药物溶出度法.pdf

2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所自我介绍自我介绍自我介绍自我介绍姜雄平：姜雄平：姜雄平：姜雄平：总后卫生部药品仪器检验所总后卫生部药品仪器检验所 副所长副所长专业技术大校，专业技术大校，主任药师，硕士主任药师，硕士第八、九届国家药典委员会委员第八、九届国家药典委员会委员国家药品标准物质委员会委员国家药品标准物质委员会委员全军药学专业委员会药物分析分委会副全军药学专业委员会药物分析分委会副 主任委员主任委员解放军药学学报解放军药学学报副主编副主编中国药学杂质中国药学杂质编委编委药物分析药物分析编委编委中国药事中国药事编委编委从事药品检验实验室工作从事药品检验实验室工作1818年、药品检年、药品检 验管理工作验管理工作6 6年年参编参编生物芯片生物芯片第一、二版、第一、二版、制剂制剂 工作手册工作手册溶出度及其评价溶出度及其评价溶出度及其评价溶出度及其评价总后卫生部药品仪器检验所总后卫生部药品仪器检验所总后卫生部药品仪器检验所总后卫生部药品仪器检验所2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所主要内容主要内容主要内容主要内容1.1.1.1.概念与适用范围概念与适用范围概念与适用范围概念与适用范围2.2.2.2.溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法3.3.3.3.溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展4.4.4.4.*溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准5.5.5.5.*方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证6.6.6.6.*溶出度溶出度溶出度溶出度判定标准判定标准判定标准判定标准7.7.7.7.溶出度检查计量方案溶出度检查计量方案溶出度检查计量方案溶出度检查计量方案的建立的建立的建立的建立8.8.8.8.影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素影响溶出度测定的因素9.9.9.9.溶出曲线的测定溶出曲线的测定溶出曲线的测定溶出曲线的测定10.10.10.10.光纤溶出度测定指导原则与注意事项光纤溶出度测定指导原则与注意事项光纤溶出度测定指导原则与注意事项光纤溶出度测定指导原则与注意事项11.11.11.11.溶出过程评价溶出过程评价溶出过程评价溶出过程评价12.12.12.12.问题与建议问题与建议问题与建议问题与建议2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所概念与适用范围概念与适用范围概念与适用范围概念与适用范围概念概念概念概念溶出度溶出度溶出度溶出度药物从制剂中溶出的速率与程度药物从制剂中溶出的速率与程度药物从制剂中溶出的速率与程度药物从制剂中溶出的速率与程度溶出度溶出度溶出度溶出度评价药品有效性的重要手段评价药品有效性的重要手段评价药品有效性的重要手段评价药品有效性的重要手段本课件所指溶出度本课件所指溶出度本课件所指溶出度本课件所指溶出度溶出度与释放度溶出度与释放度溶出度与释放度溶出度与释放度适用范围适用范围适用范围适用范围水中溶解度在略溶以下的药物水中溶解度在略溶以下的药物水中溶解度在略溶以下的药物水中溶解度在略溶以下的药物水中溶解度在溶解以上的药物，但处方与工艺造成阻溶水中溶解度在溶解以上的药物，但处方与工艺造成阻溶水中溶解度在溶解以上的药物，但处方与工艺造成阻溶 水中溶解度在溶解以上的药物，但处方与工艺造成阻溶 制剂制剂制剂制剂治疗剂量与中毒剂量接近的制剂治疗剂量与中毒剂量接近的制剂治疗剂量与中毒剂量接近的制剂治疗剂量与中毒剂量接近的制剂缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等易溶于水或极易溶于水的药物，也应考察溶出度，如果易溶于水或极易溶于水的药物，也应考察溶出度，如果易溶于水或极易溶于水的药物，也应考察溶出度，如果 易溶于水或极易溶于水的药物，也应考察溶出度，如果 部企业样品均在部企业样品均在部企业样品均在部企业样品均在15151515分钟内溶出分钟内溶出分钟内溶出分钟内溶出85858585以上，则可以不将溶出以上，则可以不将溶出以上，则可以不将溶出 以上，则可以不将溶出 度列入标准度列入标准度列入标准度列入标准2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法1.1.中、美、英、日四国药典收录情况中、美、英、日四国药典收录情况药典药典药典药典测定方法测定方法测定方法测定方法中中中 中 国国国国转篮法、桨法、转篮法、桨法、转篮法、桨法、转篮法、桨法、小杯法小杯法小杯法小杯法美美美 美 国国国国转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟法、往复架法桨碟法、往复架法桨碟法、往复架法桨碟法、往复架法英英英 英 国国国 国 欧欧欧 欧 洲洲洲洲转篮法、桨法、桨碟法、流池法转篮法、桨法、桨碟法、流池法转篮法、桨法、桨碟法、流池法转篮法、桨法、桨碟法、流池法日日日 日 本本本本转篮法、桨法、流池法转篮法、桨法、流池法转篮法、桨法、流池法转篮法、桨法、流池法2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法1.1.1.1.转篮法转篮法转篮法转篮法适用范围适用范围适用范围适用范围胶囊、丸剂、片剂胶囊、丸剂、片剂胶囊、丸剂、片剂胶囊、丸剂、片剂漂浮的制剂漂浮的制剂漂浮的制剂漂浮的制剂2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法1.1.1.1.转篮法转篮法转篮法转篮法优点优点优点优点应用广泛应用广泛应用广泛应用广泛装置简单、成熟装置简单、成熟装置简单、成熟装置简单、成熟缺点缺点缺点缺点制剂在篮中的位置制剂在篮中的位置制剂在篮中的位置制剂在篮中的位置对测对测对测 对测 定定定定有影响有影响有影响有影响篮下篮下篮下篮下流体力学死区流体力学死区流体力学死区流体力学死区逸出气体对测定有影响逸出气体对测定有影响逸出气体对测定有影响逸出气体对测定有影响粘性物质易堵塞网孔粘性物质易堵塞网孔粘性物质易堵塞网孔粘性物质易堵塞网孔自动化比较困难自动化比较困难自动化比较困难自动化比较困难2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法2.2.2.2.桨法桨法桨法桨法首选方法首选方法首选方法首选方法适用范围适用范围适用范围适用范围片剂、胶囊、丸片剂、胶囊、丸片剂、胶囊、丸 片剂、胶囊、丸 剂剂剂剂2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法2.2.2.2.桨法桨法桨法桨法优点优点优点优点广泛应用，适用性强广泛应用，适用性强广泛应用，适用性强广泛应用，适用性强易于自动化易于自动化易于自动化易于自动化缺点缺点缺点缺点流体动力学复杂，制剂在流体动力学复杂，制剂在流体动力学复杂，制剂在 流体动力学复杂，制剂在 杯中的位置（下沉或漂浮）杯中的位置（下沉或漂浮）杯中的位置（下沉或漂浮）杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出影响药物溶出影响药物溶出影响药物溶出桨底易形成桨底易形成桨底易形成桨底易形成“锥形堆积锥形堆积锥形堆积锥形堆积”漂浮制剂不适用漂浮制剂不适用漂浮制剂不适用漂浮制剂不适用对搅拌桨和溶出杯几何尺对搅拌桨和溶出杯几何尺对搅拌桨和溶出杯几何尺 对搅拌桨和溶出杯几何尺 寸的精度要求较高，搅拌轴寸的精度要求较高，搅拌轴寸的精度要求较高，搅拌轴 寸的精度要求较高，搅拌轴 方向的微小改变会引起溶出方向的微小改变会引起溶出方向的微小改变会引起溶出 方向的微小改变会引起溶出 结果的明显偏离结果的明显偏离结果的明显偏离结果的明显偏离2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法3.3.3.3.小杯法小杯法小杯法小杯法缩小版桨法缩小版桨法缩小版桨法缩小版桨法适用范围适用范围适用范围适用范围小剂量的片剂、胶囊、丸剂小剂量的片剂、胶囊、丸剂小剂量的片剂、胶囊、丸剂小剂量的片剂、胶囊、丸剂仅供仅供仅供仅供UVUVUVUVVISVISVISVIS测定测定测定测定HPLCHPLCHPLCHPLC测定应采用测定应采用测定应采用测定应采用篮法或桨法篮法或桨法篮法或桨法篮法或桨法2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法4.4.4.4.流池法流池法流池法流池法将样品置圆柱形小室，溶出将样品置圆柱形小室，溶出将样品置圆柱形小室，溶出 将样品置圆柱形小室，溶出 介质在泵的推动下通过样品池介质在泵的推动下通过样品池介质在泵的推动下通过样品池 介质在泵的推动下通过样品池 使该药物溶出使该药物溶出使该药物溶出使该药物溶出适用范围适用范围适用范围适用范围所有的固体制剂或埋植所有的固体制剂或埋植所有的固体制剂或埋植 所有的固体制剂或埋植 制剂制剂制剂制剂,特别是缓释制剂特别是缓释制剂特别是缓释制剂特别是缓释制剂介质流速介质流速介质流速介质流速4 4 4 432ml/min32ml/min32ml/min32ml/min2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法4.4.4.4.流池法流池法流池法流池法流池规格流池规格流池规格流池规格2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法4.4.4.4.流池法流池法流池法流池法仪器：进口仪器：进口仪器：进口仪器：进口没有国产没有国产没有国产没有国产使用品种极少使用品种极少使用品种极少使用品种极少2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法溶出度测定法5.5.5.5.桨碟法桨碟法桨碟法桨碟法基本装置与桨法一致，增加基本装置与桨法一致，增加基本装置与桨法一致，增加 基本装置与桨法一致，增加 一个一个一个一个释药装置释药装置释药装置释药装置适用于透皮制剂适用于透皮制剂适用于透皮制剂适用于透皮制剂2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展1.1.1.1.第一代：常规溶出度试验仪第一代：常规溶出度试验仪第一代：常规溶出度试验仪第一代：常规溶出度试验仪2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展2.2.2.2.第二代：自动取样溶出度试验仪第二代：自动取样溶出度试验仪第二代：自动取样溶出度试验仪第二代：自动取样溶出度试验仪Hanson Research AutoPlus瑞士卡玛 瑞士卡玛 SOTAX AT70 Smart HPLC-online systemPharma-Test ADS-610 2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展溶出度仪的发展3.3.3.3.第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪富科思公司 FODT-601富科思公司 FODT-601Hanson Fiber Optic Dissolution System Pharma-Test IDS-1000 In-Situ Dissolution Test System 2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准1.1.1.1.校准时机校准时机校准时机校准时机新溶出度仪投入使用前新溶出度仪投入使用前新溶出度仪投入使用前新溶出度仪投入使用前搬动或重大维修后搬动或重大维修后搬动或重大维修后搬动或重大维修后已到已到已到已到校准校准校准校准周期（每周期（每周期（每周期（每年年年年1 1 1 12 2 2 2次次次次）2.2.2.2.校准标准校准标准校准标准校准标准无国标无国标无国标无国标药典标准药典标准药典标准药典标准国际协调标准国际协调标准国际协调标准国际协调标准3.3.3.3.校准方法校准方法校准方法校准方法物理参数测量物理参数测量物理参数测量物理参数测量测量器具测量器具测量器具测量器具振动仪直角尺水平尺转速表千分表中心中心盘温度计温度计2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准3.3.3.3.校准方法校准方法校准方法校准方法物理参数测量物理参数测量物理参数测量物理参数测量测量参数测量参数测量参数测量参数参参参 参 数数数数标准标准标准标准测量点测量点测量点测量点测定方法测定方法测定方法测定方法水浴箱水浴箱水浴箱水浴箱/杯口水平度杯口水平度杯口水平度杯口水平度水浴箱水浴箱水浴箱水浴箱/杯口杯口杯口杯口水平尺水平尺水平尺水平尺转轴垂直度转轴垂直度转轴垂直度转轴垂直度偏离偏离偏离偏离1.51.51.51.5转轴与水浴箱转轴与水浴箱转轴与水浴箱转轴与水浴箱直角尺直角尺直角尺直角尺杯杯杯杯/转轴偏心度转轴偏心度转轴偏心度转轴偏心度偏离中心偏离中心偏离中心偏离中心2mm2mm2mm2mm中心线中心线中心线中心线中心盘校正中心盘校正中心盘校正中心盘校正转篮转篮转篮转篮/桨底距杯底高度桨底距杯底高度桨底距杯底高度桨底距杯底高度252525252mm2mm2mm2mm桨桨桨桨/蓝底部蓝底部蓝底部蓝底部卡尺测量卡尺测量卡尺测量卡尺测量转速转速转速转速4 4 4 4转速表转速表转速表转速表转篮转篮转篮转篮/桨抖晃度桨抖晃度桨抖晃度桨抖晃度1mm1mm1mm1mm篮底部或桨上部篮底部或桨上部篮底部或桨上部篮底部或桨上部千分度表千分度表千分度表千分度表杯内温度杯内温度杯内温度杯内温度0.50.50.50.5标准温度计测量标准温度计测量标准温度计测量标准温度计测量振动振动振动振动杯位移杯位移杯位移杯位移0.025mm0.025mm0.025mm0.025mm水浴箱上面水浴箱上面水浴箱上面水浴箱上面振动仪测定振动仪测定振动仪测定振动仪测定2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准溶出度仪的校准3.3.3.3.校准方法校准方法校准方法校准方法校正片校正片校正片校正片仅适用于物理参数校准后仪器性仅适用于物理参数校准后仪器性仅适用于物理参数校准后仪器性 仅适用于物理参数校准后仪器性 能的核对能的核对能的核对能的核对不能仅使用校正片校准溶出仪不能仅使用校正片校准溶出仪不能仅使用校正片校准溶出仪不能仅使用校正片校准溶出仪水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸校正片校正片校正片校正片非崩解型非崩解型非崩解型非崩解型对介质的对介质的对介质的对介质的pHpHpHpH非常敏感非常敏感非常敏感非常敏感泼尼松校正片泼尼松校正片泼尼松校正片泼尼松校正片崩解型崩解型崩解型崩解型存在问题存在问题存在问题存在问题存在争议，未被广泛接受存在争议，未被广泛接受存在争议，未被广泛接受存在争议，未被广泛接受校正片自身的均一性校正片自身的均一性校正片自身的均一性校正片自身的均一性2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证学学学学“八戒八戒八戒八戒”建立方法：建立方法：建立方法：建立方法：一戒：为做溶出度而做溶出度一戒：为做溶出度而做溶出度一戒：为做溶出度而做溶出度一戒：为做溶出度而做溶出度目的不明确目的不明确目的不明确目的不明确二戒：不明白药物的溶解度特性、吸收部位、适应症二戒：不明白药物的溶解度特性、吸收部位、适应症二戒：不明白药物的溶解度特性、吸收部位、适应症二戒：不明白药物的溶解度特性、吸收部位、适应症盲盲盲 盲 目设计溶出度方法目设计溶出度方法目设计溶出度方法目设计溶出度方法三戒：为达到三戒：为达到三戒：为达到三戒：为达到75757575（或（或（或（或70707070、80808080、85858585）而选择溶出条）而选择溶出条）而选择溶出条）而选择溶出条 件件件件为合格而合格为合格而合格为合格而合格为合格而合格四戒：为使样品合格，随意确定四戒：为使样品合格，随意确定四戒：为使样品合格，随意确定四戒：为使样品合格，随意确定Q Q Q Q“就低不就高就低不就高就低不就高就低不就高”五戒：不理解自身对照法的意义五戒：不理解自身对照法的意义五戒：不理解自身对照法的意义五戒：不理解自身对照法的意义滥用自身对照法滥用自身对照法滥用自身对照法滥用自身对照法检验检验检验检验六戒：未对溶出仪校正，匆匆上阵六戒：未对溶出仪校正，匆匆上阵六戒：未对溶出仪校正，匆匆上阵六戒：未对溶出仪校正，匆匆上阵七戒：不明白溶出度意义、不按七戒：不明白溶出度意义、不按七戒：不明白溶出度意义、不按七戒：不明白溶出度意义、不按SOPSOPSOPSOP操作操作操作操作观念观念观念观念八戒：溶出速率快，说明药品质量好八戒：溶出速率快，说明药品质量好八戒：溶出速率快，说明药品质量好八戒：溶出速率快，说明药品质量好溶出越快越好溶出越快越好溶出越快越好溶出越快越好2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证1.1.1.1.概念概念概念概念美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA生物药剂学（生物药剂学（生物药剂学（生物药剂学（BCSBCSBCSBCS）分类）分类）分类）分类第第第第1 1 1 1类：高溶解度一高渗透性，某一时间点溶出类：高溶解度一高渗透性，某一时间点溶出类：高溶解度一高渗透性，某一时间点溶出类：高溶解度一高渗透性，某一时间点溶出80%80%80%80%第第第第2 2 2 2类：低溶解度一高渗透性，测定两个时间点，第类：低溶解度一高渗透性，测定两个时间点，第类：低溶解度一高渗透性，测定两个时间点，第类：低溶解度一高渗透性，测定两个时间点，第2 2 2 2点溶出点溶出点溶出点溶出第第第第3 3 3 3类：高溶解度一低渗透性类：高溶解度一低渗透性类：高溶解度一低渗透性类：高溶解度一低渗透性第第第第4 4 4 4类：低溶解度类：低溶解度类：低溶解度类：低溶解度一一低渗透性低渗透性低渗透性低渗透性高溶解度高溶解度高溶解度高溶解度：单个制剂能在：单个制剂能在：单个制剂能在：单个制剂能在250mL250mL250mL250mL，pHpHpHpH值值值值1.01.01.01.08.08.08.08.0介质中溶解介质中溶解介质中溶解介质中溶解 相当于中国药典的相当于中国药典的相当于中国药典的相当于中国药典的“微溶微溶微溶微溶”高渗透性高渗透性高渗透性高渗透性：绝对生物利用度：绝对生物利用度：绝对生物利用度：绝对生物利用度90%90%90%90%高溶解度且快速溶解产品：高溶解度且快速溶解产品：高溶解度且快速溶解产品：高溶解度且快速溶解产品：单点测定单点测定单点测定单点测定低溶解度且缓慢溶解产品：低溶解度且缓慢溶解产品：低溶解度且缓慢溶解产品：低溶解度且缓慢溶解产品：两个时间点测定两个时间点测定两个时间点测定两个时间点测定2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证1.1.1.1.概念概念概念概念药物固有溶出速率药物固有溶出速率药物固有溶出速率药物固有溶出速率具有恒定表面积的固体药物在介质中的溶出速率具有恒定表面积的固体药物在介质中的溶出速率具有恒定表面积的固体药物在介质中的溶出速率具有恒定表面积的固体药物在介质中的溶出速率单位时间单位时间单位时间单位时间(min)(min)(min)(min)、单位面积、单位面积、单位面积、单位面积(cm(cm(cm(cm2 2 2 2)溶解药物的量溶解药物的量溶解药物的量溶解药物的量(mg)(mg)(mg)(mg)生物等效性生物等效性生物等效性生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服 是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服 用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学 用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学 意义意义意义意义2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证2.2.2.2.步骤步骤步骤步骤2.1 2.1 2.1 2.1 确定测定溶出度的目的确定测定溶出度的目的确定测定溶出度的目的确定测定溶出度的目的仿制：与被仿药物一致仿制：与被仿药物一致仿制：与被仿药物一致仿制：与被仿药物一致创制：明确期望的溶出速率创制：明确期望的溶出速率创制：明确期望的溶出速率创制：明确期望的溶出速率急救、抗生素：快速溶出急救、抗生素：快速溶出急救、抗生素：快速溶出急救、抗生素：快速溶出降血压、降糖：中低速降血压、降糖：中低速降血压、降糖：中低速降血压、降糖：中低速慢病：慢速、恒速慢病：慢速、恒速慢病：慢速、恒速慢病：慢速、恒速2.2 2.2 2.2 2.2 确定溶出条件确定溶出条件确定溶出条件确定溶出条件仿制：与被仿药物标准一致仿制：与被仿药物标准一致仿制：与被仿药物标准一致仿制：与被仿药物标准一致创制：研究选择方法创制：研究选择方法创制：研究选择方法创制：研究选择方法溶出条件、介质、含量测定方法溶出条件、介质、含量测定方法溶出条件、介质、含量测定方法溶出条件、介质、含量测定方法 2.3 2.3 2.3 2.3 结果分析结果分析结果分析结果分析仿制：溶出曲线比较仿制：溶出曲线比较仿制：溶出曲线比较仿制：溶出曲线比较创制：确定取样点数、取样时间与创制：确定取样点数、取样时间与创制：确定取样点数、取样时间与 创制：确定取样点数、取样时间与 溶出限度，进行体内外相关研究溶出限度，进行体内外相关研究溶出限度，进行体内外相关研究溶出限度，进行体内外相关研究测定目的有参比制剂？比较溶 出曲线测定固有溶出速率、渗透性，设计预期 的溶出曲线确定方法与条件参考参 比制剂确定取样点数、时 间与溶出限度体内外 相关性YN2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证3.3.3.3.测定装置与转速的确定测定装置与转速的确定测定装置与转速的确定测定装置与转速的确定3.1 3.1 3.1 3.1 桨法桨法桨法桨法首选首选首选首选，只要药物不上浮就应选桨法，只要药物不上浮就应选桨法，只要药物不上浮就应选桨法，只要药物不上浮就应选桨法推荐推荐推荐推荐50505050转转转转/分，分，分，分，5050505075757575转转转转/分分分分3.2 3.2 3.2 3.2 转篮法转篮法转篮法转篮法推荐推荐推荐推荐100100100100转转转转/分，分，分，分，50505050100100100100转转转转/分分分分3.3 3.3 3.3 3.3 小杯法小杯法小杯法小杯法适用于小剂量片剂、胶囊适用于小剂量片剂、胶囊适用于小剂量片剂、胶囊适用于小剂量片剂、胶囊推荐推荐推荐推荐35353535转转转转/分，分，分，分，3535353550505050转转转转/分分分分过高或过低转速，必须进行充分的验证，证明体外溶出过高或过低转速，必须进行充分的验证，证明体外溶出过高或过低转速，必须进行充分的验证，证明体外溶出 过高或过低转速，必须进行充分的验证，证明体外溶出 体内效应相关体内效应相关体内效应相关体内效应相关一般认为流体力学效应：一般认为流体力学效应：一般认为流体力学效应：一般认为流体力学效应：转蓝法转蓝法转蓝法转蓝法100100100100转转转转/分分分 分 桨法桨法桨法桨法50505050转转转转/分分分 分 小杯法小杯法小杯法小杯法35353535转转转转/分分分分每个溶出杯中只允许放一片（粒）制剂每个溶出杯中只允许放一片（粒）制剂每个溶出杯中只允许放一片（粒）制剂每个溶出杯中只允许放一片（粒）制剂2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证4.4.4.4.溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定4.1 4.1 4.1 4.1 原则原则原则原则：所选介质应能灵敏地反映制剂生产工艺的变：所选介质应能灵敏地反映制剂生产工艺的变：所选介质应能灵敏地反映制剂生产工艺的变：所选介质应能灵敏地反映制剂生产工艺的变 不推荐严格模拟体内胃肠道环境不推荐严格模拟体内胃肠道环境不推荐严格模拟体内胃肠道环境不推荐严格模拟体内胃肠道环境4.2 4.2 4.2 4.2 介质种类介质种类介质种类介质种类水水水水最常用，良好脱气水的最常用，良好脱气水的最常用，良好脱气水的最常用，良好脱气水的pHpHpHpH值为值为值为值为5.05.05.05.07.07.07.07.0水适用于溶解度对水适用于溶解度对水适用于溶解度对水适用于溶解度对pHpHpHpH值不敏感的药物值不敏感的药物值不敏感的药物值不敏感的药物盐酸溶液盐酸溶液盐酸溶液盐酸溶液模拟酸性胃液的介质模拟酸性胃液的介质模拟酸性胃液的介质模拟酸性胃液的介质适用于酸中稳定的药物适用于酸中稳定的药物适用于酸中稳定的药物适用于酸中稳定的药物浓度一般为浓度一般为浓度一般为浓度一般为0.10.10.10.10.01mol/L0.01mol/L0.01mol/L0.01mol/L，pHpHpHpH值一般为值一般为值一般为值一般为1.01.01.01.02.22.22.22.2配制方法：按下表取规定量的盐酸用水稀释至配制方法：按下表取规定量的盐酸用水稀释至配制方法：按下表取规定量的盐酸用水稀释至配制方法：按下表取规定量的盐酸用水稀释至1000ml1000ml1000ml1000mlpHpH11.21.31.41.51.61.71.81.922.12.211.21.31.41.51.61.71.81.922.12.2盐酸(ml)盐酸(ml)97.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.797.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.72009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证4.4.4.4.溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定4.2 4.2 4.2 4.2 介质种类介质种类介质种类介质种类醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液模拟中等酸性胃液的介质模拟中等酸性胃液的介质模拟中等酸性胃液的介质模拟中等酸性胃液的介质浓度一般为浓度一般为浓度一般为浓度一般为0.05mol/L0.05mol/L0.05mol/L0.05mol/L，pHpHpHpH值一般为值一般为值一般为值一般为3.43.43.43.46.06.06.06.0醋酸易挥发，导致醋酸易挥发，导致醋酸易挥发，导致醋酸易挥发，导致pHpHpHpH值变化，溶出速率慢、测定时值变化，溶出速率慢、测定时值变化，溶出速率慢、测定时 值变化，溶出速率慢、测定时 间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质间长的药物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质配制方法：按下表取醋酸钠加适量水溶解，加入配制方法：按下表取醋酸钠加适量水溶解，加入配制方法：按下表取醋酸钠加适量水溶解，加入 配制方法：按下表取醋酸钠加适量水溶解，加入 2mol/L2mol/L2mol/L2mol/L醋酸溶液，用水稀释至醋酸溶液，用水稀释至醋酸溶液，用水稀释至醋酸溶液，用水稀释至1000ml1000ml1000ml1000mlpH3.43.84.55.55.86.0醋酸钠（g）0.340.672.995.986.236.82mol/L醋酸（ml）23.822.61432.11.2pH3.43.84.55.55.86.0醋酸钠（g）0.340.672.995.986.236.82mol/L醋酸（ml）23.822.61432.11.22009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证4.4.4.4.溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定4.2 4.2 4.2 4.2 介质种类介质种类介质种类介质种类磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液(PBS)(PBS)(PBS)(PBS)模拟中等酸性至弱碱性胃液模拟中等酸性至弱碱性胃液模拟中等酸性至弱碱性胃液 模拟中等酸性至弱碱性胃液 或肠液的介质或肠液的介质或肠液的介质或肠液的介质浓度一般为浓度一般为浓度一般为浓度一般为0.05mol/L0.05mol/L0.05mol/L0.05mol/L，pHpHpHpH值一般为值一般为值一般为值一般为4.54.54.54.57.67.67.67.6配制方法：取配制方法：取配制方法：取配制方法：取0.2mol/L0.2mol/L0.2mol/L0.2mol/L磷酸二氢钾溶液磷酸二氢钾溶液磷酸二氢钾溶液磷酸二氢钾溶液250ml250ml250ml250ml，按下，按下，按下，按下 表加入表加入表加入表加入0.2mol/L0.2mol/L0.2mol/L0.2mol/L氢氧化钠溶液，用水稀释至氢氧化钠溶液，用水稀释至氢氧化钠溶液，用水稀释至氢氧化钠溶液，用水稀释至1000ml1000ml1000ml1000mlpH4.55.55.866.26.40.2mol/L氢 氧化钠（ml）09182840.558pH6.66.877.27.47.60.2mol/L氢 氧化钠（ml）82112145.5173.5195.5212pH4.55.55.866.26.40.2mol/L氢 氧化钠（ml）09182840.558pH6.66.877.27.47.60.2mol/L氢 氧化钠（ml）82112145.5173.5195.52122009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证4.4.4.4.溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定4.3 4.3 4.3 4.3 介质的介质的介质的介质的pHpHpHpH值值值值原则原则原则原则：根据体内吸收部位的：根据体内吸收部位的：根据体内吸收部位的：根据体内吸收部位的pHpHpHpH值环境、药物溶解值环境、药物溶解值环境、药物溶解 值环境、药物溶解 对对对对pHpHpHpH值的敏感性和药物的稳定性来选择介质的种类值的敏感性和药物的稳定性来选择介质的种类值的敏感性和药物的稳定性来选择介质的种类 值的敏感性和药物的稳定性来选择介质的种类 与与与与pHpHpHpH值值值值人体人体人体人体胃的胃的胃的胃的pHpHpHpH值范围：值范围：值范围：值范围：1.21.21.21.27.67.67.67.6十二指肠为十二指肠为十二指肠为十二指肠为3.13.13.13.16.86.86.86.8小肠为小肠为小肠为小肠为5.25.25.25.26.06.06.06.0在胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低在胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低在胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低在胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低pHpHpH pH 如盐酸溶液如盐酸溶液如盐酸溶液如盐酸溶液在肠道溶出的药物，一般选择较高在肠道溶出的药物，一般选择较高在肠道溶出的药物，一般选择较高在肠道溶出的药物，一般选择较高pHpHpHpH值，如值，如值，如值，如pHpHpHpH值值值 值 6.86.86.86.8的的的的PBSPBSPBSPBS2009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证4.4.4.4.溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定4.3 4.3 4.3 4.3 介质的介质的介质的介质的pHpHpHpH值值值值溶解度对溶解度对溶解度对溶解度对pHpHpHpH值不敏感的药物，值不敏感的药物，值不敏感的药物，值不敏感的药物，首选水首选水首选水首选水溶解度对溶解度对溶解度对溶解度对pHpHpHpH值敏感的药物值敏感的药物值敏感的药物值敏感的药物胃内溶出与吸收的药物胃内溶出与吸收的药物胃内溶出与吸收的药物胃内溶出与吸收的药物,应考虑不同人群胃酸分泌应考虑不同人群胃酸分泌应考虑不同人群胃酸分泌 应考虑不同人群胃酸分泌 量的差异，确保各类人群用药有效，一般应选择溶量的差异，确保各类人群用药有效，一般应选择溶量的差异，确保各类人群用药有效，一般应选择溶 量的差异，确保各类人群用药有效，一般应选择溶 度较小的度较小的度较小的度较小的pHpHpHpH值介质，值介质，值介质，值介质，pHpHpHpH值应准确至值应准确至值应准确至值应准确至0.050.050.050.05对于弱酸性药物，选择酸性介质对于弱酸性药物，选择酸性介质对于弱酸性药物，选择酸性介质对于弱酸性药物，选择酸性介质对于弱碱性药物，选择近中性或弱碱性介质对于弱碱性药物，选择近中性或弱碱性介质对于弱碱性药物，选择近中性或弱碱性介质对于弱碱性药物，选择近中性或弱碱性介质考虑药物的稳定性，选择药物较稳定的考虑药物的稳定性，选择药物较稳定的考虑药物的稳定性，选择药物较稳定的考虑药物的稳定性，选择药物较稳定的pHpHpHpH值介质值介质值介质值介质介质介质介质介质pHpHpHpH值应准确至规定值的值应准确至规定值的值应准确至规定值的值应准确至规定值的0.050.050.050.052009年年10月月21日总后卫生部药品仪器检验所日总后卫生部药品仪器检验所方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证方法的建立与验证4.4.4.4.溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定溶出介质的确定4.3 4.3 4.3 4.3 介质的介质的介质的介质的pHpHpHpH值值值值介质的介质的介质的介质的pHpHpHpH值一般不超过值一般不超过值一般不超过值一般不超过7.67.67.67.6如需使用更高如需使用更高如需使用更高如需使用更高pHpHpHpH值的介质，则应进行验证，证明其值的介质，则应进行验证，证明其值的介质，则应进行验证，证明其 值的介质，则应进行验证，证明其 体内外溶出的相关性体内外溶出的相关性体内外溶出的相关性体内外溶出的相关性肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜温肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜温肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜温 肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜温 的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的pHpHpHpH值值值值该法的优点是操作简便、易于自动化，但应注意调该法的优点是操作简便、易于自动化，但应