激活时的细胞因子环境。Th1当激活环境中存在 IL-12、IFN-和 IL-27 时，CD4+T 淋巴细胞主要分化为 Th1 细胞。Th1 细胞可分泌 IFN-和TNF等。Th1 细胞的主要功能是激活和招募巨噬细胞到炎症部位以及促进 B 淋巴细胞产生免疫球蛋白 G2a（IgG2a）。Th1 细胞可增强细胞内免疫反应，从而清除细胞内病原体并可引起迟发型过敏反应（DTH)。DTH 反应由 Th1 细胞和CTL 介导，其中 Th1 细胞主要起协调作用。Th1BMSCs 主要以间接作用的方式抑制 Th1 细胞的分化和效应。在体外混合淋巴细胞实验中，当存在 BMSCs 或 BMSCs 培养液时，Th1 细胞的生成被抑制，其机制主要是BMSCs 抑制了树突状细胞（DC）激活 Th1 细胞的功能。体内实验方面，Lim 等发现，BMSCs 输注可减轻小鼠的皮肤 DTH 反应，该作用与减少病变部位 CD4+T 淋巴细胞和 CD8+T 淋巴细胞的浸润、促进淋巴结内已激活的 T 淋巴细胞的凋亡有关。Th1将来源于肠系膜淋巴结的CD4+T淋巴细胞或清除Treg细胞的 CD4+T 淋巴细胞输注给 BMSCs 预处理的结肠炎小鼠，结果发现，前者结肠炎症状减轻，而后者症状加重。提示 BMSCs 通过诱导 Treg 的产生来抑制 Th1 细胞的反应。在各种相关的临床疾病模型中，BMSCs 通过调节 APC 的功能及增加 Treg 细胞的数量等间接抑制 Th1 细胞的反应。Th2当激活环境中存在 IL-4 时，CD4+T 淋巴细胞主要分化为 Th2 细胞。Th2 细胞可分泌 IL-4、IL-5、IL-9、IL-10 和 IL-13 等。Th2 细胞在获得性免疫中的作用与宿主对细胞外寄生虫的防御反应、B 淋巴细胞内 IgG1和 IgE 的抗体类别转化以及嗜酸性粒细胞的招募等有关。Th2 细胞反应失衡与变态反应性疾病如哮喘等相关。Th2Kavanagh 等发现，同种异体 BMSCs 的应用可减少气道炎症小鼠的嗜酸性粒细胞侵润、抑制 IgE 反应、减少 IL-13 和 IL-4 的产生、增加 IL-10 的产生并增加 FOXP3+Treg 淋巴细胞的数量。提出 BMSCs 可诱导 Treg 细胞的产生，从而抑制过敏原特异性 Th2细胞的反应。Th2总之，在主要由 Th2 细胞介导的各种炎症中，BMSCs 可抑制 Th2 细胞的反应。然而，在由其他 T 淋巴细胞介导的免疫性疾病中，BMSCs 对 Th1 和 Th17 细胞的抑制作用将增加Th2 和 Treg 细胞的产生。Th17Th17 细胞可分泌 IL-17A、IL-17F、IL-21 和 IL-22 等，通过招募中性粒细胞参与清除细胞外病原菌，包括真菌、分枝杆菌和革兰氏阴性细菌等。此外，Th17 细胞也参与免疫性疾病如风湿性关节炎、多发性硬化和炎症性肠病等的发生。TGF-、IL-6、IL-21、IL-23 和 IL-1 等在幼稚 CD4+T 淋巴细胞向 Th17 细胞的分化过程中起重要作用。Th17体内实验方面，BMSCs 可减少中枢神经系统 IL-17 的产生，减少 IFN-、TNF 和 IL-23 的产生，增加 TGF-和 IL-4 的产生，从而抑制 EAE（变态反应性脑脊髓炎）的发展。Ghannam 等建立人 Th17 细胞系，发现 BMSCs 可抑制 IL-17 和 IL-22 的产生，同时可以增加 IL-10 的产生。此外，Rafei 等发现，在 EAE 出现神经系统症状 1 周后应用 BMSCs，可抑制 Th17 细胞的活性并改善 EAE 的症状，提示BMSCs 可抑制已经激活的 Th17 细胞的效应。Th17 以上研究证明 BMSCs 可通过多种途径抑制 Th17 细胞介导的免疫反应，但某些研究则认为 BMSCs 可促进 Th17 细胞的作用。Carrin 等发现，若在 T 淋巴细胞的分化培养进行 3 天后加入 BMSCs，则可促进 Th17 细胞的产生，抑制 Th1 细胞的产生。同样地，Darlington 等发现，BMSCs 培养液可抑制 Th1 细胞的产生，但对 Th17 细胞则起相反作用。Th17BMSCs 在体内是抑制还是促进 Th17 细胞的作用？目前尚未完全明确。但许多研究证明 BMSCs 可影响 Th17 细胞的功能，多数情况下 BMSCs 抑制 Th17 细胞的作用，但某些情况下 BMSCs 促进 Th17 细胞的作用。Th 细胞分化 Th1 细胞Th2 细胞Th17 细胞 在体内外，通过改变DC 的作用或诱导Treg 细胞产生，间接抑制 Th1 细胞；在相互作用的任意时间都能抑制 Th1细胞；通过减少 IFN-产生、促进 T 淋巴细胞凋亡，抑制 DTH；在 Th2 细胞介导的免疫性疾病中，减少IL-4 和 IL-13 的产生；通过诱导 Treg 细胞生成，间接抑制 Th2细胞；在非 Th2 介导的自身免疫性疾病和自体移植模型中，促进Th1 和 Th17 细胞的活性；在体内外都能抑制Th17 细胞；在相互作用的后期促进 Th17 细胞；多种介质于该抑制作用相关；可转换MSCs对Treg细胞的作用；抑制 IL-17/IFN-双阳性细胞；多发性硬化；类风湿性关节炎；炎症性肠病；重症肌无力。过敏性哮喘；系统性红斑狼疮；慢性 GVHD。多发性硬化；I型糖尿病；炎症性肠病；移植排异。CD4+T 幼稚细胞BMSCs 对 CD4+T 淋巴细胞的作用及临床相关疾病 BMSCs的作用：相关疾病：